Temodal®
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TEMONALâ (TEMODALâ)
Composición:
Principio activo: temozolomida;
1 frasco contiene 100 mg de temozolomida;
tras la reconstitución, 1 ml de solución para perfusión contiene 2,5 mg de temozolomida;
Excipientes: manitol (E 421), L-treonina, polisorbato 80, citrato de sodio, ácido clorhídrico concentrado.
Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.
Principales características físico-químicas: polvo sin inclusiones extrañas.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antineoplásicos. Compuestos alquilantes. Código ATC L01A X03.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
El temozolomida es un triazeno que, a valores fisiológicos de pH, se transforma químicamente de forma rápida en su metabolito activo, el 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación de la guanina en la posición O6, así como a una alquilación adicional en la posición N7. Al parecer, las lesiones citotóxicas resultantes de este proceso incluyen un mecanismo de reparación aberrante del grupo metilo.
Farmacocinética
El temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico, principalmente hasta sus metabolitos activos, el 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). El MTIC se hidroliza espontáneamente hasta el 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y hasta metilhidrazina, que probablemente sea la especie alquilante activa. Se considera que la citotoxicidad del MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN, principalmente en las posiciones O6 y N7 de la guanina. En relación con el AUC del temozolomida, la exposición al MTIC y al AIC representa aproximadamente el 2,4 % y el 23 %, respectivamente. El valor de t1/2 del MTIC in vivo fue similar al del temozolomida: 1,8 horas.
Absorción. Tras la administración oral en adultos, el temozolomida se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima a los 20 minutos tras la dosis (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Tras la administración oral de temozolomida marcado con 14C, la excreción media de 14C en heces durante los 7 días posteriores a la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.
Distribución. El temozolomida presenta una débil unión a las proteínas (entre el 10 y el 20 %), por lo que no se espera que tenga interacciones con sustancias que se unan intensamente a proteínas.
Estudios mediante tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos, así como datos preclínicos, indican que el temozolomida atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En un paciente se confirmó la presencia del fármaco en el LCR; la exposición en el LCR, en relación con el AUC del temozolomida, fue aproximadamente del 30 % de la exposición en plasma sanguíneo, lo que concuerda con los datos obtenidos en estudios en animales.
Eliminación. El período de semivida (t1/2) del temozolomida en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La principal vía de eliminación del 14C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente entre el 5 y el 10 % de la dosis se excreta sin cambios en la orina durante las primeras 24 horas, mientras que el resto se elimina como ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones en plasma aumentan de forma dependiente de la dosis. La depuración del fármaco en plasma, el volumen de distribución y el período de semivida no dependen de la dosis.
Grupos de pacientes específicos. El análisis farmacocinético del temozolomida mostró que la depuración del temozolomida no depende de la edad del paciente, la función renal ni del consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético específico, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos del fármaco en pacientes con disfunción hepática leve o moderada fueron similares a los de pacientes con función hepática normal.
En niños, el valor de concentración en plasma (AUC) es mayor que en adultos. Sin embargo, la dosis máxima tolerada en niños y adultos es la misma y equivale a 1000 mg/m² por ciclo de tratamiento.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento:
- de pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en combinación con radioterapia y posteriormente como monoterapia;
- de pacientes pediátricos a partir de 3 años de edad y adultos con glioma maligno en forma de glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico con recidiva o progresión de la enfermedad tras la terapia estándar.
Contraindicaciones.
Temodal® está contraindicado en pacientes con:
hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes;
hipersensibilidad a la dacarbazina;
mielosupresión grave.
Precauciones especiales de seguridad.
Debe tenerse precaución al manipular Temodal®, polvo para solución para perfusión. Se deben utilizar guantes médicos y equipo aséptico. En caso de contacto del polvo con la piel o las membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente y abundantemente con agua y jabón.
Debido a la falta de estudios sobre la compatibilidad de Temodal®, polvo para solución para perfusión, no se debe mezclar ni administrar simultáneamente con otros medicamentos utilizando el mismo sistema de perfusión.
Temodal®, polvo para solución para perfusión, está destinado únicamente para uso individual. Cualquier cantidad no utilizada del medicamento o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Los estudios de interacción se han realizado únicamente con participación de pacientes adultos.
