Temodal®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TEMODAL® (TEMODAL®)
Composizione:
principio attivo: temozolomide;
1 flacone contiene 100 mg di temozolomide;
dopo ricostituzione, 1 ml di soluzione per infusione contiene 2,5 mg di temozolomide;
eccipienti: mannite (E 421), L-treonina, polisorbato 80, citrato di sodio, acido cloridrico concentrato.
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere senza inclusioni estranee.
Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antineoplastici. Composti alchilanti. Codice ATC L01AX03.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Il temozolomide è un triazene che, a valori fisiologici di pH, subisce rapidamente una trasformazione chimica nel suo metabolita attivo, il 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). Si ritiene che la citotossicità di MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione della guanina in posizione O6 e ad un’ulteriore alchilazione in posizione N7. Le lesioni citotossiche risultanti sembrano coinvolgere un meccanismo di riparazione aberrante del gruppo metilico.
Farmacocinetica.
Il temozolomide si idrolizza spontaneamente a valori fisiologici di pH, principalmente nel metabolita attivo 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossammide (MTIC). MTIC si idrolizza spontaneamente a 5-amino-imidazolo-4-carbossammide (AIC), un noto intermedio della biosintesi delle purine e degli acidi nucleici, e a metilidrazina, che probabilmente rappresenta la specie alchilante attiva. Si ritiene che la citotossicità di MTIC sia dovuta principalmente all’alchilazione del DNA, in particolare in posizione O6 e N7 della guanina. Rispetto all’AUC del temozolomide, l’esposizione a MTIC e AIC è rispettivamente di circa il 2,4% e il 23%. In vivo, l’emivita (t1/2) di MTIC è simile a quella del temozolomide, pari a 1,8 ore.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale in adulti, il temozolomide viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 20 minuti dall’assunzione della dose (tempo medio tra 0,5 e 1,5 ore). Dopo somministrazione orale di temozolomide marcato con 14C, l’escrezione media di 14C nelle feci nei 7 giorni successivi all’assunzione della dose è stata pari allo 0,8%, indicando un assorbimento completo.
Distribuzione. Il temozolomide mostra un debole legame proteico (dal 10 al 20%), pertanto non sono attesi significativi fenomeni di interazione con sostanze fortemente legate alle proteine plasmatiche.
Studi con tomografia a emissione di positroni (PET) nell’uomo, insieme a dati preclinici, indicano che il temozolomide attraversa rapidamente la barriera ematoencefalica e penetra nel liquido cerebrospinale (LCS). La presenza del farmaco nel LCS è stata confermata in un paziente; l’esposizione nel LCS, in termini di AUC del temozolomide, era pari a circa il 30% dell’esposizione nel plasma, in linea con i dati ottenuti negli studi sugli animali.
Eliminazione. Il tempo di dimezzamento (t1/2) del temozolomide nel plasma è di circa 1,8 ore. La principale via di eliminazione del 14C è renale. Dopo somministrazione orale, circa il 5-10% della dose viene escreto immodificato nelle urine entro 24 ore, mentre il resto viene eliminato come acido temozolomidico, 5-aminoimidazolo-4-carbossammide o metaboliti polari non identificati.
Le concentrazioni plasmatiche aumentano in modo proporzionale alla dose. La clearance del farmaco nel plasma, il volume di distribuzione e il tempo di dimezzamento non dipendono dalla dose.
Gruppi di pazienti particolari. L’analisi della farmacocinetica del temozolomide ha dimostrato che la clearance del temozolomide non dipende dall’età del paziente, dalla funzionalità renale o dall’abitudine al fumo. In uno studio farmacocinetico specifico, i profili plasmatici del farmaco in pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato sono risultati sovrapponibili a quelli di pazienti con funzionalità epatica normale.
Nei bambini, l’esposizione plasmatica (AUC) è maggiore rispetto agli adulti. Tuttavia, la dose massima tollerata nei bambini e negli adulti è la stessa e corrisponde a 1000 mg/m² per ciclo di trattamento.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento:
- di pazienti adulti con glioblastoma multiforme newly diagnosed, in associazione con radioterapia e successivamente come monoterapia;
- di bambini a partire dai 3 anni di età e di adulti con glioma maligno in forma di glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplastico in caso di recidiva o progressione della malattia dopo terapia standard.
Controindicazioni.
Temodal® è controindicato nei pazienti con:
ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti;
ipersensibilità alla dacarbazina;
grave mielosoppressione.
Precauzioni particolari di sicurezza.
È necessario adottare precauzioni nel manipolare il medicinale Temodal®, polvere per soluzione per infusione. Si devono utilizzare guanti medici e attrezzature sterili. In caso di contatto del prodotto con la cute o le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone.
A causa della mancanza di studi sulla compatibilità, non si deve mescolare né somministrare contemporaneamente a Temodal®, polvere per soluzione per infusione, con altri medicinali utilizzando lo stesso sistema di infusione.
Temodal®, polvere per soluzione per infusione, è destinato all'uso monouso. Qualsiasi quantità non utilizzata del medicinale o i rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Gli studi sulle interazioni sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti.
In uno studio di Fase I, la somministrazione concomitante di temozolomide e ranitidina non ha determinato variazioni nell'assorbimento del temozolomide né nell'esposizione al suo metabolita attivo MTIC.
Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici di Fase II, l'assunzione concomitante di desametasone, proclorperazina, fenitoina, carbamazepina, ondansetrona, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina o fenobarbital non altera il clearance del temozolomide. L'assunzione concomitante di acido valproico ha determinato una riduzione lieve ma statisticamente significativa del clearance del temozolomide.
Non sono stati condotti studi sull'effetto del temozolomide sul metabolismo e sull'eliminazione di altri farmaci. Tuttavia, poiché il temozolomide non viene metabolizzato nel fegato e presenta un legame proteico debole, è improbabile che influenzi la farmacocinetica di altri medicinali.
L'uso concomitante di temozolomide con altri agenti mielosoppressori può aumentare il rischio di sviluppare mielosoppressione.
Caratteristiche di impiego.
Infezioni opportunistiche e riattivazione di infezioni. Sono state osservate infezioni opportunistiche (come la polmonite da Pneumocystis jirovecii) e riattivazione di infezioni quali epatite B e citomegalovirus durante il trattamento con temozolomide (vedere sezione «Effetti indesiderati»).
Meningoencefalite erpetica. Sono stati riportati casi post-marketing di meningoencefalite erpetica (inclusi casi fatali) in pazienti in trattamento con temozolomide in combinazione con radioterapia, anche in caso di somministrazione contemporanea con steroidi.
Polmonite da Pneumocystis jirovecii. I pazienti sottoposti a trattamento con Temodal® in combinazione con terapia radiante secondo uno schema prolungato di 42 giorni hanno un rischio particolare di sviluppare polmonite da Pneumocystis jirovecii. Pertanto, la profilassi della polmonite da Pneumocystis jirovecii deve essere effettuata in tutti i pazienti che ricevono temozolomide e radioterapia contemporaneamente secondo lo schema di 42 giorni (massimo 49 giorni), indipendentemente dal conteggio dei linfociti. Se si verifica linfopenia, la profilassi deve essere continuata fino a quando la linfopenia non raggiunge un grado ≤ 1.
L'incidenza di polmonite da Pneumocystis jirovecii può aumentare se temozolomide viene somministrato secondo schemi di trattamento più prolungati. Tutti i pazienti in trattamento con temozolomide, e in particolare quelli che assumono farmaci steroidei, devono essere monitorati regolarmente per la comparsa di polmonite da Pneumocystis jirovecii, indipendentemente dallo schema terapeutico. Sono stati riportati casi fatali dovuti a insufficienza respiratoria in pazienti in trattamento con temozolomide, in particolare in combinazione con desametasone o altri steroidi.
Virus dell'epatite B. È stata riportata riattivazione dell'epatite in presenza del virus dell'epatite B, in alcuni casi con esito fatale. I pazienti con segni sierologici positivi per l'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) devono ricevere una consulenza specialistica epatologica prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati e devono essere prese decisioni terapeutiche adeguate.
Epatotossicità. Sono stati riportati danni epatici, inclusa insufficienza epatica fatale, in pazienti sottoposti a trattamento con temozolomide. Prima dell'inizio del trattamento è necessario effettuare esami di base per la valutazione della funzionalità epatica. Il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento prima di iniziare temozolomide, considerando anche la possibilità di insufficienza epatica fatale. Nei pazienti sottoposti a cicli di trattamento di 42 giorni, i test di funzionalità epatica devono essere ripetuti durante il ciclo. In tutti i pazienti, i parametri di funzionalità epatica devono essere controllati dopo ogni ciclo di trattamento. Nei pazienti con alterazioni epatiche significative, il medico deve valutare il rapporto rischio/beneficio per la prosecuzione del trattamento. L'effetto tossico sul fegato può manifestarsi anche alcune settimane (o più tardi) dopo l'ultimo ciclo di temozolomide.
Neoplasie maligne. Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome mielodisplastica e neoplasie secondarie, inclusa leucemia mieloide.
Terapia antiemetica. Nausea e vomito sono molto frequenti con l'uso di Temodal®; pertanto, la terapia antiemetica può essere somministrata prima o dopo l'assunzione del farmaco.
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi. Si raccomanda la profilassi del vomito prima della somministrazione della prima dose nella fase di trattamento combinato e si raccomanda fortemente durante la fase di monoterapia.
Pazienti con glioma maligno ricorrente o progressivo. La terapia antiemetica può essere necessaria nei pazienti con vomito grave (grado III o IV) nei cicli precedenti.
Parametri di laboratorio. Nei pazienti trattati con Temodal® può svilupparsi mielosoppressione, inclusa pancitopenia prolungata, che può portare ad anemia aplastica, talvolta con esito fatale. La valutazione di alcuni casi è stata complicata dall'uso di farmaci concomitanti per il trattamento dell'anemia aplastica, tra cui carbamazepina, fenitoina e sulfametossazolo/trimetoprim.
Prima dell'inizio del trattamento con Temodal®, i seguenti parametri ematici devono soddisfare i seguenti requisiti: conteggio assoluto di neutrofili ≥ 1,5 × 109/l, conteggio delle piastrine ≥ 100 × 109/l. Un emocromo completo deve essere eseguito al giorno 22 (21 giorni dopo la prima dose) o entro 48 ore da tale data e successivamente ogni settimana finché il conteggio assoluto di neutrofili non supera 1,5 × 109/l e il conteggio delle piastrine non supera 100 × 109/l. Se il conteggio assoluto di neutrofili è < 1,0 × 109/l o il conteggio delle piastrine è < 50 × 109/l durante un ciclo, la dose nel ciclo successivo deve essere ridotta di un livello. I livelli di dose possibili giornalieri sono: 100 mg/m², 150 mg/m² e 200 mg/m². La dose giornaliera minima raccomandata è 100 mg/m².
Bambini. Non esiste esperienza clinica sull'uso di Temodal® in bambini di età inferiore a 3 anni. L'esperienza nell'uso del farmaco in bambini più grandi e adolescenti è molto limitata.
Pazienti anziani. I pazienti anziani (oltre i 70 anni) hanno un rischio maggiore di sviluppare neutropenia e trombocitopenia rispetto ai pazienti più giovani. Pertanto, Temodal® deve essere somministrato con cautela nei pazienti anziani.
Pazienti di sesso femminile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Temodal® e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Pazienti di sesso maschile. Il temozolomide può avere effetti genotossici. Pertanto, gli uomini in trattamento con Temodal® devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e si raccomanda di non pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Si raccomanda agli uomini di consultare uno specialista sulla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal temozolomide.
Sodio. Un flacone di Temodal® contiene 55,2 mg di sodio, pari al 2,8% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto. Questo aspetto deve essere preso in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta con controllo del sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. Studi preclinici su ratti e conigli, ai quali è stata somministrata una dose di 150 mg/m², hanno evidenziato effetti teratogeni e/o tossicità fetale. Pertanto, Temodal® non deve essere somministrato durante la gravidanza. Se il trattamento è necessario durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per prevenire la gravidanza durante il trattamento con Temodal® e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Allattamento. Non è noto se Temodal® passi nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con Temodal® l'allattamento al seno deve essere interrotto.
Fertilità negli uomini. Temodal® può avere effetti genotossici. Pertanto, gli uomini in trattamento con questo farmaco devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, si raccomanda di non pianificare una gravidanza per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose e di consultare uno specialista sulla criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento a causa della possibile sterilità irreversibile indotta dal trattamento con Temodal®.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
La capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere lievemente compromessa durante il trattamento con Temodal® a causa della possibile comparsa di affaticamento e sonnolenza.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il medicinale Temodal® deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nella terapia oncologica dei tumori cerebrali.
È possibile effettuare contemporaneamente una terapia antiemetica.
Pazienti adulti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi
Temodal® viene utilizzato in combinazione con radioterapia focale (fase combinata), seguita da 6 cicli di monoterapia con temozolomide (fase di monoterapia).
Fase combinata.
Temodal® viene somministrato alla dose di 75 mg/m2 al giorno per 42 giorni, contemporaneamente alla radioterapia focale (60 Gy in 30 frazioni). La riduzione della dose non è raccomandata; tuttavia, la decisione di ritardare o interrompere l’assunzione del medicinale viene presa settimanalmente in base ai parametri di tossicità ematologica e non ematologica. L’assunzione di Temodal® alla dose indicata può essere prolungata da 42 a 49 giorni qualora siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:
- conta assoluta di neutrofili ³ 1,5 × 109/l;
- conta delle piastrine ³ 100 × 109/l;
- criteri di tossicità generale (CTG): tossicità non ematologica ≤ grado 1 (esclusa alopecia, nausea e vomito).
Durante il trattamento con Temodal® è necessario eseguire un emocromo completo settimanale. L’assunzione del medicinale deve essere interrotta temporaneamente o sospesa definitivamente durante la fase combinata in base ai parametri di tossicità ematologica e non ematologica (vedi tabella 1).
Tabella 1
Interruzione o sospensione definitiva di Temodal® durante la terapia combinata (Temodal® + radioterapia)
| Indici di tossicità |
Sospensione temporanea del trattamento |
Interruzione del trattamento |
| Numero assoluto di neutrofili |
³ 0,5 e < 1,5 × 109/l |
< 0,5 × 109/l |
| Numero di piastrine |
³ 10 e < 100 × 109/l |
< 10 × 109/l |
| CTC: tossicità non ematologica (esclusa alopecia, nausea e vomito) |
CTC grado 2 |
CTC grado 3 o 4 |
a La fase di trattamento combinato (Temodal® + radioterapia focalizzata) può essere proseguita in presenza di tutte le seguenti condizioni: conta assoluta di neutrofili ≥ 1,5 × 109/l; conta piastrinica ≥ 100 × 109/l; TSC: tossicità non ematologica ≤ grado 1 (esclusa alopecia, nausea e vomito).
Fase di monoterapia
Quattro settimane dopo il completamento della fase di trattamento combinato Temodal® + radioterapia, si inizia con 6 cicli di monoterapia con Temodal®. La dose nel ciclo 1 (monoterapia) è di 150 mg/m2 una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, seguiti da un periodo di 23 giorni senza trattamento. La dose di Temodal® nel ciclo 2 viene aumentata a 200 mg/m2 al giorno se, durante il ciclo 1, la TSC: tossicità non ematologica è stata ≤ grado 2 (esclusa alopecia, nausea e vomito), la conta assoluta di neutrofili è ≥ 1,5 × 109/l e la conta piastrinica è ≥ 100 × 109/l. Se l'aumento della dose non è avvenuto nel ciclo 2, la dose non verrà aumentata nei cicli successivi. Se la dose è stata aumentata, il farmaco deve essere somministrato alla dose di 200 mg/m2 al giorno nei primi 5 giorni di ciascun ciclo successivo, a meno che non si verifichi tossicità. La riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con Temodal® durante la terapia adiuvante deve essere effettuata in conformità con le tabelle 2 e 3.
Durante il trattamento, è necessario eseguire un emocromo completo dettagliato al giorno 22 del trattamento (21 giorni dopo l'assunzione della prima dose di Temodal®).
Tabella 2
Livelli di dose di Temodal® per la monoterapia
| Livello della dose |
Dose (mg/m2/giorno) |
Nota |
|
100 |
Riduzione a causa di tossicità precedente |
| 0 |
150 |
Dose durante il ciclo 1 |
| 1 |
200 |
Dose durante i cicli 2-6 in assenza di tossicità |
Tabella 3
Riduzione della dose o interruzione del trattamento con Temodal® durante la monoterapia
| Indici di tossicità |
Riduzione della dose di Temodal® di un livelloa |
Interruzione dell'assunzione di Temodal® |
| Numero assoluto di neutrofili |
< 1,0 × 109/l |
vedi riferimentob |
| Numero di piastrine |
< 50 × 109/l |
vedi riferimentob |
| CTC: tossicità non ematologica (esclusa alopecia, nausea e vomito) |
CTC grado 3 |
CTC grado 4b |
e i dosaggi del medicinale Temodal® sono indicati nella tabella 2.
b Temodal® viene interrotto se il livello di dose –1 (100 mg/m²) continua ad essere associato a tossicità inaccettabile o se si verifica una tossicità non ematologica di grado 3 (esclusa alopecia, nausea e vomito) anche dopo la riduzione della dose.
Glioma maligno ricorrente o progressivo negli adulti e nei bambini a partire dai 3 anni di età
Il ciclo terapeutico dura 28 giorni. Ai pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, Temodal® viene somministrato una volta al giorno alla dose di 200 mg/m² per 5 giorni consecutivi, seguiti da un intervallo di 23 giorni. Ai pazienti precedentemente trattati con chemioterapia, la dose iniziale è di 150 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni; nel ciclo 2 la dose può essere aumentata a 200 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni, in assenza di tossicità ematologica.
Gruppi particolari di pazienti
Pazienti con compromissione della funzione epatica o renale
La farmacocinetica di temozolomide è comparabile nei pazienti con funzione epatica normale e in quelli con compromissione epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati sull’uso di temozolomide nei pazienti con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) o con compromissione renale. Considerate le proprietà farmacocinetiche di temozolomide, è improbabile che sia necessaria una riduzione della dose nei pazienti con grave compromissione epatica o con compromissione renale di qualsiasi grado. Tuttavia, temozolomide deve essere usato con cautela in questi pazienti.
Pazienti di età avanzata
Sulla base dei dati degli studi farmacocinetici condotti su pazienti di età compresa tra 19 e 78 anni, la clearance di temozolomide non dipende dall’età. Tuttavia, i pazienti anziani (oltre i 70 anni) appartengono a una categoria a maggior rischio di sviluppare neutropenia e trombocitopenia.
Modalità di somministrazione
Temodal®, polvere per soluzione per infusione, deve essere somministrato solo per via endovenosa mediante infusione. Non devono essere utilizzati altri metodi di somministrazione, come intratecale, intramuscolare o sottocutaneo. Temodal®, polvere per soluzione per infusione (2,5 mg/ml), può essere somministrato attraverso lo stesso fleboclisma con soluzione di sodio cloruro 0,9%. Il medicinale è incompatibile con soluzioni di destrosio.
La dose appropriata di temozolomide deve essere somministrata per infusione endovenosa della durata di 90 minuti, utilizzando una pompa.
Come per altri agenti chemioterapici simili, si raccomanda di adottare precauzioni per evitare extravasazioni. Nei pazienti che hanno ricevuto Temodal® (polvere per soluzione per infusione 2,5 mg/ml) si sono verificate reazioni avverse nel sito di somministrazione, prevalentemente di grado lieve e transitorie. Studi preclinici non hanno evidenziato lesioni tissutali permanenti.
Il contenuto di un flaconcino deve essere ricostituito con 41 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili. La soluzione ottenuta contiene 2,5 mg/ml di temozolomide. I flaconcini devono essere ruotati delicatamente senza agitare. La soluzione deve essere ispezionata visivamente e non deve essere utilizzata se sono presenti particelle visibili. 40 ml della soluzione preparata devono essere trasferiti in un sacca vuota da 250 ml in polivinilcloruro per infusione. Il tubo della pompa deve essere collegato alla sacca, spurgato e quindi chiuso con il tappo. Il medicinale Temodal® deve essere somministrato solo per infusione endovenosa della durata di 90 minuti.
Bambini.
Temodal® è indicato nei bambini a partire dai 3 anni di età esclusivamente per il trattamento del glioma maligno ricorrente o progressivo. L’esperienza con l’uso di questo medicinale in questa popolazione è molto limitata. La sicurezza e l’efficacia di temozolomide nei bambini di età inferiore ai 3 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Sovradosaggio.
Sono state valutate clinicamente le dosi di 500, 750, 1000 e 1250 mg/m² (dose totale in un ciclo di 5 giorni). Una tossicità ematologica dose-dipendente si è sviluppata a tutte le dosi, ma, come previsto, è stata più marcata alle dosi più elevate. Un paziente ha assunto accidentalmente una dose di 10.000 mg (dose totale in un ciclo di 5 giorni), con conseguente pancitopenia, piressia, insufficienza multiorgano e morte. Sono stati riportati casi di pazienti che hanno assunto le dosi raccomandate (150-200 mg/m²) per più di 5 giorni (fino a 64 giorni), con sviluppo di soppressione del midollo osseo (con o senza infezione), in alcuni casi grave e prolungata, con esito fatale.
In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio ematologico e, se necessario, un trattamento di supporto.
Effetti indesiderati.
Nei pazienti trattati con Temodal® durante gli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, costipazione, anoressia, cefalea, affaticamento, convulsioni ed eruzioni cutanee. La maggior parte degli effetti indesiderati ematologici è stata riportata con frequenza "frequente"; la frequenza delle alterazioni di grado 3-4 negli esami ematochimici di laboratorio è riportata dopo la tabella 4.
Nei pazienti con glioma recidivante o in progressione, la nausea (43%) e il vomito (36%) erano generalmente di grado 1 o 2 (da 0 a 5 episodi nelle 24 ore) e si risolvevano spontaneamente o erano facilmente controllabili con terapia antiemetica standard. L'incidenza di forme gravi di nausea e vomito era del 4%.
L'elenco degli effetti indesiderati è riportato nella tabella.
Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e nell'esperienza post-marketing con Temodal® sono riportati nella tabella 4. Tali effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza.
La frequenza è definita come: molto frequente (≥1/10); frequente (da ≥1/100 a <1/10); non frequente (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4.
Effetti indesiderati nei pazienti trattati con Temodal®
| Infezioni e infestazioni |
|
| Spesso |
infezione, herpes semplice, faringite1, candidosi orale |
| Non spesso |
infezioni opportuniste (inclusa pneumocisti da Pneumocystis carinii), setticemia§, meningoencefalite erpetica§, infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezione da citomegalovirus, virus dell'epatite B§, herpes semplice, riattivazione di infezioni, infezione delle ferite, gastroenterite2 |
| Neoplasie maligne, benigne e non specificate |
|
| Non spesso |
sindrome mielodisplastica (MDS), neoplasia maligna secondaria, inclusa leucemia mieloide |
| Disturbi del sistema emolinfopoietico |
|
| Spesso |
neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia |
| Non spesso |
pancitopenia prolungata, anemia aplastica§, pancitopenia, petecchie |
| Disturbi del sistema immunitario |
|
| Spesso |
reazioni allergiche |
| Non spesso |
anafilassi |
| Disturbi del sistema endocrino |
|
| Spesso |
aspetto cushingoide3 |
| Non spesso |
diabete insipido |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Molto spesso |
anoressia |
| Spesso |
iperglicemia |
| Non spesso |
ipokaliemia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Spesso |
agitazione, amnesia, depressione, irrequietezza, confusione, insonnia |
| Non spesso |
disturbi del comportamento, labilità emotiva, allucinazioni, apatia |
| Disturbi del sistema nervoso |
|
| Molto spesso |
convulsioni, emiparesi, afasia/disfasia, cefalea |
| Spesso |
atassia, alterazione dell'equilibrio, disturbi cognitivi, ridotta concentrazione, riduzione del livello di coscienza, capogiri, ipoestesia, alterazione della memoria, disturbi neurologici, neuropatia4, parestesia, sonnolenza, disturbi del linguaggio, alterazione del gusto, tremore |
| Non spesso |
stato epilettico, emiplegia, disturbi extrapiramidali, parosmia, alterazione della deambulazione, iperestesia, disturbi sensoriali, alterazione della coordinazione |
| Disturbi della vista |
|
| Spesso |
emianopsia, vista offuscata, disturbi visivi5, deficit del campo visivo, diplopia, dolore agli occhi |
| Non spesso |
riduzione dell'acuità visiva, secchezza oculare |
| Disturbi dell'orecchio e del labirinto |
|
| Spesso |
sordità6, vertigini, tinnito, dolore all'orecchio7 |
| Non spesso |
peggioramento dell'udito, iperacusia, otite media |
| Disturbi cardiaci |
|
| Non spesso |
palpitazioni |
| Disturbi vascolari |
|
| Spesso |
emorragia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ipertensione |
| Non spesso |
emorragia cerebrale, vampate di calore, afflusso di sangue |
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Spesso |
polmonite, dispnea, sinusite, bronchite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori |
| Non spesso |
insufficienza respiratoria§, pneumonite interstiziale/pneumonite, fibrosi polmonare, congestione nasale |
| Disturbi gastrointestinali |
|
| Molto spesso |
diarrea, stitichezza, nausea, vomito |
| Spesso |
stomatite, dolore addominale8, dispepsia, disfagia |
| Non spesso |
gonfiore addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali, emorroidi, secchezza orale |
| Disturbi epatobiliari |
|
| Non spesso |
insufficienza epatica§, lesione epatica, epatite, colestasi, iperbilirubinemia |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto spesso |
eruzione cutanea, alopecia |
| Spesso |
eritema, secchezza cutanea, prurito |
| Non spesso |
necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, desquamazione cutanea, reazioni di fotosensibilità, orticaria, esantema, dermatite, sudorazione aumentata, alterazioni della pigmentazione |
| Sconosciuto |
reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Spesso |
miopatia, debolezza muscolare, artralgia, dolore alla schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
| Disturbi renali e urinari |
|
| Spesso |
minzione frequente, incontinenza urinaria |
| Non spesso |
disuria |
| Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria |
|
| Non spesso |
sanguinamento vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore alle ghiandole mammarie, impotenza |
| Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
| Molto spesso |
affaticamento |
| Spesso |
febbre, sintomi simil-influenzali, astenia, malessere, dolore, edema, edema periferico9 |
| Non spesso |
peggioramento delle condizioni generali, tremore, edema facciale, alterazione del colore della lingua, sete, lesioni dentali |
| Esami di laboratorio |
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| Spesso |
aumento degli enzimi epatici10, perdita di peso, aumento di peso |
| Non spesso |
aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT) |
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure |
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| Spesso |
danno da radiazioni11 |
1 Compresi faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica.
2 Compresi gastroenterite, gastroenterite virale.
3 Compresi aspetto cushingoide, sindrome di Cushing.
4 Compresi neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica.
5 Compresi peggioramento della vista, disturbi oculari.
6 Compresi sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità unilaterale.
7 Compresi dolore all’orecchio, fastidio all’orecchio.
8 Compresi dolore addominale, dolore nell’addome inferiore, dolore nell’addome superiore, fastidio addominale.
9 Compresi edema periferico, gonfiore periferico.
10 Compresi aumento degli indici di funzionalità epatica, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento degli enzimi epatici.
11 Compresi effetti radiogeni, effetti radiogeni sulla cute.
§ Compresi casi con esito fatale.
Glioblastoma multiforme alla prima diagnosi
Parametri di laboratorio
È stata osservata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che rappresenta una tossicità dipendente dalla dose, tipica della maggior parte degli agenti citotossici, inclusi il temozolomide. Durante la fase combinata di trattamento e la monoterapia con temozolomide, la neutropenia di grado III o IV si è verificata nell’8% dei pazienti e la trombocitopenia di grado III o IV nel 14% dei pazienti.
Glioma maligno recidivante o in progressione
Parametri di laboratorio
Trombocitopenia e neutropenia di grado III o IV si sono verificate rispettivamente nel 19% e nel 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha portato al ricovero ospedaliero e/o all’interruzione del temozolomide nel 8% e nel 4% dei pazienti rispettivamente. La mielosoppressione è risultata prevedibile (generalmente nei primi cicli, con il livello più basso tra il giorno 21 e il giorno 28) e si è risolta rapidamente, di norma entro 1-2 settimane. Non sono state osservate evidenze di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di emorragia, mentre la neutropenia o leucopenia può aumentare il rischio di infezioni.
Sesso
Secondo l’analisi farmacocinetica di popolazione, nel primo ciclo di terapia si è osservato il tasso più elevato di neutropenia di grado IV (numero assoluto di neutrofili <0,5x109/l) nell’12% delle donne e nel 5% degli uomini; trombocitopenia di grado IV (<20 x 109/l) nel 9% delle donne e nel 3% degli uomini. Nei dati relativi a 400 pazienti con glioma recidivante, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 4% degli uomini, mentre la trombocitopenia di grado IV si è verificata nell’8% delle donne e nel 3% degli uomini. Nel corso dello studio condotto su 288 pazienti con glioblastoma multiforme alla prima diagnosi, nel primo ciclo di terapia la neutropenia di grado IV si è verificata nel 3% delle donne e nello 0% degli uomini, e la trombocitopenia di grado IV nel 1% delle donne e nello 0% degli uomini.
Pediatria
È stato studiato l’uso orale di temozolomide in bambini (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma del tronco encefalico recidivante o astrocitoma ad alto grado di differenziazione recidivante, con un regime di somministrazione di 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, si prevede che la tollerabilità del farmaco nei bambini sia simile a quella negli adulti. La sicurezza dell’uso di temozolomide nei bambini di età inferiore ai 3 anni non è stata stabilita.
Esperienza clinica con studi clinici di temozolomide per somministrazione endovenosa
Temodal®, polvere per soluzione per infusione, rilascia una dose di temozolomide e del suo metabolita attivo 3-metil-(triazen-1-il)imidazolo-4-carbossamide (MTIC) equivalente a quella del corrispondente prodotto Temodal®, capsule. Gli effetti avversi riportati durante due studi clinici con temozolomide per somministrazione endovenosa (numero di pazienti 35), ma non riportati negli studi con temozolomide in forma di capsule, sono stati reazioni nel sito di infusione: dolore, irritazione, prurito, sensazione di calore, gonfiore e arrossamento, nonché ematoma.
Periodo di validità
Flacone non aperto – 4 anni.
Soluzione ricostituita – non più di 14 ore, compreso il tempo di infusione.
Dal punto di vista microbiologico, Temodal® deve essere utilizzato immediatamente. Se non è possibile utilizzarlo immediatamente, l’utilizzatore è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione del prodotto prima dell’uso, che generalmente non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, qualora il ricostituito sia stato effettuato in condizioni asettiche controllate e verificate.
Condizioni di conservazione
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Conservare il flacone non aperto a una temperatura di 2-8 °C.
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, deve essere conservata a una temperatura di 2-8 °C.
Incompatibilità
Il medicinale Temodal® può essere somministrato nella stessa flebo con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per iniezione. Il medicinale è incompatibile con le soluzioni di destrosio.
In assenza di ulteriori dati, il medicinale non deve essere mescolato né somministrato per infusione contemporaneamente in una stessa flebo con altri medicinali.
Confezione
Polvere per soluzione per infusione in flacone di vetro da 100 ml. Il flacone è chiuso con tappo in gomma e sigillato con anello in alluminio e capsula di alluminio staccabile. Un flacone per confezione in cartone.
Categoria di vendita
Sotto prescrizione medica.
Produttore
Organon Heist bv, Belgio.
Merck Sharp & Dohme B.V., Paesi Bassi.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgio.
Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Paesi Bassi.