Temodal®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TEMODAL® (TEMODAL®)

Skład:

substancja czynna: temozolomid;

1 fiolka zawiera 100 mg temozolomidu;

po rozcieńczeniu 1 ml roztworu do infuzji zawiera 2,5 mg temozolomidu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), L-treonina, polisorbat 80, cytrynian sodu, kwas chlorowodorowy stężony.

Postać farmaceutyczna. Proszek do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: proszek bez zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Związki alkilujące. Kod ATC L01AX03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika .

Temozolomid to triazena, która przy fizjologicznych wartościach pH ulega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnego metabolitu – 3-metylo-(triazeno-1-ilo)imidazolo-4-karboksamidu (MTIC). Sądzono, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji guaniny w pozycji O6 oraz dodatkowej alkilacji w pozycji N7. Wydaje się, że cytotoksyczne uszkodzenia powstające w wyniku tego procesu obejmują mechanizm nieprawidłowej naprawy grupy metylowej.

Farmakokinetyka .

Temozolomid ulega spontanicznej hydrolizie przy fizjologicznych wartościach pH głównie do aktywnych metabolitów – 3-metylo-(triazeno-1-ilo)imidazolo-4-karboksamidu (MTIC). MTIC ulega dalszej spontanicznej hydrolizie do 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu (AIC), znanego pośredniego produktu biosyntezy puryn i kwasów nukleinowych, oraz do metylohydrazyny, która prawdopodobnie stanowi aktywną formę alkilującą. Uważa się, że cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji DNA, głównie w pozycji O6 i N7 guaniny. W odniesieniu do AUC temozolomidu ekspozycja na MTIC i AIC wynosi odpowiednio około 2,4 % i 23 %. In vivo okres półtrwania t1/2 MTIC był podobny do temozolomidu – 1,8 godziny.

Absorpcja. Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów temozolomid jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 20 minut po przyjęciu dawki (średni czas od 0,5 do 1,5 godziny). Po doustnym podaniu znakowanego 14C temozolomidu średnie wydalanie 14C z kałem w ciągu 7 dni po dawce wyniosło 0,8 %, co wskazuje na pełne wchłonięcie.

Rozkład. Temozolomid wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (od 10 do 20 %), dlatego nie przewiduje się istotnych interakcji z substancjami silnie wiążącymi się z białkami.

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u ludzi, jak również dane przedkliniczne, wskazują, że temozolomid szybko przenika przez barierę krew–mózg i do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). U jednego pacjenta potwierdzono obecność leku w PMR; ekspozycja w PMR, w odniesieniu do AUC temozolomidu, wyniosła około 30 % ekspozycji w osoczu krwi, co odpowiada danym uzyskanym w badaniach na zwierzętach.

Wydalanie. Okres półtrwania (t1/2) temozolomidu w osoczu wynosi około 1,8 godziny. Główną drogą wydalania 14C są nerki. Po przyjęciu doustnym około 5–10 % dawki wydala się w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin, a reszta wydala się w postaci kwasu temozolomidowego, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidu lub niezidentyfikowanych metabolitów polarnych.

Stężenia w osoczu rosną w zależności od dawki. Klirens leku w osoczu, objętość rozkładu oraz okres półtrwania nie zależą od dawki.

Osobne grupy pacjentów. Analiza farmakokinetyki temozolomidu wykazała, że klirens temozolomidu nie zależy od wieku pacjenta, funkcji nerek ani od uzależnienia od nikotyny. W oddzielnym badaniu farmakokinetycznym profile farmakokinetyczne w osoczu u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby były takie same jak u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.

U dzieci wartość AUC w osoczu jest wyższa niż u dorosłych. Jednak maksymalna dawka tolerowana u dzieci i dorosłych jest taka sama i wynosi 1000 mg/m2 w cyklu leczenia.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie:

• dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym, w połączeniu z radioterapią, a następnie jako monoterapia;
• dzieci w wieku od 3 lat oraz dorosłych pacjentów z złośliwym glejakiem w postaci glejaka wielopostaciowego lub astrocytomy anaplastycznej w przypadku nawrotu lub progresji choroby po standardowym leczeniu.

Przeciwwskazania.

Temodal® jest przeciwwskazany u pacjentów z:

podwyższoną wrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą;

podwyższoną wrażliwością na dakerbazyd;

ciężką postacią mielosupresji.

Środki ostrożności.

Należy zachować ostrożność przy obchodzeniu się z lekiem Temodal®, proszkiem do sporządzenia roztworu do wlewu. Należy używać rękawic medycznych i sprzętu bezpyłowego. W przypadku przypadkowego kontaktu proszku z skórą lub błoną śluzową należy natychmiast dokładnie opłukać wodą z mydłem.

Z uwagi na brak badań dotyczących zgodności leku Temodal®, proszku do sporządzenia roztworu do wlewu, nie wolno mieszać ani podawać go jednocześnie z innymi lekami za pomocą tego samego zestawu do wlewów.

Temodal®, proszek do sporządzenia roztworu do wlewu, przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane ilości leku lub odpady należy niszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych pacjentach.

W pojedynczym badaniu fazy I podawanie temozolomidu w połączeniu z rytydyną nie prowadziło do zmiany stopnia wchłaniania temozolomidu ani ekspozycji na jego aktywny metabolit MTIC.

Na podstawie danych farmakokinetycznych z badań fazy II, jednoczesne stosowanie dexametazonu, prochlorperazyny, fenytoiny, karbamazepiny, ondansetronu, antagonistów receptorów H2 histaminy lub fenobarbitalu nie zmienia klirensu temozolomidu. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego powodowało słabo wyrażone, ale statystycznie istotne zmniejszenie klirensu temozolomidu.

Nie przeprowadzono badań wpływu temozolomidu na metabolizm i wydalanie innych leków. Jednakże, ponieważ temozolomid nie jest metabolizowany w wątrobie i wykazuje słabe wiązanie z białkami, jego wpływ na farmakokinetykę innych leków jest mało prawdopodobny.

Stosowanie temozolomidu z innymi lekami, które tłumią szpik kostny, może zwiększyć ryzyko rozwoju mielosupresji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Infekcje oportunistyczne i reaktywacja infekcji. Obserwowano infekcje oportunistyczne (takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) oraz reaktywację infekcji, takich jak zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i cytomegalowirus, podczas leczenia temozolomidem (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Herpesowe zapalenie mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki herpesowego zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów leczonych temozolomidem w połączeniu z radioterapią, w tym przy jednoczesnym stosowaniu steroidów.

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Pacjenci otrzymujący leczenie preparatem Temodal® w połączeniu z radioterapią według przedłużonego 42-dniowego schematu leczenia mieli zwiększone ryzyko rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii. Dlatego należy stosować profilaktykę zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii u wszystkich pacjentów otrzymujących jednoczesne leczenie temozolomidem i radioterapią według 42-dniowego schematu (maksymalnie 49 dni), niezależnie od liczby limfocytów. W przypadku wystąpienia limfopenii profilaktykę należy kontynuować aż do ustąpienia limfopenii do stopnia ≤ 1.

Częstość występowania zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii może być wyższa przy dłuższych schematach leczenia temozolomidem. Wszystkich pacjentów leczonych temozolomidem, a szczególnie tych przyjmujących sterydy, należy regularnie monitorować pod kątem rozwoju zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii, niezależnie od schematu leczenia. Zgłaszano przypadki śmiertelne spowodowane niewydolnością oddechową u pacjentów leczonych temozolomidem, w szczególności w połączeniu z dexametazonem lub innymi steroidami.

Wirus zapalenia wątroby typu B. Zgłaszano reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, co w niektórych przypadkach prowadziło do śmiertelnego skutku. Pacjenci z dodatnimi oznakami serologicznymi zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (w tym z aktywną chorobą) powinni zostać skonsultowani z ekspertem chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Podczas leczenia pacjentów należy przeprowadzać monitorowanie i podejmować odpowiednie decyzje dotyczące terapii.