En un estudio individual de Fase I, la administración conjunta de temozolomida con ranitidina no provocó cambios en el grado de absorción de la temozolomida ni en la exposición a su metabolito activo MTIC.
De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos de Fase II, la administración concomitante de dexametasona, proclorperacina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 de la histamina o fenobarbital no altera el aclaramiento de la temozolomida. La administración concomitante de ácido valproico provocó una reducción leve pero estadísticamente significativa del aclaramiento de la temozolomida.
No se han realizado estudios sobre el efecto de la temozolomida en el metabolismo y eliminación de otros medicamentos. Sin embargo, dado que la temozolomida no se metaboliza en el hígado y presenta una débil unión a proteínas, es poco probable que influya en la farmacocinética de otros medicamentos.
La administración de temozolomida junto con otros agentes que suprimen la médula ósea puede aumentar el riesgo de mielosupresión.
Características de uso.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones. Se han observado infecciones oportunistas (como neumonía causada por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones tales como hepatitis B y citomegalovirus durante el tratamiento con temozolomida (ver sección «Reacciones adversas»).
Encefalomeningitis herpética. Se han notificado casos poscomercialización de encefalomeningitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que recibieron temozolomida en combinación con radioterapia, incluso cuando se administró simultáneamente con esteroides.
Neumonía por Pneumocystis jirovecii. Los pacientes que recibieron tratamiento con Temodal® en combinación con radioterapia según un esquema prolongado de 42 días tuvieron un riesgo particular de desarrollar neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Por lo tanto, se debe realizar profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii en todos los pacientes que reciben temozolomida y radioterapia simultáneamente según el esquema de 42 días (máximo 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se desarrolla linfopenia, la profilaxis debe continuar hasta que la linfopenia alcance grado ≤ 1.
La frecuencia de aparición de neumonía por Pneumocystis jirovecii puede ser mayor cuando se utiliza temozolomida según un esquema de tratamiento más prolongado. Todos los pacientes que reciben temozolomida, y especialmente aquellos que toman medicamentos esteroides, deben ser examinados frecuentemente para detectar el desarrollo de neumonía por Pneumocystis jirovecii, independientemente del esquema de tratamiento. Se han notificado casos fatales por insuficiencia respiratoria en pacientes que recibieron temozolomida, particularmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B. Se han notificado reactivaciones de hepatitis en pacientes con infección por el virus de la hepatitis B, en algunos casos con desenlace fatal. Los pacientes con marcadores serológicos positivos para hepatitis B (incluyendo enfermedad activa) deben recibir consulta con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento. Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y se deben tomar decisiones terapéuticas según corresponda.
Hepatotoxicidad. Se han notificado lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia hepática fatal, en pacientes que recibieron tratamiento con temozolomida. Antes de iniciar el tratamiento, se deben realizar pruebas basales para evaluar la función hepática. El médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo antes de comenzar el tratamiento con temozolomida, considerando la posibilidad de insuficiencia hepática fatal. En pacientes que reciben el ciclo de tratamiento de 42 días, se deben repetir las pruebas funcionales hepáticas durante el ciclo. En todos los pacientes, se deben revisar los parámetros de función hepática tras cada ciclo de tratamiento. En pacientes con alteraciones significativas de la función hepática, el médico debe evaluar la relación beneficio/riesgo para continuar el tratamiento. El efecto tóxico sobre el hígado puede ocurrir varias semanas (o más tarde) después del último curso de tratamiento con temozolomida.
Neoplasias malignas. Muy raramente se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide.
Terapia antiemética. La náusea y el vómito son muy frecuentes con el uso de Temodal®, por lo que la terapia antiemética puede administrarse antes o después de la administración del medicamento.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado. Se recomienda la profilaxis contra el vómito antes de la primera dosis en la fase de tratamiento combinado y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo. La terapia antiemética puede ser necesaria en pacientes con vómitos graves (grado III o IV) en ciclos previos de tratamiento.
Parámetros de laboratorio. En pacientes que recibieron Temodal®, puede desarrollarse mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede conducir a anemia aplásica, a veces con desenlace fatal. La evaluación de algunos casos se complicó por el uso de medicamentos concomitantes para tratar la anemia aplásica, entre los que se incluyen carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprim.
Antes de iniciar el tratamiento con Temodal®, los siguientes parámetros de laboratorio deben cumplir con los siguientes requisitos: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l y recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l. Se debe realizar un hemograma completo detallado en el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes, y posteriormente cada semana hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea superior a 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas supere 100 × 10⁹/l. Si el recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l o el recuento de plaquetas < 50 × 10⁹/l durante cualquier ciclo, la dosis en el siguiente ciclo debe reducirse un nivel. Los niveles posibles de dosis diaria son: 100 mg/m², 150 mg/m² y 200 mg/m². La dosis diaria más baja recomendada es de 100 mg/m².
Pacientes pediátricos. No existe experiencia clínica con el uso de Temodal® en niños menores de 3 años. La experiencia con el medicamento en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada. Los pacientes de edad avanzada (más de 70 años) tienen un mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia en comparación con pacientes más jóvenes. Por lo tanto, Temodal® debe administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada.
Pacientes del sexo femenino. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temodal® y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Pacientes del sexo masculino. El temozolomida puede tener efecto genotóxico. Por lo tanto, los hombres que reciben Temodal® deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se recomienda no planificar un embarazo durante al menos 3 meses tras la interrupción del tratamiento. Se recomienda a los hombres consultar sobre criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible causada por el tratamiento con temozolomida.
Sodio. Un frasco de Temodal® contiene 55,2 mg de sodio, lo que equivale al 2,8 % de la dosis diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para adultos. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. No existen datos sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. En estudios preclínicos realizados en ratas y conejos que recibieron una dosis de 150 mg/m², se observaron efectos teratogénicos y/o toxicidad fetal. Por lo tanto, Temodal® no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si fuera necesario utilizar el medicamento durante el embarazo, la mujer debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto.
Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces para prevenir el embarazo durante el tratamiento con Temodal® y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento.
Lactancia. No se sabe si Temodal® pasa a la leche materna; por esta razón, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Temodal®.
Fertilidad en hombres. Temodal® puede tener efecto genotóxico. Por lo tanto, los hombres que reciben este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se recomienda no planificar un embarazo durante al menos 3 meses tras la última dosis, así como consultar sobre criopreservación de esperma antes de iniciar el tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible causada por el tratamiento con Temodal®.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria puede verse ligeramente afectada durante el uso de Temodal® debido a la posibilidad de desarrollar fatiga y somnolencia.
Vía de administración y dosis.
El medicamento Temodal® debe ser prescrito únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Puede administrarse terapia antiemética simultáneamente.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Temodal® se utiliza en combinación con radioterapia focal (fase combinada), seguida de 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (fase de monoterapia).
Fase combinada.
Temodal® se administra a una dosis de 75 mg/m² al día durante 42 días, simultáneamente con radioterapia focal (60 Gy en 30 sesiones). No se recomienda reducir la dosis; sin embargo, la decisión de retrasar o interrumpir la administración del medicamento se tomará semanalmente según los parámetros de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de Temodal® en esta dosis puede prolongarse de 42 a 49 días si se cumplen todas las condiciones siguientes:
- recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/l;
- recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/l;
- criterios de toxicidad general (CTG): toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos).
Durante el tratamiento con Temodal® debe realizarse un hemograma completo semanal. El tratamiento debe interrumpirse temporalmente o suspenderse definitivamente durante la fase combinada según los parámetros de toxicidad hematológica y no hematológica (ver tabla 1).
Tabla 1
Interrupción o suspensión definitiva del tratamiento con Temodal® durante la terapia combinada (Temodal® + radioterapia)
| Indicadores de toxicidad |
Interrupción del tratamiento |
Suspensión del tratamiento |
| Cantidad absoluta de neutrófilos |
³ 0,5 y < 1,5 × 109/l |
< 0,5 × 109/l |
| Cantidad de plaquetas |
³ 10 y < 100 × 109/l |
< 10 × 109/l |
| ECT: toxicidad no hematológica (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos) |
ECT, grado 2 |
ECT, grado 3 o 4 |
a La fase combinada de tratamiento (Temodal® + radioterapia focal) puede continuar si se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l; ECOG: toxicidad no hematológica ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Fase de monoterapia
A las 4 semanas después de finalizar la fase combinada de tratamiento con Temodal® + radioterapia, se administran 6 ciclos de monoterapia con Temodal®. La dosis durante el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días, seguido de un período de 23 días sin tratamiento. La dosis de Temodal® para el ciclo 2 se incrementa hasta 200 mg/m2/día si la ECOG: toxicidad no hematológica durante el ciclo 1 fue ≤ grado 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l y recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/l. Si no se produce el aumento de dosis en el ciclo 2, tampoco se aumentará en los ciclos posteriores. Si la dosis se incrementó, el medicamento se administra a una dosis de 200 mg/m2/día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, salvo que se desarrolle toxicidad. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Temodal® durante la terapia adyuvante debe realizarse de acuerdo con las tablas 2 y 3.
Durante el tratamiento, debe realizarse un hemograma completo detallado el día 22 del tratamiento (21 días después de la primera dosis de Temodal®).
Tabla 2
Niveles de dosis de Temodal® para la monoterapia
| Nivel de dosis |
Dosis (mg/m2/día) |
Nota |
|
100 |
Reducción por toxicidad previa |
| 0 |
150 |
Dosis durante el ciclo 1 |
| 1 |
200 |
Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad |
Tabla 3
Reducción de la dosis o interrupción del tratamiento con Temodal® durante la monoterapia
| Indicadores de toxicidad |
Reducción de la dosis del medicamento Temodal® en 1 nivela |
Interrupción del tratamiento con el medicamento Temodal® |
| Cantidad absoluta de neutrófilos |
< 1,0 × 109/l |
ver referenciab |
| Cantidad de plaquetas |
< 50 × 109/l |
ver referenciab |
| TCO: toxicidad no hematológica (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos) |
TCO, grado 3 |
TCO, grado 4b |
a Las dosis de Temodal® se indican en la tabla 2.
b Temodal® se interrumpirá si el nivel de dosis –1 (100 mg/m²) continúa asociado con toxicidad inaceptable o si se repite la toxicidad no hematológica grado 3 (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos) tras la reducción de la dosis.
Glioma maligno recidivante o progresivo en adultos y niños a partir de 3 años de edad
El ciclo de tratamiento es de 28 días. A los pacientes que no hayan recibido previamente quimioterapia, se les administrará Temodal® una vez al día a una dosis de 200 mg/m² durante 5 días, seguido de un intervalo de 23 días. Para los pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m² una vez al día durante 5 días; en el ciclo 2, la dosis puede aumentarse a 200 mg/m² una vez al día durante 5 días, siempre que no se presente toxicidad hematológica.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteración de la función hepática o renal
La farmacocinética de temozolomida es comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con alteración hepática leve o moderada. No existen datos sobre el uso de temozolomida en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh) o con alteración de la función renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de temozolomida, es poco probable que sea necesario reducir la dosis en pacientes con alteración hepática grave o con alteración renal de cualquier grado. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar temozolomida a estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
De acuerdo con los datos de estudios farmacocinéticos en pacientes de 19 a 78 años de edad, el aclaramiento de temozolomida no depende de la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (más de 70 años) pertenecen a un grupo con mayor riesgo de desarrollar neutropenia y trombocitopenia.
Vía de administración
Temodal®, polvo para solución para perfusión, debe administrarse únicamente mediante perfusión intravenosa. No deben emplearse otros métodos de administración, como vía intratecal, intramuscular o subcutánea. Temodal®, polvo para solución para perfusión (2,5 mg/ml), puede administrarse a través de la misma perfusión con solución de cloruro de sodio al 0,9 %. El medicamento no es compatible con soluciones de dextrosa.
La dosis adecuada de temozolomida debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 90 minutos utilizando una bomba de infusión.
Como con otros medicamentos quimioterapéuticos similares, se recomienda extremar las precauciones para evitar la extravasación. En pacientes que han recibido Temodal® (polvo para solución para perfusión 2,5 mg/ml), se han observado reacciones adversas en el sitio de administración, principalmente de grado leve y de carácter transitorio. Estudios preclínicos no han mostrado lesión tisular permanente.
El contenido de un frasco debe diluirse con 41 ml de agua estéril para inyección. La solución resultante contiene 2,5 mg/ml de temozolomida. Los frascos deben agitarse suavemente mediante rotación y no deben agitarse vigorosamente. La solución debe examinarse visualmente y no debe utilizarse si se observan partículas visibles. Se deben transferir 40 ml de la solución preparada a una bolsa vacía de 250 ml de cloruro de polivinilo para perfusión. La tubuladura de la bomba debe conectarse a la bolsa, purgarse la tubuladura y luego cerrarse con la tapa. Temodal® debe administrarse únicamente mediante perfusión intravenosa durante 90 minutos.
Niños.
Temodal® está indicado en niños a partir de 3 años únicamente para el tratamiento del glioma maligno recidivante o progresivo. La experiencia con este medicamento en este grupo de pacientes es muy limitada. La seguridad y eficacia de temozolomida en niños menores de 3 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles.
Sobredosis.
Se han evaluado clínicamente dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg/m² (dosis total durante un ciclo de cinco días). Se desarrolló toxicidad hematológica dependiente de la dosis con todas las dosis, aunque, como se esperaba, fue más pronunciada con las dosis más altas. Un paciente recibió una sobredosis de 10 000 mg (dosis total en un ciclo de 5 días), lo que provocó pancitopenia, fiebre, insuficiencia multiorgánica y muerte. Se han notificado casos de pacientes que tomaron las dosis recomendadas (150-200 mg/m²) durante más de 5 días (hasta 64 días), con desarrollo de supresión de la médula ósea (con o sin infección), en algunos casos grave y prolongada, con desenlace letal.
En caso de sobredosis, se recomienda realizar un análisis hematológico y proporcionar tratamiento de soporte si es necesario.
Reacciones adversas.
En los pacientes que recibieron tratamiento con Temodal® durante estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, cefalea, fatiga, convulsiones y erupción cutánea. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se notificaron con frecuencia «frecuente»; la frecuencia de cambios en los parámetros de laboratorio de grado 3-4 se presenta tras la tabla 4.
En pacientes con glioma recidivante o progresivo, las náuseas (43 %) y los vómitos (36 %) fueron generalmente de grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y desaparecieron espontáneamente o se controlaron fácilmente mediante terapia antiemética estándar. La frecuencia de náuseas y vómitos graves fue del 4 %.
La lista de reacciones adversas se presenta en la tabla.
Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y el uso poscomercialización de Temodal® se muestran en la tabla 4. Estas reacciones adversas se clasifican según las clases de sistemas orgánicos y la frecuencia.
La frecuencia se define como: muy frecuente (≥1/10); frecuente (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuente (de ≥1/1.000 a <1/100); rara (de ≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 4.
Reacciones adversas en pacientes que recibieron tratamiento con Temodal®
| Infecciones e invasiones |
|
| Frecuentes |
infección, herpes simple, faringitis1, candidiasis oral |
| No frecuentes |
infecciones oportunistas (incluida neumonía causada por Pneumocystis carinii), sepsis§, meningoencefalitis herpética§, infección por citomegalovirus, reactivación de citomegalovirus, virus de la hepatitis B§, herpes simple, reactivación de infecciones, infección de heridas, gastroenteritis2 |
| Neoplasias malignas, benignas y no especificadas |
|
| No frecuentes |
síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasia maligna secundaria, incluida leucemia mieloide |
| Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático |
|
| Frecuentes |
neutropenia febril, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia |
| No frecuentes |
pancitopenia prolongada, anemia aplásica§, pancitopenia, petequias |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|
| Frecuentes |
reacciones alérgicas |
| No frecuentes |
anafilaxia |
| Alteraciones del sistema endocrino |
|
| Frecuentes |
síndrome cushingoide3 |
| No frecuentes |
diabetes insípida |
| Alteraciones del metabolismo y de la nutrición |
|
| Muy frecuentes |
anorexia |
| Frecuentes |
hiperglucemia |
| No frecuentes |
hipokalemia, aumento del nivel de fosfatasa alcalina |
| Alteraciones psiquiátricas |
|
| Frecuentes |
agitación, amnesia, depresión, inquietud, confusión, insomnio |
| No frecuentes |
trastornos del comportamiento, labilidad emocional, alucinaciones, apatía |
| Alteraciones del sistema nervioso |
|
| Muy frecuentes |
convulsiones, hemiparesia, afasia/disfasia, cefalea |
| Frecuentes |
ataxia, alteración del equilibrio, trastornos cognitivos, dificultad de concentración, disminución del nivel de conciencia, vértigo, hipoestesia, deterioro de la memoria, alteraciones neurológicas, neuropatía4, parestesia, somnolencia, trastornos del habla, alteración del gusto, temblor |
| No frecuentes |
estado epiléptico, hemiplejía, trastornos extrapiramidales, parosmia, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales, alteración de la coordinación |
| Alteraciones oculares |
|
| Frecuentes |
hemianopsia, visión borrosa, alteración de la visión5, defecto del campo visual, diplopía, dolor ocular |
| No frecuentes |
disminución de la agudeza visual, sequedad ocular |
| Alteraciones del oído y del laberinto |
|
| Frecuentes |
sordera6, vértigo, acúfenos, dolor de oído7 |
| No frecuentes |
disminución de la audición, hiperacusia, otitis media |
| Alteraciones cardíacas |
|
| No frecuentes |
palpitaciones |
| Alteraciones vasculares |
|
| Frecuentes |
hemorragia, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda, hipertensión |
| No frecuentes |
hemorragia cerebral, oleadas de sangre, sofocos |
| Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino |
|
| Frecuentes |
neumonía, disnea, sinusitis, bronquitis, tos, infección de las vías respiratorias superiores |
| No frecuentes |
insuficiencia respiratoria§, neumonitis intersticial/neumonitis, fibrosis pulmonar, congestión nasal |
| Alteraciones gastrointestinales |
|
| Muy frecuentes |
diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos |
| Frecuentes |
estomatitis, dolor abdominal8, dispepsia, disfagia |
| No frecuentes |
distensión abdominal, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales, hemorroides, sequedad bucal |
| Alteraciones hepatobiliares |
|
| No frecuentes |
insuficiencia hepática§, lesión hepática, hepatitis, colestasis, hiperbilirrubinemia |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Muy frecuentes |
erupción cutánea, alopecia |
| Frecuentes |
eritema, sequedad de la piel, prurito |
| No frecuentes |
necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, descamación de la piel, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, exantema, dermatitis, sudoración excesiva, alteración de la pigmentación |
| Desconocido |
reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo |
|
| Frecuentes |
miopatía, debilidad muscular, artralgia, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia |
| Alteraciones renales y del sistema urinario |
|
| Frecuentes |
micción frecuente, incontinencia urinaria |
| No frecuentes |
disuria |
| Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias |
|
| No frecuentes |
sangrado vaginal, menorrhagia, amenorrea, vaginitis, dolor de mamas, impotencia |
| Alteraciones generales y reacciones relacionadas con la vía de administración |
|
| Muy frecuentes |
cansancio |
| Frecuentes |
fiebre, síntomas similares a los de la gripe, astenia, malestar, dolor, hinchazón, edema periférico9 |
| No frecuentes |
empeoramiento del estado general, temblores, edema facial, cambio en el color de la lengua, sed, lesión dental |
| Pruebas de laboratorio |
|
| Frecuentes |
aumento de las enzimas hepáticas10, pérdida de peso, aumento de peso |
| No frecuentes |
aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa (GGT) |
| Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos |
|
| Frecuentes |
lesión por radiación11 |
1 Incluyendo faringitis, faringitis nasofaríngea, faringitis estreptocócica.
2 Incluyendo gastroenteritis, gastroenteritis vírica.
3 Incluyendo cuishinoide, síndrome de Cushing.
4 Incluyendo neuropatía, neuropatía periférica, polineuropatía, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica.
5 Incluyendo deterioro de la visión, trastornos oculares.
6 Incluyendo sordera, sordera bilateral, sordera neurosensorial, sordera unilateral.
7 Incluyendo dolor de oído, molestia en el oído.
8 Incluyendo dolor abdominal, dolor en la parte baja del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, molestia abdominal.
9 Incluyendo edema periférico, hinchazón periférica.
10 Incluyendo aumento de los parámetros de función hepática, aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de las enzimas hepáticas.
11 Incluyendo lesión por radiación, lesión por radiación en la piel.
§ Incluyendo casos con resultado fatal.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Pruebas de laboratorio
Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una manifestación de toxicidad dependiente de la dosis en la mayoría de los agentes citotóxicos, incluyendo temozolomida. Durante la fase combinada de tratamiento y la monoterapia con temozolomida, la neutropenia de grado III o IV se observó en el 8 % de los pacientes y la trombocitopenia de grado III o IV en el 14 % de los pacientes.
Glioma maligno recurrente o progresivo
Pruebas de laboratorio
La trombocitopenia y la neutropenia de grado III o IV se observaron en el 19 % y 17 % de los pacientes, respectivamente, que recibieron tratamiento por glioma maligno. Esto condujo a hospitalización y/o interrupción del tratamiento con temozolomida en el 8 % y 4 % de los pacientes, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente en los primeros ciclos, con el nivel más bajo entre los días 21 y 28) y mejoró rápidamente, normalmente en 1-2 semanas. No se observaron signos de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Sexo
Según el análisis farmacocinético poblacional, en el primer ciclo de tratamiento se observó la mayor frecuencia de neutropenia de grado IV (recuento absoluto de neutrófilos <0,5x10⁹/l) en el 12 % de las mujeres y el 5 % de los hombres; trombocitopenia de grado IV (<20 x 10⁹/l) en el 9 % de las mujeres y el 3 % de los hombres. En datos de 400 pacientes con glioma recurrente, en el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV ocurrió en el 8 % de las mujeres y el 4 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 8 % de las mujeres y el 3 % de los hombres. En un estudio con 288 pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, en el primer ciclo de tratamiento la neutropenia de grado IV se observó en el 3 % de las mujeres y el 0 % de los hombres, y la trombocitopenia de grado IV en el 1 % de las mujeres y el 0 % de los hombres.
Pacientes pediátricos
Se ha estudiado la administración oral de temozolomida en niños (de 3 a 18 años) con glioma del tronco encefálico recurrente o astrocitoma de alto grado recurrente, con un régimen de 5 días diarios cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerabilidad del medicamento en niños sea similar a la de los adultos. La seguridad del uso de temozolomida en niños menores de 3 años no ha sido establecida.
Experiencia clínica con estudios de temozolomida para administración intravenosa
Temodal®, polvo para solución para infusión, libera una dosis de temozolomida y su metabolito activo 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC), equivalentes a los obtenidos con la formulación oral correspondiente de Temodal®, cápsulas. Las reacciones adversas notificadas durante dos estudios con temozolomida para administración intravenosa (número de pacientes tratados: 35), pero no notificadas en estudios con cápsulas de temozolomida, fueron reacciones en el sitio de infusión: dolor, irritación, picor, sensación de calor, hinchazón y enrojecimiento, así como hematoma.
Periodo de validez
Frasco no abierto: 4 años.
Solución preparada: no más de 14 horas, incluyendo el tiempo de infusión.
Desde el punto de vista microbiológico, Temodal® debe usarse inmediatamente. Si no es posible su uso inmediato, el usuario es responsable de las condiciones y el tiempo de almacenamiento antes de su uso, que generalmente no debe exceder de 24 horas a una temperatura de entre 2 y 8 °C, si la reconstitución se realizó en condiciones asépticas controladas y verificadas.
Condiciones de almacenamiento
Mantener fuera del alcance de los niños.
El frasco no abierto debe almacenarse a una temperatura de 2-8 °C.
La solución preparada debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, debe almacenarse a una temperatura de 2-8 °C.
Incompatibilidades
El medicamento Temodal® puede administrarse en la misma perfusión con solución de cloruro de sodio al 0,9 % para inyección. El medicamento es incompatible con soluciones de dextrosa.
Dado que no hay datos adicionales disponibles, el medicamento no debe mezclarse ni administrarse por infusión simultáneamente en la misma perfusión con otros medicamentos.
Envase
Polvo para solución para infusión en frasco de vidrio de 100 ml. El frasco está cerrado con un tapón de goma y un sello de aluminio con tapa de seguridad rota-fácil. Un frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante
Organon Heist nv, Bélgica.
Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos.
Dirección del fabricante y lugar de actividad
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica.
Vaarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos.