Тайверб

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ТАЙВЕРБ (TYVERB)

Состав:

действующее вещество: лапатиниб;

1 таблетка содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитозилата моногидрата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмалгликолят (тип А), стеарат магния, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, диоксид титана (E 171), макрогол 400, полисорбат 80, оксид железа желтый (E 172), оксид железа красный (E 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Код АТХ L01E H01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, — это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчётные значения Kiapp 3 нМ и 13 нМ соответственно) с медленным отделением от этих рецепторов (период полувыведения ≥ 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, опосредованный ErbB, in vitro и в различных моделях на животных.

Комбинация лапатиниба и трастузумаба может проявлять комплементарные механизмы действия, а также потенциально различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба ингибировать рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся воздействию трастузумаба. Лапатиниб сохранял значительную активность в отношении линий клеток HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro, и продемонстрировал суммарный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается неполно и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC около 70 %). Концентрации в сыворотке появляются после медианного латентного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (Cmax) лапатиниба достигаются примерно через 4 часа после приёма. Ежедневный приём дозы 1250 мг обеспечивает геометрические значения Cmax в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), составляющие 2,43 (76 %) мкг/мл, а значения AUC — 36,2 (79 %) мкг*ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приёме вместе с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза (Cmax примерно в 2,5 и 3 раза) при приёме с пищей с низким содержанием жира (5 % жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жира (50 % жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с приёмом натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влияет время приёма пищи. По сравнению с приёмом за 1 час до завтрака с низким содержанием жира, средние значения AUC увеличивались примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 час после еды с низким или высоким содержанием жира соответственно.

Распределение. Лапатиниб имеет высокую степень связывания (более 99 %) с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для транспортеров BCRP (breast cancer resistance protein — белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB1). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры выведения, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значения IC50 составили 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов для фармакокинетики других препаратов, а также для фармакологической активности других противоопухолевых средств неизвестно.

Биотрансформация. Лапатиниб подвергается обширному метаболизму, в основном с участием CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени — CYP2C19 и CYP2C8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество каждого из которых не превышает 14 % дозы, выделяемой с калом, или 10 % концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени, как CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, или ферменты UGT (in vitro значения IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Выведение. Период полувыведения увеличивается в зависимости от дозы при приёме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6–7 дней применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Лапатиниб выводится в основном путём метаболизма под действием CYP3A4/5. Желчная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты выводятся преимущественно с калом. На выведение неизменённого лапатиниба с калом приходится в среднем 27 % (диапазон от 3 до 67 %) пероральной дозы. Менее 2 % принятой пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) выводится с мочой.

Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжёлых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с нормальной функцией печени (n = 8) у здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приёма дозы 100 мг увеличивалась на 56 % и 85 % у пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью соответственно. Применение лапатиниба для лечения пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых женщин с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

• в составе комбинированной терапии с капецитабином у женщин с распространённым или метастатическим раком, прогрессирующим на фоне предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклиновыми препаратами и таксанами при метастатическом заболевании;
• в составе комбинированной терапии с трастузумабом у женщин с метастатическим, гормон-негативным раком, прогрессирующим после трастузумаб-содержащей химиотерапии;
• в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы у женщин в постменопаузе с метастатическим, гормон-позитивным раком, которым не проводилась химиотерапия; пациентки в регистрационном исследовании ранее не получали трастузумаб или ингибиторы ароматазы; отсутствуют данные об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы у указанной группы пациенток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на лапатиниб

Лапатиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»).

При совместном применении сильного ингибитора CYP3A4 — кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения возрастал в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб со сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телиромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении препарата Тайверб со средними ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 — карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба снижалась примерно на 72 %. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с известными индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем).

Лапатиниб является субстратом транспортных белков Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут снижаться. Предварительное лечение ингибитором протонной помпы (эзомепразолом) снижает экспозицию лапатиниба в среднем на 27 % (в диапазоне от 6 до 49 %). Этот эффект усиливается с увеличением возраста пациента от 40 до 60 лет.

Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб с пероральным мидазоламом увеличивает AUC мидазолама примерно на 45 %. При внутривенном введении мидазолама существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами CYP3A4, например, с цизапридом, пимозидом или хинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами CYP2С8 (например, с репаглидином) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23 % за счёт ингибирования лапатинибом CYP2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Применение лапатиниба в комбинации с паклитакселом следует проводить с осторожностью.

Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом не оказывает существенного влияния на AUC или Cmax любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом.

Совместное применение препарата Тайверб с иринотеканом (при применении в составе режима FOLFIRI) увеличивает AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40 %. Точный механизм такой взаимодействия неизвестен, однако предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под действием лапатиниба. Применение Тайверба в комбинации с иринотеканом следует проводить с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и рассмотреть необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином увеличивает AUC дигоксина примерно на 80 %. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и OATP1B1 (например, розувастатина) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение препарата Тайверб с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Взаимодействия с пищей и напитками

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при приёме с пищей, в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатиниба примерно в 2–3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приёма пищи, по сравнению с приёмом за 1 час до первого приёма пищи в день (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время лечения препаратом Тайверб.

Особенности применения.

Имеются данные, указывающие на то, что комбинация препарата Тайверб с химиотерапией является менее эффективной, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией.

Кардиотоксичность

При применении лапатиниба сообщалось о снижении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не изучался у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами). Перед началом лечения препаратом Тайверб необходимо определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех пациентов с целью подтверждения, что его исходный уровень у каждого пациента находится в пределах установленных норм. Контроль уровня фракции выброса следует продолжать во время лечения препаратом Тайверб с целью предотвращения его снижения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и приводить к сердечной недостаточности. Сообщалось о летальных случаях, хотя причина их возникновения остаётся неустановленной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая снижение фракции выброса левого желудочка, наблюдались примерно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось примерно у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом у пациентов с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая снижение фракции выброса левого желудочка, была выше (7 %), чем при монотерапии лапатинибом (2 %). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, что наблюдались ранее при применении лапатиниба.

Зависимое от концентрации удлинение интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании у пациентов с распространёнными солидными опухолями.

Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врождённое удлинение интервала QT), а также одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT или вызывать увеличение экспозиции лапатиниба, например, сильными ингибиторами CYP3A4, следует с осторожностью.

Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо скорректировать до начала лечения. До начала лечения и через 1–2 недели после начала лечения препаратом Тайверб необходимо провести электрокардиографию с измерением интервала QT.

По клиническим показаниям, например, после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут влиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ.

Интерстициальные заболевания лёгких и пневмониты

Применение лапатиниба ассоциируется с развитием лёгочной токсичности, включая интерстициальные заболевания лёгких и пневмониты (см. раздел «Побочные реакции»). Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления симптомов лёгочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка), и прекращать лечение у пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака). Лёгочная токсичность может достигать тяжёлой степени и приводить к дыхательной недостаточности. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались неустановленными.

Гепатотоксичность

Во время лечения препаратом Тайверб сообщалось о проявлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальным исходам. Гепатотоксичность может развиваться в период от нескольких дней после начала лечения препаратом до нескольких месяцев. В начале терапии пациентов следует информировать о потенциальной гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и по клиническим показаниям. Если изменения функции печени имеют тяжёлый характер, лечение препаратом Тайверб следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, являющиеся носителями HLA-аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением препарата Тайверб. В крупном рандомизированном клиническом исследовании монотерапии препаратом Тайверб (1194 пациента) общий риск тяжёлого поражения печени (АЛТ более чем в 5 раз выше нормы, 3-я степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) составил 2,8 % через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 составила 10,3 %, а у пациентов, не имевших этих аллелей, — 0,5 %. Носительство HLA-аллелей является распространённым явлением (15–25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но ниже (1 %) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью и пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диарея

При применении препарата Тайверб сообщалось о развитии диареи, включая тяжёлые случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизнеугрожающей, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано в ходе лечения препаратом Тайверб, почти у половины пациентов с диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Обычно диарея продолжается 4–5 дней. Диарея, ассоциированная с приёмом препарата Тайверб, обычно имеет низкую степень тяжести, а тяжёлая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у < 10 % и < 1 % пациентов соответственно. В начале лечения необходимо выявить характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмирующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда), чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями в ходе лечения и выявлять пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно сообщать о любых изменениях в характере стула кишечника. В потенциально тяжёлых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Важное значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжёлом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения препарата Тайверб (см. раздел «Способ применения и дозы» — «Прекращение приёма или уменьшение дозы» — «Диарея»).

Тяжёлые кожные реакции

Имеются сообщения о тяжёлых кожных реакциях при применении препарата Тайверб. При подозрении на мультиформную эритему или реакции, угрожающие жизни, такие как синдром Стивенса – Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), лечение препаратом Тайверб следует прекратить.

Совместное применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4

Совместное применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за соответствующего увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения лапатинибом следует избегать применения грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут снижаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание натрия

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается препаратом, не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использования соответствующих мер контрацепции и избегать беременности во время лечения препаратом Тайверб и в течение как минимум 5 дней после применения последней дозы.

Беременность

Данные о применении препарата Тайверб у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тайверб не следует применять во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости.

Кормление грудью

Безопасность применения препарата Тайверб во время кормления грудью не установлена. Неизвестно, выделяется ли лапатиниб с грудным молоком. У крыс наблюдалась задержка роста крысят при воздействии лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие Тайверб, должны прекратить кормление грудью на период лечения и в течение как минимум 5 дней после применения последней дозы.

Фертильность

Данные о применении препарата Тайверб женщинам репродуктивного возраста отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Тайверб не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. С учётом фармакологических свойств лапатиниба его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует учитывать клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Способ применения и дозы

Курс лечения препаратом Тайверб назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть подтверждён наличием IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов либо только амплификацией генов. Статус HER2 должен определяться с помощью точных и валидированных методов.

Дозы

Тайверб в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м²/сут в 2 приёма (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 минут после еды (см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина).

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза трастузумаба — 4 мг/кг массы тела в виде внутривенной нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

При применении препарата Тайверб с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению данного препарата.

Прекращение приёма или снижение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение препаратом Тайверб следует прекратить при появлении симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до 3-й степени и выше (по классификации Национального института рака), или если фракция выброса снизилась ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особенности применения»). Возобновление лечения препаратом Тайверб возможно в сниженной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином, 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только в том случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и у пациента отсутствуют симптомы, ассоциированные со снижением фракции выброса левого желудочка.

Интерстициальные заболевания лёгких/пневмониты

Лечение препаратом Тайверб следует прекратить при появлении лёгочных симптомов, указывающих на развитие интерстициального заболевания лёгких/пневмонита 3-й степени и выше (по классификации побочных реакций Национального института рака) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Лечение Тайвербом следует прервать при появлении диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рак游戏副本) с признаками осложнений (от умеренных до тяжёлых абдоминальных спазмов, тошноты или рвоты, равных или соответствующих 2-й степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытая кровоточивость или дегидратация) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Возобновление лечения препаратом Тайверб возможно в сниженной дозе (с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут), когда диарея уменьшится до 1-й степени или ниже. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить навсегда, если у пациента диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении или перерыве в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у пациента будет выше или соответствовать 2-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть возобновлено со стандартной дозы 1250 мг/сут при применении с капецитабином, 1000 мг/сут при применении с трастузумабом или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений снизится до 1-й степени и ниже. При повторном возникновении токсических проявлений дозу препарата Тайверб можно снизить до 1000 мг/сут при применении с капецитабином, до 750 мг/сут при применении с трастузумабом или до 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность

Пациенты с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы. Препарат Тайверб следует применять с осторожностью у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата в этой группе пациентов.

Печеночная недостаточность

При тяжёлых нарушениях функции печени применение препарата Тайверб следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за увеличения экспозиции препарата препарат Тайверб следует назначать с осторожностью пациентам с умеренными или тяжёлыми нарушениями функции печени. На данный момент недостаточно данных, чтобы дать пациентам с нарушением функции печени рекомендации по коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению комбинации Тайверб с капецитабином и комбинации Тайверб с трастузумабом у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены.

В клиническом исследовании фазы III применения препарата Тайверб в комбинации с летрозолом у пациентов с гормон-рецептор-позитивным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенной терапии, N = 642) 44 % участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами моложе 65 лет в целом не наблюдалось различий в эффективности и безопасности применения комбинации препарата Тайверб с летрозолом.

Способ применения

Препарат Тайверб предназначен для перорального применения.

Суточную дозу препарата Тайверб не следует делить. Тайверб следует принимать не менее чем за 1 час до или не менее чем через 1 час после еды. Для уменьшения индивидуальной вариабельности применение препарата Тайверб у каждого отдельного пациента следует стандартизировать относительно приёма пищи, например, всегда принимать препарат за 1 час до еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» для получения информации об абсорбции).

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов для получения указаний по дозировке, включая снижение дозы, противопоказания и информацию по безопасности.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Тайверб у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Специфического антидота для ингибирования EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, применяемая в исследованиях, составляла 1800 мг.

При лечении пациентов препаратом Тайверб были сообщения о случаях передозировки, как бессимптомных, так и сопровождавшихся появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатиниба, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением препарата Тайверб (см. раздел «Побочные реакции»), а в некоторых случаях возникали поражения волосистой части головы и/или стоматит, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или мукозит. В одном случае у пациента, который принял 9000 мг препарата Тайверб, также отмечалась синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ).

Почечная экскреция не является существенным путём выведения препарата Тайверб, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ может быть неэффективным методом элиминации препарата Тайверб. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Побочные реакции.

Безопасность применения препарата Тайверб изучалась как при монотерапии, так и при совместном применении с другими цитостатическими препаратами для лечения различных типов рака у более чем 20 000 пациентов, включая 198 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, 149 пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, и 654 пациента, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (> 25 %) при лечении лапатинибом были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась пальмарная эритродизестезия [ПЭД] (> 25 %). Частота ПЭД была сопоставима с таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина в качестве монотерапии. Диарея была наиболее распространённой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению лечения при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или с летрозолом.

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных реакций не отмечалось. Была отмечена повышенная частота кардиотоксичности, однако эти явления по характеру и тяжести были аналогичны тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатиниба (см. раздел «Особенности применения». Кардиотоксичность). Эти данные основаны на применении данной комбинации у 149 пациентов в основном исследовании.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже перечислены побочные реакции, о которых сообщалось при применении лапатиниба как монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом, и имеющие причинно-следственную связь с применением препарата.

Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

* Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином.

† Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом.

** Нежелательные реакции, полученные из спонтанных сообщений и публикаций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось примерно у 1 % пациентов, получавших лапатиниб, причем более чем у 70 % случаев течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70 % случаев, из которых почти у 60 % пациентов продолжали применять лапатиниб, а примерно у 40 % случаев применение лапатиниба было продолжено. Симптоматическое снижение ФВЛЖ наблюдалось у 0,3 % пациентов, получавших лапатиниб в виде монотерапии или в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и учащенное сердцебиение. В целом 58 % из этих пациентов, у которых не возникало никаких симптомов, выздоровели. Снижение ФВЛЖ наблюдалось у 2,5 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0 % пациентов, получавших капецитабин в виде монотерапии. Снижение ФВЛЖ наблюдалось у 3,1 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3 % пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Снижение ФВЛЖ наблюдалось у 6,7 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1 % пациентов, получавших лапатиниб в виде монотерапии.

Удлинение интервала QT (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 с; 90 % ДИ 4,08, 13,42), зависящее от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Диарея наблюдалась примерно у 65 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 64 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 62 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи относились к 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо поддавалась профилактическому лечению (см. раздел «Особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжелой дегидратации вследствие диареи.

Высыпания

Высыпания наблюдались примерно у 28 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, у 45 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, и у 23 % пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом. Высыпания обычно были низкой степени тяжести и не приводили к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, назначающим препараты, рекомендуется проводить осмотр кожи пациента до начала лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами с SPF ≥ 30. При возникновении кожной реакции осмотр всего тела должен проводиться при каждом визите в течение месяца после ее исчезновения. Пациентов с серьезными или персистирующими кожными реакциями следует направлять к дерматологу.

Гепатотоксичность

Риск индуцированной лапатинибом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

Флакон: 3 года.

Блистер: 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 или по 12 таблеток в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке.

По 70 или 84 таблетки во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сандоз С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, уезд Муреш, Румыния.