Hepatotoksyczność. Zgłaszano uszkodzenia wątroby, w tym śmiertelną niewydolność wątroby, u pacjentów otrzymujących leczenie temozolomidem. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać podstawowe badania oceniające funkcję wątroby. Lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania temozolomidu, w tym możliwość śmiertelnej niewydolności wątroby. Pacjentom otrzymującym 42-dniowy cykl leczenia należy wykonać ponownie badania funkcji wątroby w trakcie cyklu. U wszystkich pacjentów należy kontrolować wskaźniki funkcji wątroby po każdym cyklu leczenia. U pacjentów z nasilonymi zaburzeniami funkcji wątroby lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed podjęciem decyzji o kontynuowaniu leczenia. Toksyczne działanie na wątrobę może wystąpić kilka tygodni (lub później) po ostatnim cyklu leczenia temozolomidem.

Nowotwory złośliwe. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu mielodysplastycznego oraz wtórnych nowotworów złośliwych, w tym białaczki mieloidalnej.

Terapia przeciw nudnościom i wymiotom. Nudności i wymioty występują bardzo często w związku ze stosowaniem preparatu Temodal®, dlatego terapię przeciwwymiotną można stosować przed lub po podaniu leku.

Dorośli pacjenci z pierwotnie rozpoznaną glejakiem wielopostaciowym. Zaleca się stosowanie profilaktyki wymiotów przed podaniem pierwszej dawki w fazie leczenia skojarzonego oraz zdecydowanie zaleca się jej stosowanie w trakcie fazy monoterapii.

Pacjenci z nawracającym lub postępującym złośliwym glejojem. Terapia przeciwwymiotna może być konieczna u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiły nasilone wymioty (stopień III lub IV).

Wskaźniki laboratoryjne. U pacjentów otrzymujących preparat Temodal® może rozwijać się mielosupresja, w tym długotrwała pancytopenia, która może prowadzić do anemii aplastycznej, czasem zakończonej śmiercią. Ocena niektórych przypadków była utrudniona z powodu stosowania leków towarzyszących w leczeniu anemii aplastycznej, takich jak karbamazepina, fenytoina i sulfametoksazol/trimetoprim.

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Temodal® poniższe wskaźniki laboratoryjne muszą spełniać następujące wymagania: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Rozszerzony ogólny przegląd krwi należy wykonać w 22. dniu (21 dni po podaniu pierwszej dawki) lub w ciągu 48 godzin od tego dnia, a następnie co tydzień, aż bezwzględna liczba neutrofili przekroczy 1,5 × 10⁹/l i liczba płytek krwi przekroczy 100 × 10⁹/l. Jeżeli bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/l lub liczba płytek krwi < 50 × 10⁹/l w trakcie jakiegokolwiek cyklu, dawkę w następnym cyklu należy obniżyć o jeden poziom. Możliwe dawki dobowe to: 100 mg/m², 150 mg/m² oraz 200 mg/m². Najniższa zalecana dawka to 100 mg/m² na dobę.

Dzieci. Brak doświadczenia klinicznego z zastosowaniem preparatu Temodal® u dzieci poniżej 3. roku życia. Doświadczenie z zastosowaniem preparatu u starszych dzieci i nastolatków jest bardzo ograniczone.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjenci w wieku podeszłym (ponad 70 lat) mają wyższe ryzyko rozwoju neutropenii i trombocytopenii w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu preparatu Temodal® pacjentom w wieku podeszłym.

Kobiety. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia preparatem Temodal® oraz co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni. Temozolomid może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego mężczyźni leczeni preparatem Temodal® powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i nie powinni planować ojcostwa co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia. Mężczyźniom zaleca się skonsultowanie kwestii kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałego bezpłodzia spowodowanego leczeniem temozolomidem.

Sód. 1 fiolka preparatu Temodal® zawiera 55,2 mg sodu, co odpowiada 2,8% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu wynoszącego 2 g dla dorosłych. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Okres ciąży. Brak danych dotyczących stosowania preparatu u ciężarnych kobiet. W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na szczurach i królikach przy dawce 150 mg/m² stwierdzono działanie teratogenne i/lub toksyczne dla płodu. Dlatego nie należy przepisywać preparatu Temodal® ciężarnym kobietom. W przypadku konieczności zastosowania leku w okresie ciąży należy poinformować kobietę o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży podczas leczenia preparatem Temodal® oraz co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy Temodal® przenika do mleka matki; z tego powodu należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia preparatem Temodal®.

Niepłodność mężczyzn. Temodal® może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego mężczyźni leczeni tym lekiem powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne, a także nie powinni planować ojcostwa co najmniej przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki oraz powinni skonsultować kwestię kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość trwałego bezpłodzia spowodowanego leczeniem preparatem Temodal®.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zdolność prowadzenia samochodu i obsługiwania innych maszyn może być nieznacznie zaburzona podczas stosowania preparatu Temodal® ze względu na możliwość wystąpienia zmęczenia i senności.

Sposób stosowania i dawki

Lek Temodal® może przepisać wyłącznie lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu terapii onkologicznej guzów mózgu.

Jednocześnie można prowadzić terapię przeciwokrzętną.

Dorośli pacjenci z nowo rozpoznanym glejakiem wielopostaciowym

Temodal® stosuje się w połączeniu z radioterapią ogniskową (faza kombinowana), po której następuje 6 cykli monoterapii temozolomidem (faza monoterapii).

Kombinowana faza.

Temodal® stosuje się w dawce 75 mg/m² na dobę przez 42 dni równolegle z radioterapią ogniskową (łącznie 60 Gy w 30 sesjach). Nie zaleca się obniżania dawki; jednak decyzja o odroczeniu lub przerwaniu przyjmowania leku podejmowana jest cotygodniowo w zależności od hematologicznych i niehematologicznych objawów toksyczności. Stosowanie leku Temodal® w podanej dawce może być wydłużone z 42 do 49 dni w przypadku spełnienia wszystkich poniższych warunków:

• bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l;
• liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l;
• kryteria ogólnej toksyczności (KOT): toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów).

Podczas leczenia lekiem Temodal® należy cotygodniowo wykonywać rozwinięty ogólny przeglądowy badanie krwi. Należy przerwać lub całkowicie zakończyć przyjmowanie leku w trakcie fazy kombinowanej w zależności od wskaźników toksyczności hematologicznej i niehematologicznej (patrz tabela 1).

Tabela 1

Przerwanie lub całkowite zakończenie stosowania leku Temodal® w trakcie prowadzenia terapii kombinowanej (Temodal® + radioterapia)

a Leczenie w trybie kombinowanym (Temodal® + napromienianie ogniskowe) może być kontynuowane, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki: liczba całkowita neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l; KZT: toksyczność niehematologiczna ≤ stopień 1 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów).

Faza monoterapii

W ciągu 4 tygodni od zakończenia fazy kombinowanej leczenia Temodal® + radioterapia, stosuje się 6 cykli monoterapii lekiem Temodal®. Dawkowanie w cyklu 1 (monoterapia) wynosi 150 mg/m² 1 raz dziennie przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowy okres bez leczenia. Dawkę leku Temodal® w cyklu 2 zwiększa się do 200 mg/m² dziennie, jeśli KZT: toksyczność niehematologiczna w cyklu 1 była ≤ stopnia 2 (z wyłączeniem alopecji, nudności i wymiotów), liczba całkowita neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l. Jeśli nie doszło do zwiększenia dawki w cyklu 2, w kolejnych cyklach dawkę również nie zwiększa się. Jeśli dawkę zwiększono, lek stosuje się w dawce 200 mg/m² dziennie przez pierwsze 5 dni każdego kolejnego cyklu, chyba że wystąpi toksyczność. Redukcja dawki lub zaprzestanie stosowania leku Temodal® w trakcie terapii adiuwantnej należy przeprowadzić zgodnie z tabelami 2 i 3.

Podczas leczenia należy wykonać rozwinięty ogólny przegląd krwi na 22. dzień leczenia (po 21 dniach od przyjęcia pierwszej dawki leku Temodal®).

Tabela 2

Dawki leku Temodal® w monoterapii

Tabela 3

Obniżenie dawki lub przerwanie przyjmowania leku Temodal® w monoterapii

a Wskazane dawki leku Temodal® podano w tabeli 2.

b Zastosowanie Temodal® należy przerwać, jeśli dawka wynosząca –1 (100 mg/m2) nadal wiąże się z nieakceptowalną toksycznością lub jeśli występuje powtarzalność toksyczności niehematologicznej stopnia 3 (z wyłączeniem łysienia, nudności i wymiotów) po zmniejszeniu dawki.

Złego jakością glejaka nawrotowego lub postępującego u dorosłych i dzieci w wieku od 3 lat

Cykl leczenia trwa 28 dni. Pacjentom, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, Temodal® podaje się jednorazowo dziennie w dawce 200 mg/m2 przez 5 dni, po czym następuje 23-dniowa przerwa. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, początkowa dawka wynosi 150 mg/m2 jednorazowo dziennie przez 5 dni; w cyklu 2 dawkę można zwiększyć do 200 mg/m2 jednorazowo dziennie przez 5 dni, pod warunkiem braku toksyczności hematologicznej.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek

Farmakokinetyka temozolomidu jest porównywalna u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby i u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania temozolomidu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C według skali Child-Pugh) lub z zaburzeniem funkcji nerek. Biorąc pod uwagę właściwości farmakokinetyczne temozolomidu, mało prawdopodobne jest, że będzie konieczne zmniejszenie dawki u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby lub z zaburzeniem funkcji nerek niezależnie od stopnia nasilenia. Należy jednak zachować ostrożność przy podawaniu temozolomidu tym pacjentom.

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie danych z badań farmakokinetycznych obejmujących pacjentów w wieku od 19 do 78 lat, klirens temozolomidu nie zależy od wieku. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 roku życia) należą jednak do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia neutropenii i trombocytopenii.

Sposób podania

Temodal®, proszek do sporządzenia roztworu do wlewu, należy podawać wyłącznie drogą wlewu dożylnego. Nie można stosować innych dróg podania, takich jak wewnątrzoponowe, wewnątrzmięśniowe lub podskórne. Temodal®, proszek do sporządzenia roztworu do wlewu (2,5 mg/ml), można podawać za pomocą jednej kroplówki razem z 0,9 % roztworem chlorku sodu. Lek jest niekompatybilny z roztworami dekstrozy.

Odpowiednią dawkę temozolomidu należy podawać drogą wlewu dożylnego przy użyciu pompy przez 90 minut.

Tak jak w przypadku innych podobnych leków chemioterapeutycznych, zaleca się zachowanie ostrożności w celu uniknięcia ekstrawazacji. U pacjentów, którzy otrzymywali lek Temodal® (proszek do sporządzenia roztworu do wlewu 2,5 mg/ml), wystąpiły działania niepożądane w miejscu podania, głównie o łagodnym nasileniu i krótkotrwałe. Badania przedkliniczne nie wykazały trwałego uszkodzenia tkanek.

Zawartość jednego fiolki należy rozpuścić w 41 ml sterylnej wody do wstrzykiwań. Otrzymany roztwór zawiera 2,5 mg/ml temozolomidu. Fiolkę należy delikatnie obracać, nie wstrząsać. Należy sprawdzić roztwór pod kątem widocznych cząstek; jeśli są obecne, roztwór nie może być stosowany. 40 ml przygotowanego roztworu należy przenieść do pustego 250 ml worka z poliwinylchloru (PVC) do wlewów. Rurkę pompy należy zamocować do worka, przepłukać rurkę, a następnie zamknąć pokrywką. Lek Temodal® należy podawać wyłącznie w postaci wlewu dożylnego przez 90 minut.

Dzieci.

Temodal® stosuje się u dzieci od 3 roku życia wyłącznie w leczeniu nawrotowego lub postępującego złego jakością glejaka. Doświadczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów jest bardzo ograniczone. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Klinicznie oceniono dawki 500, 750, 1000 oraz 1250 mg/m2 (łączna dawka w pięciodniowym cyklu). Wystąpiła zależna od dawki toksyczność hematologiczna przy wszystkich dawkach, ale jak oczekiwano, była bardziej nasilona przy wyższych dawkach. Jeden pacjent przyjął przedawkowanie 10 000 mg (łączna dawka w jednym cyklu przez 5 dni), co doprowadziło do pancytopenii, gorączki, niewydolności wielu narządów i śmierci. Zgłaszano przypadki pacjentów, którzy stosowali zalecane dawki (150–200 mg/m2) przez więcej niż 5 dni (do 64 dni), co wiązało się z wystąpieniem supresji szpiku kostnego (z infekcją lub bez), w niektórych przypadkach ciężkiej i długotrwałej, zakończonej zgonem.

W przypadku przedawkowania zaleca się wykonanie badań hematologicznych oraz przeprowadzenie, w razie konieczności, leczenia wspomagającego.

Efekty uboczne

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Temodal® w trakcie badań klinicznych najczęściej występującymi efektami ubocznymi były nudności, wymioty, zaparcia, anoreksja, ból głowy, zmęczenie, drgawki oraz wysypka. Większość doniesień o efektach ubocznych ze strony układu krwiotwórczego dotyczyła zdarzeń o częstości „często”; częstość występowania zmian laboratoryjnych stopnia 3–4 przedstawiono po tabeli 4.

U pacjentów z nawracającym lub postępującym glejochem nudności (43%) i wymioty (36%) występowały zazwyczaj w stopniu 1 lub 2 (0–5 przypadków wymiotów w ciągu 24 godzin) i ustępowały spontanicznie lub łatwo poddawały się kontroli za pomocą standardowej terapii przeciw wymiotnej. Częstość występowania ciężkiej formy nudności i wymiotów wynosiła 4%.

Wykaz efektów ubocznych przedstawiono w tabeli.

Efekty uboczne zaobserwowane podczas badań klinicznych oraz stosowania leku Temodal® po wprowadzeniu na rynek przedstawiono w tabeli 4. Efekty uboczne sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania.

Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); niezbyt często (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 4.

Efekty uboczne u pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Temodal®

1 W tym: zapalenie gardła, zapalenie nosowo-gardła, zapalenie gardła spowodowane streptokokiem.

2 W tym: gastroenteropatia, wirusowa gastroenteropatia.

3 W tym: zespołem typu Cushinga, zespołem Cushinga.

4 W tym: neuropatią, neuropatią obwodową, polineuropatią, obwodową neuropatią czuciową, obwodową neuropatią ruchową.

5 W tym: pogorszenie wzroku, zaburzenia oczu.

6 W tym: głuchotą, głuchotą obustronną, głuchotą czuciowo-słuchową, głuchotą jednostronną.

7 W tym: ból w uszach, dyskomfort w uszach.

8 W tym: ból brzucha, ból w dolnej części brzucha, ból w górnej części brzucha, dyskomfort brzuszny.

9 W tym: obrzęk obwodowy, obrzęk obwodowy.

10 W tym: podwyższenie wskaźników czynności wątroby, podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, zwiększenie aspартaminotransferazy, zwiększenie enzymów wątrobowych.

11 W tym: uszkodzenie promieniowe, uszkodzenie promieniowe skóry.

§ W tym przypadki zakończone śmiercią.

Pierwotnie zdiagnozowana glejaka wielopostaciowa

Badania laboratoryjne

Obserwowano mielosupresję (neutropenię i trombocytopenię), która jest objawem toksyczności zależnej od dawki u większości środków cytotoksycznych, w tym temozolomidu. Podczas fazy leczenia połączonego oraz monoterapii temozolomidem, neutropenię stopnia III lub IV zaobserwowano u 8% pacjentów, a trombocytopenię stopnia III lub IV – u 14% pacjentów.

Recurrent lub postępująca złośliwa glejaka

Badania laboratoryjne

Trombocytopenia i neutropenia stopnia III lub IV występowały odpowiednio u 19% i 17% pacjentów leczonych z powodu złośliwej glejaki. Skutkowało to hospitalizacją i/lub przerwaniem leczenia temozolomidem u 8% i 4% pacjentów odpowiednio. Mielosupresja była przewidywalna (zazwyczaj w pierwszych kilku cyklach, z najniższym poziomem między 21. a 28. dniem) i stan szybko się poprawiał, zazwyczaj w ciągu 1–2 tygodni. Nie zaobserwowano żadnych objawów kumulacyjnej mielosupresji. Obecność trombocytopenii może zwiększać ryzyko krwawienia, a obecność neutropenii lub leukopenii może zwiększać ryzyko rozwoju infekcji.

Płeć.

Zgodnie z populacyjną analizą farmakokinetyczną, w pierwszym cyklu terapii najwyższy wskaźnik to neutropenia stopnia IV (bezwzględna liczba neutrofili <0,5x10⁹/l) u 12% kobiet i 5% mężczyzn; trombocytopenia stopnia IV (<20 x 10⁹/l) u 9% kobiet i 3% mężczyzn. Według danych dotyczących 400 pacjentów z nawracającą glejaką, w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 8% kobiet i 4% mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 8% kobiet i 3% mężczyzn. W trakcie badania z udziałem 288 pacjentów z pierwotnie zdiagnozowaną glejaką wielopostaciową, w pierwszym cyklu terapii neutropenia stopnia IV występowała u 3% kobiet i 0% mężczyzn, a trombocytopenia stopnia IV – u 1% kobiet i 0% mężczyzn.

Dzieci.

Badano doustne stosowanie temozolomidu u dzieci (w wieku 3–18 lat) z nawracającą glejaką pnia mózgu lub nawracającą wysokoróżnicowaną astrocitomą, stosując schemat: codziennie przez 5 dni co 28 dni. Choć dane są ograniczone, oczekuje się, że tolerancja leku u dzieci będzie taka sama jak u dorosłych. Bezpieczeństwo stosowania temozolomidu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zostało ustalone.

Doświadczenie z badań klinicznych temozolomidu do wstrzykiwania dożylnego

Temodal®, proszek do sporządzenia roztworu do wlewania, uwalnia dawkę temozolomidu oraz jego aktywnego metabolitu 3-metylo-(triazeno-1-ilo)imidazol-4-karboksamidu (MTIC), które są równoważne tym uzyskanym po zastosowaniu odpowiedniego leku Temodal®, kapsułki. Reakcjami ubocznymi zgłaszanymi podczas dwóch badań temozolomidu do wstrzykiwania dożylnego (liczba chorych pacjentów – 35), ale nie zgłaszanymi w badaniach temozolomidu w formie kapsułek, były reakcje w miejscu wlewania: ból, podrażnienie, świąd, uczucie ciepła, obrzęk i zaczerwienienie, a także siniaki.

Okres ważności.

Nieotwarty fiolka – 4 lata.

Przygotowany roztwór – nie więcej niż 14 godzin, wliczając czas wlewania.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia Temodal® należy użyć natychmiast. W przypadku niemożności natychmiastowego użycia, użytkownik ponosi odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania leku przed użyciem, który zazwyczaj nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C, jeśli odtworzenie odbyło się w kontrolowanych i zweryfikowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nieotwarty fiolka przechowywać w temperaturze 2–8 °C.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, należy go przechowywać w temperaturze 2–8 °C.

Niezgodność.

Lek Temodal® można podawać w jednej strzykawce z 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań. Lek jest niezgodny z roztworami dekstrozy.

Ponieważ brak dodatkowych danych, leku nie należy mieszać ani podawać współbieżnie dożylnie w jednej strzykawce z innymi lekami.

Opakowanie.

Proszek do sporządzenia roztworu do wlewania w fiolce szklanej o pojemności 100 ml. Fiolka jest zamknięta korkiem gumowym z aluminiową obudową uszczelniającą z odpinanym kapturkiem. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Organon Heist bv, Belgia.

Merck Sharp & Dohme B.V., Holandia.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgia.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandia.