Темодал

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)

Состав:

действующее вещество: temozolomide;

1 флакон содержит 100 мг темозоломида;

после разведения 1 мл раствора для инфузий содержит 2,5 мг темозоломида;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), L-треонин, полисорбат 80, натрия цитрат, кислота соляная концентрированная.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок без посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Код АТХ L01A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Темозоломид — это триазен, который при физиологических значениях рН быстро претерпевает химическое превращение в активный метаболит — 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамид (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, прежде всего, алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Предполагается, что возникающие в результате этого цитотоксические повреждения включают механизм аберрантного восстановления метильной группы.

Фармакокинетика.

Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических значениях рН в основном до активных метаболитов — 3-метил-(триазен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пуринов и нуклеиновых кислот, и метилгидразина, который, вероятно, является активной алкилирующей формой. Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена, прежде всего, алкилированием ДНК, главным образом в положениях О6 и N7 гуанина. По отношению к AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет приблизительно 2,4 % и 23 % соответственно. In vivo показатель t1/2 МТИК был сопоставим с показателем темозоломида — 1,8 часа.

Всасывание. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через 20 минут после приёма дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После перорального приёма 14С-меченого темозоломида средний выведение 14С с калом в течение 7 дней после приёма дозы составило 0,8 %, что свидетельствует о полном всасывании.

Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20 %), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в значительной степени связываются с белками.

Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМЖ). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМЖ; экспозиция в СМЖ, по показателю AUC темозоломида, составляла приблизительно 30 % экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.

Выведение. Период полувыведения (t1/2) темозоломида из плазмы составляет приблизительно 1,8 часа. Основной путь выведения 14С — почки. После перорального приёма около 5–10 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой в течение 24 часов, остальное — в виде темозоломидовой кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Концентрации в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Клиренс препарата в плазме, объём распределения и период полувыведения не зависят от дозы.

Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста пациента, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном фармакокинетическом исследовании фармакокинетические профили препарата в плазме у пациентов с нарушением функции печени лёгкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.

У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная переносимая доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м² за цикл лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

• взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в комбинации с лучевой терапией, а затем в качестве монотерапии;
• детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

Противопоказания.

Темодал® противопоказан пациентам с:

повышенной чувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов;

повышенной чувствительностью к дакарбазину;

тяжелой формой миелосупрессии.

Меры предосторожности.

При обращении с препаратом Темодал®, порошком для раствора для инфузий, необходимо соблюдать осторожность. Следует использовать медицинские перчатки и асептическое оборудование. При попадании порошка на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть их водой с мылом.

В связи с отсутствием исследований совместимости препарата Темодал®, порошка для раствора для инфузий, нельзя смешивать или вводить его одновременно с другими лекарственными средствами, используя одну и ту же систему для инфузий.

Темодал®, порошок для раствора для инфузий, предназначен только для одноразового использования. Любое неиспользованное количество препарата или отходы должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.

В ходе отдельного исследования фазы I применение темозоломида вместе с ранитидином не приводило к изменению степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита МТИК.

Согласно данным фармакокинетических исследований фазы II, одновременный прием дексаметазона, прокаинамида, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Одновременный прием вальпроевой кислоты вызывал слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований влияния темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов не проводилось. Однако, учитывая, что темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его влияние на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида с другими средствами, подавляющими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.

Особенности применения.

Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций. Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций, таких как гепатит В и цитомегаловирус, наблюдались при лечении темозоломидом (см. раздел «Побочные реакции»).

Герпетический менингоэнцефалит. Сообщалось о пострегистрационных случаях герпетического менингоэнцефалита (включая летальные исходы) у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, в том числе при одновременном применении со стероидами.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. У пациентов, получавших лечение препаратом Темодал® в комбинации с лучевой терапией по расширенной 42-дневной схеме, наблюдался особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, должна проводиться у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимум 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если развивается лимфопения, профилактику следует продолжать до тех пор, пока лимфопения не снизится до степени ≤ 1.

Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, может быть выше при более длительных схемах лечения темозоломидом. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует регулярно обследовать на предмет развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных исходах вследствие дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.

Вирус гепатита В. Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими маркерами гепатита В (включая активное заболевание) должны проконсультироваться со специалистом по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов необходимо обследовать и принимать соответствующие решения относительно терапии.

Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты оценки функции печени. При наличии патологии врач должен оценить соотношение польза/риск перед началом применения темозоломида, включая возможность развития летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно проводить функциональные пробы печени в течение цикла. У всех пациентов показатели функции печени следует проверять после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза/риск продолжения лечения. Токсическое воздействие на печень возможно через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.

Злокачественные новообразования. Очень редко сообщалось о случаях миелодиспластического синдрома и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидную лейкемию.

Противорвотная терапия. Тошнота и рвота очень часто возникают при применении препарата Темодал®, поэтому противорвотную терапию можно проводить до или после приема препарата.

Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.

Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Противорвотная терапия может быть необходима пациентам с тяжелой рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.

Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темодал®, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может привести к апластической анемии, иногда — с летальным исходом. Оценка некоторых случаев осложнялась применением сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол/триметоприм.

Перед началом лечения препаратом Темодал® следующие лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. Развернутый общий анализ крови следует провести на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в течение 48 часов после этой даты, а затем еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не превысит 1,5 × 10⁹/л, а количество тромбоцитов — 100 × 10⁹/л. Если абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л или количество тромбоцитов < 50 × 10⁹/л в любом цикле, доза в следующем цикле должна быть снижена на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Наименьшая рекомендуемая доза составляет 100 мг/м² в сутки.

Дети. Отсутствует клинический опыт применения препарата Темодал® у детей в возрасте до 3 лет. Опыт применения препарата у детей старшего возраста и подростков очень ограничен.

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) имеют повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами. Поэтому препарат Темодал® следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.

Пациенты женского пола. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал®, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Пациенты мужского пола. Темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим препарат Темодал®, следует использовать эффективные методы контрацепции и рекомендуется не планировать зачатие в течение как минимум 3 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется проконсультироваться по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.

Натрий. 1 флакон препарата Темодал® содержит 55,2 мг натрия, что эквивалентно 2,8 % от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности. Отсутствуют данные о применении препарата у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах при дозе 150 мг/м² были получены данные о тератогенном и (или) токсическом действии на плод. Поэтому препарат Темодал® не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует информировать о потенциальном риске для плода.

Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения беременности во время лечения препаратом Темодал®, а также в течение как минимум 6 месяцев после завершения лечения.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли Темодал® в грудное молоко; по этой причине во время лечения препаратом Темодал® кормление грудью следует прекратить.

Фертильность мужчин. Темодал® может оказывать генотоксическое действие. Поэтому мужчинам, получающим этот препарат, следует использовать эффективные методы контрацепции, а также рекомендуется не планировать зачатие в течение как минимум 3 месяцев после получения последней дозы и проконсультироваться по вопросу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия, вызванного лечением препаратом Темодал®.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами может быть незначительно нарушена при приеме препарата Темодал® из-за возможного развития утомления и сонливости.

Способ применения и дозы.

Препарат Темодал® должен назначать только врач, имеющий опыт проведения онкологической терапии опухолей головного мозга.

Одновременно может проводиться противорвотная терапия.

Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой

Темодал® применяют в комбинации с фокусированной лучевой терапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).

Комбинированная фаза.

Темодал® применяют в дозе 75 мг/м² в сутки в течение 42 дней одновременно с проведением фокусированной лучевой терапии (60 Гр за 30 сеансов). Снижение дозы не рекомендуется; однако решение о задержке или прерывании приёма препарата принимается еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических показателей токсичности. Применение препарата Темодал® в указанной дозе может быть продлено с 42 до 49 дней при наличии всех следующих условий:

• абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л;
• критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Во время лечения препаратом Темодал® необходимо еженедельно проводить полный развернутый анализ крови. Приём препарата следует прервать или полностью прекратить во время комбинированной фазы в зависимости от показателей гематологической и негематологической токсичности (см. таблицу 1).

Таблица 1

Прерывание или полное прекращение применения препарата Темодал® во время проведения комбинированной терапии (Темодал® + лучевая терапия)

а Комбинированную фазу лечения (Темодал® + фокальная лучевая терапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 × 109/л; количество тромбоцитов ³ 100 × 109/л; ОТР: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Фаза монотерапии

Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения Темодал® + лучевая терапия назначают 6 циклов монотерапии препаратом Темодал®. Доза в цикле 1 (монотерапия) составляет 150 мг/м2 один раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза препарата Темодал® в цикле 2 повышается до 200 мг/м2 в сутки, если ОТР: негематологическая токсичность в цикле 1 была ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ³ 100 × 109/л. Если повышение дозы не было проведено в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза была повышена, препарат применяют в дозе 200 мг/м2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или прекращение применения препарата Темодал® во время адъювантной терапии следует проводить в соответствии с таблицами 2 и 3.

Во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день лечения (через 21 день после приема первой дозы препарата Темодал®).

Таблица 2

Уровни доз препарата Темодал® для монотерапии

Таблица 3

Снижение дозы или прекращение приема препарата Темодал® при монотерапии

а Уровни дозы препарата Темодал® указаны в таблице 2.

b Темодал® прекращают применять, если уровень дозы –1 (100 мг/м2) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичностью или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей в возрасте от 3 лет

Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводили химиотерапию, Темодал® назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом. Пациентам, которым ранее проводили химиотерапию, начальную дозу устанавливают в размере 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней; во 2-м цикле дозу можно повысить до 200 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней при отсутствии гематологической токсичности.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени или почек

Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени. Отсутствуют данные по применению темозоломида пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. С учётом фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что потребуется снижение дозы у пациентов с тяжёлой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако применение темозоломида таким пациентам следует осуществлять с осторожностью.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) относятся к категории повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.

Способ применения

Темодал®, порошок для раствора для инфузий, необходимо вводить только путём внутривенной инфузии. Нельзя использовать другие способы введения, такие как интратекальный, внутримышечный или подкожный. Темодал®, порошок для раствора для инфузий (2,5 мг/мл), можно вводить через одну капельницу с 0,9 % раствором натрия хлорида. Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Соответствующую дозу темозоломида следует вводить внутривенной инфузией с использованием помпы в течение 90 минут.

Как и в случае с другими аналогичными цитостатическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность во избежание экстравазации. У пациентов, получавших препарат Темодал® (порошок для раствора для инфузий 2,5 мг/мл), наблюдались побочные реакции в месте введения, преимущественно лёгкой степени и кратковременные. Доклинические исследования не выявили постоянного повреждения тканей.

Содержимое 1 флакона необходимо развести 41 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор содержит 2,5 мг/мл темозоломида. Флаконы следует аккуратно переворачивать, не взбалтывая. Раствор необходимо осмотреть, при наличии видимых частиц использовать его нельзя. 40 мл приготовленного раствора необходимо перенести в пустой 250 мл пакет из поливинилхлорида для инфузий. Трубку помпы следует прикрепить к пакету, продуть трубку и затем закрыть колпачком. Препарат Темодал® следует вводить только в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут.

Дети.

Темодал® назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата в этой группе пациентов очень ограничен. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза за пятидневный цикл). При всех дозах развивалась дозозависимая гематологическая токсичность, однако, как и ожидалось, она была более выраженной при более высоких дозах. Один пациент принял передозировку 10 000 мг (суммарная доза за один цикл в течение 5 дней), что привело к панцитопении, пириксии, полиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), что привело к супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжёлой и продолжительной, с летальным исходом.

При передозировке рекомендуется провести гематологическое исследование и, при необходимости, поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

У пациентов, получавших терапию препаратом Темодал® в ходе клинических исследований, наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль, утомление, судороги и сыпь. Большинство побочных реакций со стороны кровеносной системы отмечались с частотой «часто»; частота лабораторных изменений 3–4 степени приведена после таблицы 4.

У пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой тошнота (43 %) и рвота (36 %) обычно были 1 или 2 степени тяжести (0–5 приступов рвоты в течение 24 часов) и проходили самостоятельно или легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4 %.

Перечень побочных реакций приведен в таблице.

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и поствакцинального применения препарата Темодал®, представлены в таблице 4. Данные побочные реакции классифицированы по классам систем органов и частоте возникновения.

Частота определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 4.

Побочные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Темодал®

1 Включая фарингит, назофарингеальный фарингит, стрептококковый фарингит.

2 Включая гастроэнтерит, вирусный гастроэнтерит.

3 Включая кушингоид, синдром Кушинга.

4 Включая нейропатию, периферическую нейропатию, полинейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, периферическую моторную нейропатию.

5 Включая ухудшение зрения, нарушения глаз.

6 Включая глухоту, двустороннюю глухоту, нейросенсорную глухоту, одностороннюю глухоту.

7 Включая боль в ушах, дискомфорт в ушах.

8 Включая боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, дискомфорт в животе.

9 Включая периферический отек, периферическую припухлость.

10 Включая повышение показателей функции печени, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение печеночных ферментов.

11 Включая лучевое поражение, лучевое поражение кожи.

§ Включая случаи со смертельным исходом.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лабораторные показатели

Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), являющаяся проявлением дозозависимой токсичности, характерной для большинства цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8 % пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени — у 14 % пациентов.

Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома

Лабораторные показатели

Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно у 19 % и 17 % пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению приема темозоломида у 8 % и 4 % пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (обычно в первые несколько циклов с самым низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1–2 недель. Не наблюдалось признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечений, а наличие нейтропении или лейкопении — риск развития инфекции.

Пол.

Согласно популяционному фармакокинетическому анализу, в первом цикле терапии наибольший показатель — нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5x10⁹/л) — наблюдался у 12 % женщин и 5 % мужчин; тромбоцитопения IV степени (<20 x 10⁹/л) — у 9 % женщин и 3 % мужчин. По данным о 400 пациентах с рецидивирующей глиомой, в первом цикле терапии нейтропения IV степени возникала у 8 % женщин и 4 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 8 % женщин и 3 % мужчин. В ходе исследования с участием 288 пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой в первом цикле терапии нейтропения IV степени наблюдалась у 3 % женщин и 0 % мужчин, а тромбоцитопения IV степени — у 1 % женщин и 0 % мужчин.

Дети.

Изучалось пероральное применение темозоломида у детей (в возрасте 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомой по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных немного, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям в возрасте до 3 лет не установлена.

Опыт клинических исследований темозоломида для внутривенного введения

Темодал®, порошок для раствора для инфузий, высвобождает дозу темозоломида и его активного метаболита 3-метил-(тразен-1-ил)имидазол-4-карбоксамида (МТИК), эквивалентные этим показателям для соответствующего препарата Темодал®, капсулы. Побочные реакции, о которых сообщалось во время двух исследований темозоломида для внутривенного введения (количество больных пациентов — 35), но о которых не сообщалось в исследованиях темозоломида в форме капсул, включали реакции в месте инфузии: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и покраснение, а также гематому.

Срок годности.

Неоткрытый флакон — 4 года.

Приготовленный раствор — не более 14 часов, включая время инфузии.

С микробиологической точки зрения Темодал® необходимо использовать немедленно. В случае невозможности немедленного использования пользователь несет ответственность за условия и время хранения препарата перед его использованием, которое, как правило, не должно превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если восстановление проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Неоткрытый флакон хранить при температуре 2–8 °С.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется немедленно, его следует хранить при температуре 2–8 °С.

Несовместимость.

Препарат Темодал® можно вводить в одной капельнице с 0,9 % раствором хлорида натрия для инъекций. Препарат несовместим с растворами декстрозы.

Поскольку дополнительных данных нет, препарат не следует смешивать или одновременно инфузировать в одной капельнице с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Порошок для раствора для инфузий в стеклянном флаконе объемом 100 мл. Флакон укупорен резиновой пробкой с алюминиевым обжимным кольцом и отламывающимся колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Органон Хейст НВ, Бельгия.

Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Индустрьепарк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды.