Taiwerb

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Taiwerb (TYVERB)

Skład:

substancja czynna: lapatynib;

1 tabletka zawiera 250 mg lapatynibu w postaci monohydratu ditosylanu lapatynibu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, powidon K30, skrobioglikolan sodu (typ A), stearyna magnezu, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 400, polisorbat 80, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: powlekane powłoką filmową owalne, dwuwypukłe żółte tabletki, płaskie z jednej strony i oznaczone kodem GS XJG po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy receptora ludzkiego czynnika wzrostu epidermalnego 2 (HER2). Kod ATX L01E H01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Lapatylib, 4-anilinokinazolina, jest inhibitorem wewnątrzkomórkowych domen kinazy tyrozynowej receptorów EGFR (ErbB1) oraz HER2 (ErbB2) (obliczone wartości Kiapp odpowiednio 3 nM i 13 nM) z powolnym odłączaniem się od tych receptorów (półokres eliminacji ≥ 300 min). Lapatylib hamuje wzrost komórek nowotworowych kontrolowanych przez ErbB in vitro oraz w różnych modelach zwierzęcych.

Kombinacja lapatylibu i trastuzumabu może wykazywać komplementarne mechanizmy działania, a także możliwe różne mechanizmy oporności. Aktywność hamującą wzrost lapatylibu badano na liniach komórkowych narażonych na działanie trastuzumabu. Lapatylib zachował istotną aktywność wobec linii komórkowych raka piersi z amplifikacją HER2, wyizolowanych w celu długotrwałego wzrostu w środowisku zawierającym trastuzumab in vitro, oraz wykazał efekt sumacyjny w połączeniu z trastuzumabem w tych liniach komórkowych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym lapatylib wchłania się niecałkowicie i zmiennie (współczynnik zmienności AUC około 70%). Stężenia w surowicy pojawiają się po medianowym okresie wstrzymania 0,25 godziny (zakres od 0 do 1,5 godziny). W osoczu maksymalne stężenia (Cmax) lapatylibu osiągane są około 4 godziny po podaniu. Dzienne podawanie dawki 1250 mg daje geometryczne wartości Cmax w stanie równowagi (współczynnik zmienności) wynoszące 2,43 (76%) µg/ml, a wartości AUC – 36,2 (79%) µg*h/ml.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na lapatylib wzrasta po podaniu wraz z posiłkiem. AUC wzrasta odpowiednio 3 i 4 razy (Cmax około 2,5 i 3 razy) po podaniu wraz z posiłkiem o niskiej zawartości tłuszczu (5% tłuszczu [500 kalorii]) lub o wysokiej zawartości tłuszczu (50% tłuszczu [1000 kalorii]) w porównaniu z podaniem na czczo. Na ogólnoustrojową ekspozycję na lapatylib wpływa również czas podania posiłku. W porównaniu z podaniem 1 godzinę przed śniadaniem o niskiej zawartości tłuszczu, średnie wartości AUC wzrosły około 2 i 3 razy, gdy lapatylib podawano 1 godzinę po posiłku o niskiej lub wysokiej zawartości tłuszczu, odpowiednio.

Rozkład. Lapatylib charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania (powyżej 99%) z albuminą oraz z alfa-1-kwasowym glikoproteiną. Badania in vitro wykazały, że lapatylib jest substytutem transporterów BCRP (białko oporności raka piersi) i Pgp (ABCB2). Ponadto, in vitro lapatylib hamował te transportery wypływu, a także transporter wychwytu wątrobowego OATP1B1 w stężeniach klinicznie istotnych (wartości IC50 wynosiły 2,3 µg/ml). Znaczenie kliniczne tych efektów dla farmakokinetyki innych leków, a także dla aktywności farmakologicznej innych leków przeciwnowotworowych, jest nieznane.

Biotransformacja. Lapatylib podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie za pomocą CYP3A4 i CYP3A5, w mniejszym stopniu – za pomocą CYP2C19 i CYP2C8, z powstawaniem różnych metabolitów utlenionych, z których żaden nie przekracza 14% dawki wydalanej z kałem ani 10% stężenia lapatylibu w osoczu krwi.

Lapatylib w stężeniach klinicznie istotnych hamuje CYP3A i CYP2C8 in vitro. Lapatylib słabo hamuje takie enzymy mikrosomalne wątroby jak CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, lub enzymy UGT (in vitro wartości IC50 ≥ 6,9 µg/ml).

Wydalanie. Okres półtrwania wydłuża się zależnie od dawki po podaniu dawek jednorazowych. Stan równowagi osiągany jest po 6–7 dniach stosowania. Okres półtrwania w stanie równowagi wynosi 24 godziny. Lapatylib wydala się głównie poprzez metabolizm pod wpływem CYP3A4/5. Wydalanie żółciowe również przyczynia się do eliminacji. Lapatylib i jego metabolity wydzielają się głównie z kałem. Na wydalanie niezmienionego lapatylibu z kałem przypada średnio 27% (zakres od 3 do 67%) dawki doustnej. Mniej niż 2% podanej dawki doustnej (w postaci lapatylibu i metabolitów) wydala się z moczem.

Upośledzenie funkcji nerek. Specjalistycznych badań farmakokinetyki lapatylibu u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lub u pacjentów poddawanych hemodializie nie przeprowadzano. Dostępne dane wskazują, że pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki.

Niewydolność wątroby. Farmakokinetykę lapatylibu badano u pacjentów z umiarkowanym (n = 8) i ciężkim (n = 4) upośledzeniem funkcji wątroby w porównaniu z funkcją wątroby w normie (n = 8) u zdrowych ochotników. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na lapatylib po jednorazowym podaniu dawki 100 mg wzrastała odpowiednio o 56% i 85% u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Lapatylib należy stosować z ostrożnością u chorych z upośledzoną funkcją wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie dorosłych kobiet z rakiem piersi z nadmierną ekspresją HER2 (ErbB2):

• w połączeniu z kaptoplabinem u pacjentek z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem, u których choroba postępuje mimo wcześniejszej terapii trastuzumabem w połączeniu z antybiotykami antynowotworczymi z grupy antracyklin i taxanów w przebiegu choroby przerzutowej;
• w połączeniu z trastuzumabem u pacjentek z przerzutowym, negatywnym pod względem receptora hormonalnego rakiem, u których choroba postępuje mimo wcześniejszej chemioterapii zawierającej trastuzumab;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy u kobiet po menopauzie z przerzutowym, pozytywnym pod względem receptora hormonalnego rakiem, u których nie wskazano chemioterapii; pacjentki w badaniu rejestracyjnym nie były wcześniej leczone trastuzumabem ani inhibitorami aromatazy; brak danych dotyczących skuteczności tej kombinacji w porównaniu z trastuzumabem w połączeniu z inhibitorem aromatazy u tej grupy pacjentek.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na lapatynib

Lapatynib metabolizowany jest głównie przez CYP3A (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

W połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem (200 mg 2 razy na dobę przez 7 dni) u zdrowych ochotników ekspozycja ogólnoustrojowa lapatynibu (100 mg na dobę) zwiększała się około 3,6-krotnie, a okres półtrwania wydłużał się 1,7-krotnie. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Taiwerb z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak rytonawir, sakwina wir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, nefazodon). Należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta oraz możliwe działania niepożądane podczas jednoczesnego stosowania leku Taiwerb z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4.

W połączeniu z induktorem CYP3A4 karbamazepinem (100 mg 2 razy na dobę przez 3 dni oraz 200 mg 2 razy na dobę przez 17 dni) u zdrowych ochotników ekspozycja ogólnoustrojowa lapatynibu zmniejszała się o około 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Taiwerb z znanymi induktorami CYP3A4 (np. z ryfampycyną, ryfabutyną, karbamazepinem, fenytoiną lub ziołem dziurawca pospolitego).

Lapatynib jest substancją podatną na działanie białek transportowych Pgp i BCRP (białko odpornościowe raka piersi). Inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, chinidyna, werapamil, cyklosporyna, erytromycyna) oraz induktory (ryfampycyna, ziele dziurawca pospolitego) tych białek mogą zmieniać ekspozycję i/lub rozkład lapatynibu (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Rozpuszczalność lapatynibu zależy od pH. Należy unikać jednoczesnego stosowania z substancjami podnoszącymi pH żołądka, ponieważ rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu mogą się zmniejszyć. Wcześniejsze leczenie inhibitorem pompy protonowej (ezomeprazolem) zmniejsza ekspozycję lapatynibu średnio o 27% (w zakresie od 6 do 49%). Ten efekt zmniejsza się wraz ze wzrostem wieku pacjenta od 40 do 60 lat.

Wpływ lapatynibu na inne leki

Lapatynib in vitro hamuje CYP3A4 w stężeniach klinicznie istotnych. Jednoczesne stosowanie leku Taiwerb z miodazolemem doustnie zwiększa AUC miodazolenu o około 45%. Podczas stosowania miodazolenu dożylnie nie obserwuje się istotnego klinicznie zwiększenia AUC miodazolenu. Należy unikać jednoczesnego stosowania lapatynibu z lekami doustnymi o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4, np. z cyzaprydą, pimozydem lub chinidyną (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Lapatynib in vitro hamuje CYP2C8 w stężeniach klinicznie istotnych. Należy unikać jednoczesnego stosowania leku Taiwerb z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem) (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie lapatynibu z dożylnym paklitakselem zwiększa ekspozycję paklitakselu o 23% dzięki hamowaniu przez lapatynib CYP2C8 i/lub glikoprotein P (Pgp). Dane z badań klinicznych wskazują, że ta kombinacja zwiększa częstość i nasilenie biegunki oraz neutropenii. Lapatynib w połączeniu z paklitakselem należy stosować z ostrożnością.

Jednoczesne stosowanie lapatynibu z dożylnym doksetakselem nie wpływa istotnie na AUC ani Cmax żadnej z tych substancji czynnych. Jednak zwiększa się częstość neutropenii wywołanej doksetakselem.

Jednoczesne stosowanie leku Taiwerb z irynotekanem (stosowanym jako składnik schematu FOLFIRI) zwiększa AUC SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, o około 40%. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale przypuszcza się, że jest związany z hamowaniem przez lapatynib jednego lub kilku białek transportowych. Lek Taiwerb w połączeniu z irynotekanem należy stosować z ostrożnością, dokładnie monitorować działania niepożądane oraz rozważyć konieczność zmniejszenia dawki irynotekanu.

Lapatynib in vitro hamuje białka transportowe Pgp w stężeniach klinicznie istotnych. Jednoczesne stosowanie lapatynibu z doustnym cyfoglanem zwiększa AUC cyfoglany o około 80%. Należy stosować Taiwerb z ostrożnością w połączeniu z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami białek transportowych Pgp.

Lapatynib in vitro hamuje białka transportowe BCRP i OATP1B1. Kliniczne znaczenie tych efektów nie zostało zbadane. Nie można wykluczyć, że lapatynib może wpływać na farmakokinetykę substratów BCRP (np. topotekanu) i OATP1B1 (np. rosuwastatynu) (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leku Taiwerb z kaptoplabinem, letrozolem lub trastuzumabem nie wpływa istotnie na parametry farmakokinetyczne tych leków (lub metabolitów kaptoplabinu) ani lapatynibu.

Interakcje z pokarmem i napojami

Biologiczna dostępność lapatynibu zwiększa się do 4 razy w zależności od zawartości tłuszczu w pożywieniu podczas jednoczesnego przyjmowania z posiłkiem. Co więcej, w zależności od rodzaju posiłku, biologiczna dostępność lapatynibu jest około 2–3 razy wyższa, gdy lek jest przyjmowany 1 godzinę po posiłku, w porównaniu z przyjmowaniem leku 1 godzinę przed pierwszym posiłkiem w ciągu dnia (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Sok grejpfrutowy może hamować CYP3A4 w ścianie jelita i zwiększać biologiczną dostępność lapatynibu, dlatego należy unikać jego stosowania podczas leczenia lekiem Taiwerb.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Dane wskazują, że kombinacja leku Taiwerb z chemioterapią jest mniej skuteczna niż kombinacja trastuzumabu z chemioterapią.

Kardiotoksyczność

Podczas stosowania lapatynibu obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Lapatynib nie był oceniany u pacjentów z objawową niewydolnością serca. Stosowanie lapatynibu u pacjentów z zaburzeniami funkcji lewej komory należy prowadzić z ostrożnością (w tym przy jednoczesnym stosowaniu z potencjalnie kardiotoksycznymi lekami). Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Taiwerb należy określić wartość frakcji wyrzutowej lewej komory u wszystkich pacjentów, aby upewnić się, że jej początkowy poziom u każdego pacjenta mieści się w granicach normy. Kontrolę frakcji wyrzutowej należy kontynuować w trakcie leczenia lekiem Taiwerb, aby uniknąć jej spadku poniżej dopuszczalnych wartości (patrz sekcja „Sposób i dawka podania”). W niektórych przypadkach zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory może być ciężkie i prowadzić do niewydolności serca. Opisywano przypadki śmiertelne, choć przyczyna ich wystąpienia pozostaje niejasna. W programie badań klinicznych lapatynibu działania niepożądane ze strony serca, w tym zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, obserwowano u około 1 % pacjentów otrzymujących lapatynib. Objawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory obserwowano u około 0,3 % pacjentów otrzymujących lapatynib. Jednak w trakcie badania pilotażowego z zastosowaniem lapatynibu w połączeniu z trastuzumabem u pacjentów z przerzutami częstość działań niepożądanych ze strony serca, w tym zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory, była wyższa (7 %) niż przy monoterapii lapatynibem (2 %). Charakter i ciężkość działań niepożądanych ze strony serca w tym badaniu były podobne do tych, które obserwowano wcześniej przy stosowaniu lapatynibu.

Zależne od stężenia wydłużenie interwału QTc zostało wykazane w specjalistycznym, zrandomizowanym badaniu placebo-kontrolowanym u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.

Dlatego lek Taiwerb należy stosować z ostrożnością u pacjentów, u których może wystąpić wydłużenie interwału QT (w takich stanach jak hipokaliemia, hipomagnezemia oraz wrodzone wydłużenie interwału QT), a także przy jednoczesnym stosowaniu innych leków, które mogą wydłużać interwał QT lub zwiększać ekspozycję na lapatynib, np. silnych inhibitorów CYP3A4.

Hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia oraz 1–2 tygodnie po jego rozpoczęciu lekiem Taiwerb należy wykonać elektrokardiografię z pomiarem interwału QT.

W przypadku wskazań klinicznych, np. po rozpoczęciu współistniejącego stosowania leków, które mogą wpływać na interwał QT lub oddziaływać z lapatynibem, należy wykonać EKG.

Choroby międzywątkowe płuc i zapalenia płuc

Stosowanie lapatynibu wiąże się z rozwojem toksyczności płucnej, w tym chorób międzywątkowych płuc i zapaleń płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stan pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów toksyczności płucnej (dyspneę, kaszel, gorączkę) oraz należy przerwać leczenie u pacjentów, u których wystąpiły objawy stopnia 3 lub wyższego (według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka). Toksyczność płucna może osiągnąć ciężki stopień i prowadzić do niewydolności oddechowej. Opisywano przypadki śmiertelne, choć przyczyny tych zdarzeń pozostają niejasne.

Hepatotoksyczność

W trakcie leczenia lekiem Taiwerb opisywano przypadki hepatotoksyczności, które w rzadkich przypadkach mogą prowadzić do skutku śmiertelnego. Hepatotoksyczność może wystąpić w ciągu kilku dni od rozpoczęcia leczenia lekiem aż do kilku miesięcy później. Na początku terapii pacjentów należy poinformować o potencjalnej hepatotoksyczności. Funkcję wątroby (poziom transaminaz, bilirubiny i fosfatazy alkalicznej) należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w trakcie leczenia oraz zgodnie ze stanem klinicznym. W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby należy przerwać leczenie lekiem Taiwerb i nie wznawiać go. Pacjenci będący nosicielami allelu HLA DQA1*02:01 i DRB1*07:01 mają zwiększone ryzyko hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem leku Taiwerb. W dużym randomizowanym badaniu klinicznym monoterapii lekiem Taiwerb (1194 pacjentów) ogólne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby (ALT pięciokrotnie wyższe niż norma, stopień 3 ciężkości według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka) wyniosło 2,8 % po roku leczenia. Ogólna częstość u nosicieli alleli DQA1*02:01 i DRB1*07:01 wyniosła 10,3 %, a u pacjentów bez tych alleli – 0,5 %. Nosicielstwo alleli HLA jest powszechne (15–25 %) wśród Europejczyków, Azjatów, Afroamerykanów i Latynoamerykanów, ale jest niższe (1 %) u Japończyków.

Lek Taiwerb należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcje „Sposób i dawka podania” oraz „Farmakokinetyka”).

Diaree

Podczas stosowania leku Taiwerb opisywano rozwój biegunki, w tym ciężkie przypadki (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Biegunka może być potencjalnie zagrażająca życiu, jeśli towarzyszy jej odwodnienie, niewydolność nerek, neutropenia i/lub zaburzenia równowagi elektrolitowej. Opisywano przypadki śmiertelne. Biegunka zazwyczaj pojawia się wcześnie w trakcie leczenia lekiem Taiwerb – u niemal połowy pacjentów z biegunką pojawia się ona po raz pierwszy w ciągu 6 dni. Zazwyczaj biegunka trwa 4–5 dni. Biegunka związana ze stosowaniem leku Taiwerb jest zazwyczaj niskiego stopnia ciężkości, natomiast ciężka biegunka stopnia 3 i 4 według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka występowała odpowiednio u < 10 % i < 1 % pacjentów. Na początku leczenia należy określić charakter wypróżnień pacjenta oraz wszelkie inne objawy (gorączkę, bóle skurczowe, nudności, wymioty, zawroty głowy i pragnienie), aby móc monitorować ich zmiany w trakcie leczenia i identyfikować pacjentów z zwiększonego ryzykiem rozwoju biegunki. Pacjentów należy poinformować, że należy natychmiast zgłaszać wszelkie zmiany w charakterze wypróżnień. W potencjalnie ciężkich przypadkach biegunki należy określić liczbę neutrofili i zmierzyć temperaturę ciała. Szybkie leczenie biegunki za pomocą leków przeciwbiegunkowych ma istotne znaczenie. W przypadku ciężkiego przebiegu choroby może być konieczne doustne lub dożylne podawanie elektrolitów i płynów, stosowanie antybiotyków, takich jak fluorochinolony (szczególnie gdy biegunka trwa dłużej niż 24 godziny, występuje gorączka lub neutropenia stopnia 3 i 4), przerwanie lub odstawienie leku Taiwerb (patrz sekcja „Sposób i dawka podania” – „Przerwanie przyjmowania lub zmniejszenie dawki” – „Biegunka”).

Ciężkie reakcje skórne

Istnieją doniesienia o ciężkich reakcjach skórnych podczas stosowania leku Taiwerb. W przypadku podejrzenia wielopostaciowej rumieniowca lub reakcji zagrażających życiu, takich jak zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczny epidermalny nekroliz (np. postępujące wysypki skórne, często z pęcherzami lub uszkodzeniami błon śluzowych), leczenie lekiem Taiwerb należy przerwać.

Stosowanie współbieżne z inhibitorami i induktorami CYP3A4

Stosowanie współbieżne lapatynibu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 należy prowadzić z ostrożnością ze względu na odpowiednio zwiększoną lub zmniejszoną koncentrację lapatynibu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W trakcie leczenia lapatynibem należy unikać stosowania soku grejpfrutowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać współbieżnego stosowania leku Taiwerb z innymi lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami CYP3A4 i/lub CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać współbieżnego stosowania z substancjami, które zwiększają pH żołądka, ponieważ rozpuszczalność i wchłanianie lapatynibu mogą się zmniejszać (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Zawartość sodu

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest uznawany za lek pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych i unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Taiwerb oraz przez co najmniej 5 dni po podaniu ostatniej dawki.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania leku Taiwerb u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane.

Taiwerb nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków absolutnej konieczności.

Karmienie piersią

Bezpieczeństwo stosowania leku Taiwerb w czasie karmienia piersią nie zostało ustalone. Nie wiadomo, czy lapatynib wydzielany jest z mlekiem matki. U szczurów obserwowano opóźnienie wzrostu młodych, gdy były one narażone na działanie lapatynibu poprzez mleko matki. Kobiety przyjmujące Taiwerb powinny przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 5 dni po podaniu ostatniej dawki.

Płodność

Brak danych dotyczących stosowania leku Taiwerb u kobiet w wieku rozrodczym.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Taiwerb nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Ze względu na właściwości farmakologiczne lapatynibu mało prawdopodobne jest jego niekorzystne działanie na te czynności. Jednak przy podejmowaniu decyzji o zdolności pacjenta do wykonywania pracy wymagającej zwiększonego skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz charakter działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Taiwerb może przepisać wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Status nadekspresji HER2 (ErbB2) musi być potwierdzony obecnością IHC3+ lub IHC2+ z amplifikacją genu lub samą amplifikacją genu. Status HER2 powinien być określony za pomocą dokładnych i zwalidowanych metod.

Dawki

Taiwerb w połączeniu z kapacytabiną

Zalecana dawka leku Taiwerb wynosi 1250 mg (5 tabletów) 1 raz dziennie.

Zalecana dawka kapacytabiny to 2000 mg/m²/dobę podzielona na 2 dawki (co 12 godzin) każdego dnia w cyklu leczenia trwającym 21 dni, od dnia 1 do dnia 14. Zaleca się przyjmowanie kapacytabiny podczas lub w ciągu 30 minut po posiłku (patrz instrukcja do stosowania medycznego kapacytabiny).

Taiwerb w połączeniu z trasuzumabem

Zalecana dawka leku Taiwerb wynosi 1000 mg (4 tablety) 1 raz dziennie.

Zalecana dawka trasuzumabu to 4 mg/kg masy ciała jako dawka wewnętrznowenową obciążeniową, następnie 2 mg/kg masy ciała w sposób wewnętrznowenny raz w tygodniu (patrz instrukcja do stosowania medycznego trasuzumabu).

Taiwerb w połączeniu z inhibitorem aromatazy

Zalecana dawka leku Taiwerb wynosi 1500 mg (6 tabletów) 1 raz dziennie.

W przypadku stosowania leku Taiwerb z alternatywnym inhibitorem aromatazy należy zapoznać się z instrukcją do stosowania medycznego tego leku.

Przerwanie lub zmniejszenie dawki

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego

Leczenie lekiem Taiwerb należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów związanych ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory do stopnia 3 lub wyższego (według klasyfikacji Narodowego Instytutu Raka) lub jeśli frakcja wyrzutowa spadnie poniżej dopuszczalnego poziomu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie lekiem Taiwerb może być wznowione w zmniejszonej dawce (1000 mg/dobę w połączeniu z kapacytabiną, 750 mg/dobę w połączeniu z trasuzumabem lub 1250 mg/dobę w połączeniu z inhibitorem aromatazy) nie wcześniej niż po 2 tygodniach i tylko wtedy, gdy poziom frakcji wyrzutowej lewej komory wróci do normy i pacjent nie ma objawów związanych ze spadkiem frakcji wyrzutowej lewej komory.

Choroby płuc typu interstycyjnego/zapalenie płuc

Leczenie lekiem Taiwerb należy przerwać w przypadku wystąpienia objawów płucnych wskazujących na rozwój choroby płuc typu interstycyjnego/zapalenia płuc stopnia 3 lub wyższego (według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diareia

Leczenie Taiwerbem należy przerwać w przypadku wystąpienia diarei stopnia 3 lub diarei stopnia 1 lub 2 (według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka) z objawami powikłań (od umiarkowanych do ciężkich skurczów brzusznych, nudności lub wymiotów odpowiadających lub przekraczających stopień 2 ciężkości (według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka), zmniejszenia sprawności, gorączki, zakażenia, neutropenii, otwartej krwawienia lub odwodnienia) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Leczenie lekiem Taiwerb może być wznowione w zmniejszonej dawce (od 1000 mg/dobę do 750 mg/dobę, od 1250 mg/dobę do 1000 mg/dobę lub od 1500 mg/dobę do 1250 mg/dobę), gdy diareia ustąpi do stopnia 1 lub niższego. Leczenie lekiem Taiwerb należy trwale przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi diareia stopnia 4 (według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka).

Inne objawy toksyczności leku

Decyzja o przerwaniu lub wstrzymaniu stosowania leku może być podjęta, jeśli poziom objawów toksycznych u pacjenta będzie wyższy lub odpowiadał stopniowi 2 według klasyfikacji działań niepożądanych Narodowego Instytutu Raka. Leczenie może być wznowione w standardowej dawce 1250 mg/dobę w połączeniu z kapacytabiną, 1000 mg w połączeniu z trasuzumabem lub 1500 mg/dobę w połączeniu z inhibitorem aromatazy, jeśli poziom objawów toksycznych zmniejszy się do stopnia 1 lub niższego. W przypadku ponownego wystąpienia objawów toksycznych dawkę leku Taiwerb można zmniejszyć do 1000 mg/dobę w połączeniu z kapacytabiną, do 750 mg/dobę w połączeniu z trasuzumabem lub do 1250 mg/dobę w połączeniu z inhibitorem aromatazy.

Niewydolność nerek

Pacjenci z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek nie wymagają dostosowania dawki. Lek Taiwerb należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, ponieważ brakuje doświadczenia w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku ciężkich zaburzeń funkcji wątroby stosowanie leku Taiwerb należy przerwać i nigdy nie wznawiać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze względu na zwiększoną ekspozycję lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby podać pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zalecenia dotyczące dostosowania dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące stosowania kombinacji Taiwerb z kapacytabiną oraz kombinacji Taiwerb z trasuzumabem u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone.

W badaniu klinicznym fazy III stosowania leku Taiwerb w połączeniu z letrozolem u pacjentów z hormono-receptor-pozytywnym rakiem piersi przerzutowym (populacja wszystkich pacjentów losowanych według przepisanego leczenia, N = 642) 44% uczestników miało 65 lat i więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania kombinacji Taiwerb z letrozolem między tymi pacjentami a pacjentami poniżej 65 roku życia.

Sposób stosowania

Lek Taiwerb przeznaczony jest do doustnego stosowania.

Dawkę dobową leku Taiwerb nie należy dzielić. Taiwerb należy przyjmować co najmniej godzinę przed lub co najmniej godzinę po posiłku. Aby zmniejszyć indywidualną zmienność, stosowanie leku Taiwerb u każdego pacjenta powinno być ustandaryzowane w odniesieniu do spożycia pokarmu, np. zawsze przyjmować lek godzinę przed posiłkiem (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Farmakokinetyka” w celu uzyskania informacji na temat wchłaniania).

Zależy się nie uzupełniać pominiętych dawek leku, a następną dawkę przyjąć zgodnie z harmonogramem (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

W przypadku współstosowania z innymi lekami należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków w celu uzyskania wskazówek dotyczących dawkowania, w tym zmniejszenia dawki, przeciwwskazań i informacji dotyczących bezpieczeństwa.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Taiwerb u dzieci (poniżej 18 roku życia) nie są ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Nie istnieje specyficzny antydotum na hamowanie EGFR (ErbB1) i/lub HER2 (ErbB2) fosforylacji tyrozyny. Maksymalna dawka dobowa stosowana w badaniach wynosiła 1800 mg.

Podczas leczenia pacjentów lekiem Taiwerb zgłaszano przypadki przedawkowania, bezobjawowe lub towarzyszone objawami. U pacjentów przyjmujących do 5000 mg lapacynibu objawy obejmowały znane działania niepożądane związane ze stosowaniem leku Taiwerb (patrz sekcja „Działania niepożądane”), a w niektórych przypadkach wystąpiły uszkodzenia skóry owłosionej głowy i/lub zapalenie błony śluzowej, tachykardię zatokową (jednak z normalnym EKG) i/lub zapalenie błon śluzowych. W jednym przypadku u pacjenta, który przyjął 9000 mg leku Taiwerb, również zaobserwowano tachykardię zatokową (jednak z normalnym EKG).

Wydalanie nerek nie jest istotną drogą eliminacji leku Taiwerb, a lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, dlatego hemodializa może nie być skuteczną metodą eliminacji leku Taiwerb. Stosuje się leczenie objawowe zgodnie z stanem klinicznym lub zgodnie z krajowymi zaleceniami dotyczącymi leczenia zatrucia.

Działania niepożądane.

Bezpieczeństwo stosowania leku Taiwerb badano zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi w leczeniu różnych typów nowotworów u ponad 20 000 pacjentów, w tym u 198 pacjentów otrzymujących lapatybinę w połączeniu z kapacytabinem, 149 pacjentów otrzymujących lapatybinę w połączeniu z trasztuzumabem oraz 654 pacjentów otrzymujących lapatybinę w połączeniu z letrozolem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Najczęstsze działania niepożądane (> 25 %) podczas leczenia lapatynibem to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności i wymioty) oraz wysypka. Przy stosowaniu lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem często obserwowano erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową [PPE] (> 25 %). Częstość występowania PPE była podobna w grupach stosujących kombinację lapatynibu z kapacytabinem i kapacytabin jako monoterapię. Biegunka była najczęstszym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przy stosowaniu lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem lub z letrozolem.

Przy stosowaniu lapatynibu w połączeniu z trasztuzumabem nie odnotowano dodatkowych działań niepożądanych. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania toksyczności serca, jednak objawy te pod względem charakteru i nasilenia były analogiczne do tych, które obserwowano w programie badań klinicznych lapatynibu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”. Toksyczność sercowa). Dane te oparte są na ekspozycji na tę kombinację u 149 pacjentów w głównym badaniu.

Lista działań niepożądanych w postaci tabeli

Zgłaszano poniższe działania niepożądane, które miały związek przyczynowo-skutkowy ze stosowaniem lapatynibu jako monoterapii lub lapatynibu w połączeniu z kapacytabinem, trasztuzumabem lub letrozolem.

Stosowana jest następująca klasyfikacja częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); pojedyncze przypadki (≥ 1/10000 – < 1/1000); rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ważności.

* Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania lapatynibu w kombinacji z kapacytabinem.

† Niepożądane reakcje obserwowane podczas stosowania lapatynibu w kombinacji z letrozolem.

** Niepożądane reakcje uzyskane z doniesień spontanicznych oraz publikacji.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory i wydłużenie interwału QT

Zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory (FWLK) obserwowano u około 1 % pacjentów otrzymujących lapatynib, przy czym u ponad 70 % przypadków przebieg był bezobjawowy. Stan poprawił się lub odzyskał u ponad 70 % przypadków, z których u niemal 60 % stosowano lapatynib, a u około 40 % przypadków leczenie lapatynibem było kontynuowane. Objawowe zmniejszenie FWLK obserwowano u 0,3 % pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii lub w kombinacji z innymi lekami przeciwnowotworowymi. Objawy obejmowały duszność, niewydolność serca oraz nasilone bicie serca. Ogółem 58 % tych pacjentów, u których nie wystąpiły żadne objawy, wyzdrowiało. Zmniejszenie FWLK obserwowano u 2,5 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z kapacytabinem, w porównaniu do 1,0 % pacjentów otrzymujących kapacytabin w monoterapii. Zmniejszenie FWLK obserwowano u 3,1 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z letrozolem, w porównaniu do 1,3 % pacjentów otrzymujących letrozol plus placebo. Zmniejszenie FWLK obserwowano u 6,7 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z trastuzumabem, w porównaniu do 2,1 % pacjentów otrzymujących lapatynib w monoterapii.

Wykazano zależne od stężenia leku wydłużenie interwału QT (maksymalna średnia ΔΔQTcF 8,75 s; 90 % przedział ufności 4,08, 13,42) w specjalnym badaniu u pacjentów z przerzutowymi nowotworami ciał stałych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Diareia

Diareę obserwowano u około 65 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z kapacytabinem, u 64 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z letrozolem oraz u 62 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z trastuzumabem. Większość przypadków diarei należała do stopnia ciężkości 1 lub 2 i nie prowadziła do przerwania leczenia lapatynibem. Diareę dobrze kontrolowano leczeniem profilaktycznym (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednakże zgłaszano kilka przypadków ostrej niewydolności nerek na tle ciężkiego odwodnienia spowodowanego biegunką.

Wysypka

Wysypkę obserwowano u około 28 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z kapacytabinem, u 45 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z letrozolem oraz u 23 % pacjentów otrzymujących lapatynib w kombinacji z trastuzumabem. Wysypka była zazwyczaj niskiego stopnia ciężkości i nie prowadziła do przerwania leczenia lapatynibem. Lekarzom przepisującym lek zaleca się przeprowadzanie badania skóry pacjenta przed rozpoczęciem leczenia oraz regularnie w trakcie leczenia. Pacjentom, u których występują reakcje skórne, należy doradzić unikanie ekspozycji na światło słoneczne oraz stosowanie środków ochronnych przed słońcem o SPF ≥ 30. W przypadku wystąpienia reakcji skórnej badanie całego ciała powinno być przeprowadzane podczas każdej wizyty przez miesiąc po ustąpieniu objawów. Pacjentów z poważnymi lub trwającymi reakcjami skórnymi należy skierować do dermatologa.

Hepatotoksyczność

Ryzyko wywołanej lapatynibem hepatotoksyczności wiąże się z nosicielstwem alleli HLA DQA1*02:01 oraz DRB1*07:01 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personelowi medycznemu i farmaceutycznemu, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

Fiolka: 3 lata.

Blistr: 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 lub po 12 tabletek w blistrze; po 7 blisterów w pudełku kartonowym.

Po 70 lub 84 tabletki w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Sandoz S.R.L.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

ul. Lizezeni 7A, 540472, Târgu Mureș, okręg Mureș, Rumunia.