Tyverb
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TAYVERB (TYVERB)
Composizione:
Principio attivo: lapatinib;
Ogni compressa contiene 250 mg di lapatinib sotto forma di lapatinib ditosilato monoidrato;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, povidone K30, croscarmellosio sodico (tipo A), magnesio stearato, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), macrogolo 400, polisorbato 80, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse gialle rivestite con film, piatte da un lato e con impressa la sigla GS XJG sull'altro lato.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2). Codice ATC L01E H01.
Proprietà farmacodinamiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione. Il lapatinib, una chinazolina 4-anilino, è un inibitore dei domini intracellulari delle tirosin chinasi dei recettori EGFR (ErbB1) e HER2 (ErbB2) (valori calcolati di Kiapp rispettivamente di 3 nM e 13 nM), con un lento distacco da questi recettori (emivita di dissociazione ≥ 300 min). Il lapatinib inibisce la crescita delle cellule tumorali dipendenti da ErbB in vitro e in diversi modelli animali.
La combinazione di lapatinib e trastuzumab può mostrare meccanismi d'azione complementari e possibili meccanismi di resistenza differenti. L'attività inibitoria del lapatinib è stata studiata su linee cellulari precedentemente esposte al trastuzumab. Il lapatinib ha mantenuto un'attività significativa contro linee cellulari di carcinoma mammario con amplificazione di HER2, selezionate per crescere in colture contenenti trastuzumab in vitro, e ha mostrato un effetto sinergico in combinazione con trastuzumab in queste linee cellulari.
Farmacocinetica.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il lapatinib viene assorbito in modo incompleto e variabile (coefficiente di variabilità dell'AUC circa il 70%). Le concentrazioni in siero compaiono dopo un periodo di latenza mediano di 0,25 ore (intervallo da 0 a 1,5 ore). Le concentrazioni massime in plasma (Cmax) del lapatinib si raggiungono circa 4 ore dopo la somministrazione. La somministrazione giornaliera di una dose di 1250 mg determina valori geometrici di Cmax allo stato stazionario (coefficiente di variabilità) pari a 2,43 (76%) µg/ml e valori di AUC pari a 36,2 (79%) µg*h/ml.
L'esposizione sistemica al lapatinib aumenta quando assunto insieme al cibo. L'AUC aumenta di 3 e 4 volte (la Cmax di circa 2,5 e 3 volte rispettivamente) quando il lapatinib viene somministrato con un pasto a basso contenuto di grassi (5% grassi [500 calorie]) o ad alto contenuto di grassi (50% grassi [1000 calorie]), rispetto alla somministrazione a digiuno. Anche il momento del pasto influisce sull'esposizione sistemica al lapatinib. Rispetto alla somministrazione 1 ora prima di un pasto a basso contenuto di grassi, i valori medi di AUC aumentano di circa 2 e 3 volte quando il lapatinib viene assunto 1 ora dopo un pasto a basso o ad alto contenuto di grassi, rispettivamente.
Distribuzione. Il lapatinib presenta un elevato grado di legame (oltre il 99%) con l'albumina e con la glicoproteina acida alfa-1. Studi in vitro hanno dimostrato che il lapatinib è un substrato dei trasportatori BCRP (breast cancer resistance protein – proteina di resistenza al cancro mammario) e Pgp (ABCB2). Inoltre, in vitro, il lapatinib inibisce questi trasportatori di efflusso, nonché il trasportatore epatico di captazione OATP1B1, a concentrazioni clinicamente rilevanti (valori di IC50 pari a 2,3 µg/ml). Il significato clinico di questi effetti sulla farmacocinetica di altri farmaci, nonché sull'attività farmacologica di altri agenti antitumorali, non è noto.
Biotrasformazione. Il lapatinib subisce un ampio metabolismo, principalmente mediato dal CYP3A4 e CYP3A5, in misura minore dal CYP2C19 e CYP2C8, con formazione di diversi metaboliti ossidati, nessuno dei quali supera il 14% della dose escreta nelle feci o il 10% della concentrazione plasmatica di lapatinib.
Il lapatinib inibisce in vitro il CYP3A e il CYP2C8 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il lapatinib inibisce debolmente enzimi microsomiali epatici come CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, o gli enzimi UGT (valori di IC50 in vitro ≥ 6,9 µg/ml).
Eliminazione. L'emivita aumenta in modo dose-dipendente dopo somministrazione di dosi singole. Si raggiunge lo stato stazionario entro 6-7 giorni di trattamento. L'emivita allo stato stazionario è di 24 ore. Il lapatinib viene eliminato principalmente tramite metabolismo mediato dal CYP3A4/5. Contribuisce all'eliminazione anche l'escrezione biliare. Il lapatinib e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente con le feci. L'escrezione fecale di lapatinib immodificato rappresenta in media il 27% (intervallo dal 3 al 67%) della dose orale. Meno del 2% della dose orale somministrata (sotto forma di lapatinib e metaboliti) viene escreto nelle urine.
Compromissione renale. Non sono stati condotti studi specifici sulla farmacocinetica del lapatinib in pazienti con compromissione renale o in pazienti sottoposti a emodialisi. I dati disponibili indicano che i pazienti con compromissione renale lieve o moderata non richiedono aggiustamenti della dose.
Insufficienza epatica. La farmacocinetica del lapatinib è stata studiata in pazienti con compromissione epatica moderata (n = 8) e grave (n = 4), confrontata con quella di soggetti sani con funzione epatica normale (n = 8). L'esposizione sistemica (AUC) al lapatinib dopo una dose singola di 100 mg aumentava rispettivamente del 56% e dell'85% nei pazienti con insufficienza epatica moderata e grave. Il lapatinib deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con funzione epatica compromessa.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario con iperespressione di HER2 (ErbB2):
- in associazione con capecitabina, per pazienti con carcinoma metastatico o localmente avanzato che progredisce dopo un trattamento precedente con trastuzumab in combinazione con antracicline e taxani per malattia metastatica;
- in associazione con trastuzumab, per pazienti con carcinoma metastatico ormono-negativo che progredisce dopo una chemioterapia contenente trastuzumab;
- in associazione con un inibitore dell’aromatasi, per donne in postmenopausa con carcinoma metastatico ormono-positivo, non precedentemente trattate con chemioterapia; nei pazienti dello studio registrativo non era stato precedentemente somministrato trastuzumab o inibitori dell’aromatasi; non sono disponibili dati sull’efficacia di questa combinazione rispetto a trastuzumab in combinazione con un inibitore dell’aromatasi in questo gruppo di pazienti.
Controindicazioni.
Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Effetto di altri medicinali su lapatinib
Lapatinib è metabolizzato principalmente tramite CYP3A (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Quando somministrato concomitantemente con un potente inibitore del CYP3A4 come il chetocanazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) in volontari sani, l’esposizione sistemica a lapatinib (100 mg al giorno) aumenta di circa 3,6 volte e la semivita di eliminazione aumenta di 1,7 volte. È necessario evitare la somministrazione concomitante di Tyverb con potenti inibitori del CYP3A4 (come ritonavir, saquinavir, telitromicina, chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone). Quando si somministra Tyverb con inibitori moderati del CYP3A4, si raccomanda cautela e un attento monitoraggio dello stato clinico del paziente e delle reazioni avverse.
Quando somministrato concomitantemente con un induttore del CYP3A4 come la carbamazepina (100 mg due volte al giorno per 3 giorni e 200 mg due volte al giorno per 17 giorni) in volontari sani, l’esposizione sistemica a lapatinib diminuisce di circa il 72%. È necessario evitare la somministrazione concomitante di Tyverb con noti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina o erba di San Giovanni).
Lapatinib è un substrato delle proteine di trasporto Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella). Inibitori (chetocanazolo, itraconazolo, chinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e induttori (rifampicina, erba di San Giovanni) di queste proteine possono alterare l’esposizione e/o la distribuzione di lapatinib (vedi sezione «Farmacocinetica»).
La solubilità di lapatinib è dipendente dal pH. È necessario evitare la somministrazione concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico, poiché la solubilità e l’assorbimento di lapatinib possono ridursi. Un trattamento precedente con un inibitore della pompa protonica (esomeprazolo) riduce l’esposizione a lapatinib in media del 27% (da 6 a 49%). Questo effetto diminuisce con l’aumentare dell’età del paziente da 40 a 60 anni.
Effetto di lapatinib su altri medicinali
Lapatinib inibisce in vitro il CYP3A4 a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di Tyverb con midazolam per via orale aumenta di circa il 45% l’AUC del midazolam. Quando il midazolam viene somministrato per via endovenosa, non si osserva un aumento clinicamente significativo dell’AUC del midazolam. È necessario evitare la somministrazione concomitante di lapatinib con medicinali per uso orale che hanno un indice terapeutico stretto e sono substrati del CYP3A4, come ciproterone, pimozide o chinidina (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
Lapatinib inibisce in vitro il CYP2C8 a concentrazioni clinicamente rilevanti. È necessario evitare la somministrazione concomitante di Tyverb con medicinali con indice terapeutico stretto che sono substrati del CYP2C8 (ad esempio repaglinide) (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).
La somministrazione concomitante di lapatinib con paclitaxel endovenoso aumenta l’esposizione al paclitaxel del 23%, grazie all’inibizione da parte di lapatinib del CYP2C8 e/o delle glicoproteine P (Pgp). Dati di studi clinici indicano che questa combinazione aumenta la frequenza e la gravità di diarrea e neutropenia. Lapatinib in combinazione con paclitaxel deve essere usato con cautela.
La somministrazione concomitante di lapatinib con docetaxel endovenoso non ha effetti significativi sull’AUC o sulla Cmax di nessuna delle due sostanze attive. Tuttavia aumenta la frequenza di neutropenia indotta da docetaxel.
La somministrazione concomitante di Tyverb con irinotecan (quando somministrato come componente del regime FOLFIRI) aumenta di circa il 40% l’AUC di SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan. Il meccanismo esatto di questa interazione non è noto, ma si ritiene sia legato all’inibizione di una o più proteine di trasporto indotta da lapatinib. Tyverb in combinazione con irinotecan deve essere usato con cautela, con attento monitoraggio delle reazioni avverse e valutazione della necessità di ridurre la dose di irinotecan.
Lapatinib inibisce in vitro le proteine di trasporto Pgp a concentrazioni clinicamente rilevanti. La somministrazione concomitante di lapatinib con digossina orale aumenta di circa l’80% l’AUC della digossina. È necessario usare Tyverb con cautela in combinazione con medicinali con indice terapeutico stretto che sono substrati delle proteine di trasporto Pgp.
Lapatinib inibisce in vitro le proteine di trasporto BCRP e OATP1B1. Il significato clinico di questi effetti non è stato studiato. Non si può escludere che lapatinib possa influenzare la farmacocinetica di substrati di BCRP (ad esempio topotecan) e di OATP1B1 (ad esempio rosuvastatina) (vedi sezione «Farmacocinetica»).
La somministrazione concomitante di Tyverb con capecitabina, letrozolo o trastuzumab non ha effetti significativi sui parametri farmacocinetici di questi medicinali (o dei metaboliti di capecitabina) o di lapatinib.
Interazioni con alimenti e bevande
La biodisponibilità di lapatinib aumenta fino a 4 volte quando somministrato con cibo, in base al contenuto lipidico dello stesso. Inoltre, a seconda del tipo di cibo, la biodisponibilità di lapatinib è circa 2–3 volte maggiore se il medicinale viene assunto 1 ora dopo il pasto, rispetto all’assunzione 1 ora prima del primo pasto della giornata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacocinetica»).
Il succo di pompelmo può inibire il CYP3A4 nella parete intestinale e aumentare la biodisponibilità di lapatinib; pertanto, il suo utilizzo deve essere evitato durante il trattamento con Tyverb.
Caratteristiche particolari di impiego.
I dati indicano che la combinazione del medicinale Tyverb con la chemioterapia è meno efficace rispetto alla combinazione di trastuzumab con la chemioterapia.
Cardiotoscicità
Con l'uso di lapatinib sono stati riportati casi di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di lapatinib non è stato valutato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica. Lapatinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro (incluso l'uso concomitante con medicinali potenzialmente cardiotossici). Prima di iniziare il trattamento con Tyverb, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro deve essere determinata in tutti i pazienti per assicurarsi che il valore iniziale sia entro i limiti normali. Il monitoraggio della frazione di eiezione deve proseguire durante il trattamento con Tyverb per evitare che scenda al di sotto dei valori accettabili (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»). In alcuni casi, la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro può essere grave e causare insufficienza cardiaca. Sono stati riportati casi letali, sebbene la causa rimanga sconosciuta. Nei programmi di studi clinici con lapatinib, gli effetti indesiderati cardiaci, inclusa la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, si sono verificati in circa l'1% dei pazienti trattati con lapatinib. Riduzioni sintomatiche della frazione di eiezione del ventricolo sinistro si sono verificate in circa lo 0,3% dei pazienti trattati con lapatinib. Tuttavia, in uno studio clinico pilota con lapatinib in combinazione con trastuzumab in pazienti con metastasi, la frequenza degli effetti indesiderati cardiaci, inclusa la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, è risultata più alta (7%) rispetto alla monoterapia con lapatinib (2%). Il profilo qualitativo e la gravità degli effetti indesiderati cardiaci in questo studio sono stati simili a quelli osservati in precedenza con lapatinib.
Un allungamento della durata dell'intervallo QTc correlato alla concentrazione è stato dimostrato in uno studio incrociato, controllato con placebo, condotto su pazienti con tumori solidi avanzati.
Pertanto, Tyverb deve essere usato con cautela nei pazienti con possibile allungamento dell'intervallo QT (in condizioni come ipokaliemia, ipomagnesiemia e allungamento congenito dell'intervallo QT), nonché in caso di somministrazione concomitante di altri medicinali che possono allungare l'intervallo QT o aumentare l'esposizione a lapatinib, ad esempio potenti inibitori del CYP3A4.
L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento. Prima dell'inizio del trattamento e dopo 1-2 settimane dall'inizio del trattamento con Tyverb, deve essere eseguita un'elettrocardiografia con misurazione dell'intervallo QT.
In base alle indicazioni cliniche, ad esempio dopo l'inizio della terapia concomitante con farmaci che possono influenzare l'intervallo QT o interagire con lapatinib, deve essere eseguita un'ECG.
Malattie polmonari interstiziali e polmoniti
L'uso di lapatinib è associato allo sviluppo di tossicità polmonare, inclusa malattia polmonare interstiziale e polmonite (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi di tossicità polmonare (dispnea, tosse, febbre) e il trattamento deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sintomi di grado 3 o superiore (secondo la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute). La tossicità polmonare può raggiungere un livello grave e causare insufficienza respiratoria. Sono stati riportati casi letali, sebbene le cause rimangano sconosciute.
Epatotossicità
Durante il trattamento con Tyverb sono stati riportati casi di epatotossicità, che in rari casi possono portare a esiti letali. L'epatotossicità può manifestarsi entro pochi giorni dall'inizio del trattamento fino a diversi mesi dopo. All'inizio della terapia, i pazienti devono essere informati del potenziale epatotossico del medicinale. La funzionalità epatica (livelli di transaminasi, bilirubina e fosfatasi alcalina) deve essere controllata prima dell'inizio del trattamento, mensilmente durante il trattamento e in base allo stato clinico. Se si verificano alterazioni gravi della funzionalità epatica, il trattamento con Tyverb deve essere interrotto e non ripreso. I pazienti portatori dell'allele HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 hanno un rischio aumentato di epatotossicità associata all'uso di Tyverb. In un ampio studio clinico randomizzato con monoterapia Tyverb (1194 pazienti), il rischio complessivo di danno epatico grave (ALT superiore di 5 volte al valore normale, grado 3 secondo la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute) è stato del 2,8% dopo un anno di trattamento. La frequenza complessiva nei portatori degli alleli DQA1*02:01 e DRB1*07:01 è stata del 10,3%, mentre nei pazienti senza questi alleli è stata dello 0,5%. La condizione di portatore di questi alleli HLA è comune (15-25%) tra europei, asiatici, afroamericani e latinoamericani, ma è meno frequente (1%) nei giapponesi.
Tyverb deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave e nei pazienti con insufficienza renale grave (vedere le sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Farmacocinetica»).
Diarrhea
Con l'uso di Tyverb sono stati riportati casi di diarrea, inclusi casi gravi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La diarrea può essere potenzialmente pericolosa per la vita se accompagnata da disidratazione, insufficienza renale, neutropenia e/o squilibrio elettrolitico. Sono stati riportati casi letali. La diarrea si manifesta generalmente precocemente durante il trattamento con Tyverb, con circa la metà dei pazienti che la sviluppano entro i primi 6 giorni. Di solito la diarrea dura da 4 a 5 giorni. La diarrea associata a Tyverb è generalmente di lieve entità; diarrea grave di grado 3 e 4 secondo la classificazione degli effetti indesiderati del National Cancer Institute si verifica rispettivamente in < 10% e < 1% dei pazienti. All'inizio del trattamento è necessario raccogliere informazioni sulle abitudini evacuative del paziente e su eventuali altri sintomi (febbre, dolore crampiforme, nausea, vomito, vertigini e sete) per poter monitorare eventuali cambiamenti durante il trattamento e identificare i pazienti a rischio aumentato di sviluppare diarrea. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente qualsiasi cambiamento nell'aspetto delle feci. Nei casi potenzialmente gravi di diarrea, è necessario determinare il conteggio dei neutrofili e misurare la temperatura corporea. È fondamentale un trattamento precoce della diarrea con farmaci antidiarroici. In caso di diarrea grave, potrebbe essere necessario somministrare elettroliti e liquidi per via orale o endovenosa, l'uso di antibiotici come le fluorochinoloni (soprattutto se la diarrea persiste per più di 24 ore, se c'è febbre o neutropenia di grado 3-4), nonché l'interruzione o la sospensione del trattamento con Tyverb (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione» – «Interruzione o riduzione della dose» – «Diarrhea»).
Reazioni cutanee gravi
Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee con l'uso di Tyverb. In caso di sospetto di eritema multiforme o reazioni potenzialmente letali, come la sindrome di Stevens-Johnson o la necrolisi epidermica tossica (ad esempio eruzioni cutanee progressive, spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con Tyverb deve essere interrotto.
Uso concomitante con inibitori e induttori del CYP3A4
L'uso concomitante di lapatinib con inibitori e induttori del CYP3A4 deve essere effettuato con cautela a causa dell'aumento o della riduzione della concentrazione di lapatinib (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Durante il trattamento con lapatinib, deve essere evitato il consumo di succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Deve essere evitato l'uso concomitante di Tyverb con altri medicinali a indice terapeutico stretto che sono substrati del CYP3A4 e/o del CYP2C8 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Deve essere evitato l'uso concomitante con sostanze che aumentano il pH gastrico, poiché la solubilità e l'assorbimento di lapatinib potrebbero ridursi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Contenuto di sodio
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, ovvero è considerato praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Donne in età fertile
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi adeguati ed evitare la gravidanza durante il trattamento con Tyverb e per almeno 5 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Gravidanza
Non esistono dati sull'uso di Tyverb in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto.
Tyverb non deve essere usato durante la gravidanza, tranne in casi di assoluta necessità.
Allattamento
L'uso di Tyverb durante l'allattamento non è stato stabilito. Non è noto se lapatinib sia escreto nel latte materno. Negli studi sui ratti è stata osservata una riduzione della crescita dei piccoli esposti a lapatinib attraverso il latte materno. Le donne che assumono Tyverb devono interrompere l'allattamento durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose.
Fertilità
Non esistono dati sull'uso di Tyverb in donne in età fertile.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Tyverb non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Data la farmacologia di lapatinib, è improbabile un effetto negativo su tali attività. Tuttavia, nella valutazione della capacità del paziente di svolgere attività che richiedono concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie, si deve considerare lo stato clinico del paziente e la natura degli effetti indesiderati.
Modalità e dosi di somministrazione.
Il trattamento con Tyverb deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.
Lo stato di iperespressione di HER2 (ErbB2) deve essere determinato sulla base di IHC3+ o IHC2+ con amplificazione genica oppure di sola amplificazione genica. Lo stato HER2 deve essere definito mediante metodi precisi e validati.
Dosi
Tyverb in combinazione con capecitabina
La dose raccomandata di Tyverb è di 1250 mg (5 compresse) una volta al giorno, ogni giorno.
La dose raccomandata di capecitabina è di 2000 mg/m²/giorno, somministrata in due somministrazioni (ogni 12 ore) ogni giorno, dal giorno 1 al giorno 14 di un ciclo terapeutico di 21 giorni. Si raccomanda di assumere la capecitabina con il cibo o entro 30 minuti dal pasto (vedere il foglio illustrativo della capecitabina).
Tyverb in combinazione con trastuzumab
La dose raccomandata di Tyverb è di 1000 mg (4 compresse) una volta al giorno, ogni giorno.
La dose raccomandata di trastuzumab è di 4 mg/kg di peso corporeo come dose di carico endovenosa, seguita da 2 mg/kg di peso corporeo endovena una volta alla settimana (vedere il foglio illustrativo del trastuzumab).
Tyverb in combinazione con un inibitore dell'aromatasi
La dose raccomandata di Tyverb è di 1500 mg (6 compresse) una volta al giorno, ogni giorno.
Quando si utilizza Tyverb in combinazione con un inibitore dell'aromatasi alternativo, è necessario consultare il foglio illustrativo di tale farmaco.
Sospensione o riduzione della dose
Disturbi cardiovascolari
Il trattamento con Tyverb deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi associati a una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro di grado 3 o superiore (secondo la classificazione del National Cancer Institute) o se la frazione di eiezione scende al di sotto del limite normale accettabile (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con Tyverb può essere ripreso a dose ridotta (1000 mg/giorno quando somministrato con capecitabina, 750 mg/giorno con trastuzumab o 1250 mg/giorno con inibitore dell'aromatasi) non prima di due settimane e solo se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro è tornata entro i limiti normali e il paziente non presenta sintomi associati alla riduzione della frazione di eiezione.
Malattia polmonare interstiziale/pneumonite
Il trattamento con Tyverb deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi polmonari indicativi di malattia polmonare interstiziale/pneumonite di grado 3 o superiore (secondo la classificazione degli eventi avversi del National Cancer Institute) (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Diarrea
Il trattamento con Tyverb deve essere interrotto in caso di diarrea di grado 3 o di diarrea di grado 1 o 2 (secondo la classificazione degli eventi avversi del National Cancer Institute) con segni di complicanza (da moderati a gravi crampi addominali, nausea o vomito di grado 2 o superiore (secondo la classificazione degli eventi avversi del National Cancer Institute), riduzione della capacità lavorativa, febbre, sepsi, neutropenia, emorragia aperta o disidratazione) (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Tyverb può essere ripreso a dose ridotta (da 1000 mg/giorno a 750 mg/giorno, da 1250 mg/giorno a 1000 mg/giorno o da 1500 mg/giorno a 1250 mg/giorno) quando la diarrea si riduce a grado 1 o inferiore. Il trattamento con Tyverb deve essere interrotto definitivamente in caso di diarrea di grado 4 (secondo la classificazione degli eventi avversi del National Cancer Institute).
Altri effetti tossici del farmaco
La decisione di interrompere o sospendere il trattamento può essere presa se la tossicità raggiunge o supera il grado 2 secondo la classificazione degli eventi avversi del National Cancer Institute. Il trattamento può essere ripreso alla dose standard di 1250 mg/giorno con capecitabina, 1000 mg/giorno con trastuzumab o 1500 mg/giorno con inibitore dell'aromatasi, qualora la tossicità si riduca a grado 1 o inferiore. In caso di ricomparsa di tossicità, la dose di Tyverb può essere ridotta a 1000 mg/giorno con capecitabina, a 750 mg/giorno con trastuzumab o a 1250 mg/giorno con inibitore dell'aromatasi.
Insufficienza renale
I pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non richiedono aggiustamenti posologici. Tyverb deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave, poiché non esistono dati sull'uso del farmaco in questo gruppo di pazienti.
Insufficienza epatica
Il trattamento con Tyverb deve essere interrotto e non deve mai essere ripreso in caso di alterazioni epatiche gravi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
A causa dell’aumento dell’esposizione sistemica, Tyverb deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni di aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica.
Pazienti anziani
I dati sull’uso della combinazione Tyverb con capecitabina e della combinazione Tyverb con trastuzumab nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.
Nello studio clinico di fase III sull’uso di Tyverb in combinazione con letrozolo in pazienti con carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali (popolazione di tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato, N = 642), il 44% dei partecipanti aveva un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze generali di efficacia e sicurezza della combinazione Tyverb con letrozolo tra questi pazienti e quelli di età inferiore ai 65 anni.
Modalità di somministrazione
Tyverb è destinato alla somministrazione orale.
La dose giornaliera di Tyverb non deve essere frazionata. Tyverb deve essere assunto almeno un’ora prima o almeno un’ora dopo i pasti. Per ridurre la variabilità individuale, l’assunzione di Tyverb deve essere standardizzata rispetto al pasto per ogni singolo paziente, ad esempio assumendo sempre il farmaco un’ora prima dei pasti (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacocinetica» per informazioni sull’assorbimento).
Le dosi non assunte non devono essere recuperate; la dose successiva deve essere assunta secondo il programma previsto (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).
Quando si utilizza in combinazione con altri farmaci, è necessario consultare i fogli illustrativi di tali medicinali per ottenere indicazioni sul dosaggio, inclusa la riduzione della dose, controindicazioni e informazioni sulla sicurezza.
Bambini.
Sicurezza ed efficacia di Tyverb nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.
Sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico per l’inibizione della fosforilazione della tirosina da parte di EGFR (ErbB1) e/o HER2 (ErbB2). La dose giornaliera massima utilizzata negli studi clinici è stata di 1800 mg.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio, sintomatici o asintomatici, nei pazienti trattati con Tyverb. In pazienti che hanno assunto fino a 5000 mg di lapatinib, i sintomi osservati comprendevano effetti indesiderati noti associati all’uso di Tyverb (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), e in alcuni casi si sono verificati alopecia e/o mucosite, tachicardia sinusale (con ECG normale) e/o infiammazione delle mucose. In un caso, in un paziente che aveva assunto 9000 mg di Tyverb, è stata osservata tachicardia sinusale (con ECG normale).
L’escrezione renale non è un percorso significativo di eliminazione di Tyverb e il farmaco è altamente legato alle proteine plasmatiche; pertanto, l’emodialisi non sarebbe un metodo efficace per l’eliminazione di Tyverb. Deve essere adottata una terapia sintomatica in base alle condizioni cliniche del paziente o secondo le raccomandazioni nazionali per il trattamento degli avvelenamenti.
Effetti indesiderati
La sicurezza d’uso del medicinale Tyverb è stata studiata sia in monoterapia che in associazione con altri agenti chemioterapici per il trattamento di diversi tipi di cancro in oltre 20000 pazienti, compresi 198 pazienti che hanno ricevuto lapatinib in combinazione con capecitabina, 149 pazienti che hanno ricevuto lapatinib in combinazione con trastuzumab e 654 pazienti che hanno ricevuto lapatinib in combinazione con letrozolo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Le reazioni avverse più comuni (> 25%) durante il trattamento con lapatinib sono state disturbi gastrointestinali (come diarrea, nausea e vomito) ed eruzioni cutanee. Quando lapatinib è stato utilizzato in combinazione con capecitabina, si è osservata frequentemente anche l'eritrodisestesia palmare-piantare [PPE] (> 25%). La frequenza della PPE era simile nei gruppi trattati con lapatinib più capecitabina e con capecitabina come monoterapia. La diarrea è stata la reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione del trattamento con lapatinib in combinazione con capecitabina o con letrozolo.
Quando lapatinib è stato utilizzato in combinazione con trastuzumab, non sono state osservate ulteriori reazioni avverse aggiuntive. È stata segnalata un'aumentata frequenza di tossicità cardiaca, ma tali eventi erano simili per tipo e gravità a quelli osservati negli studi clinici con lapatinib (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso». Cardiotoxicità). Questi dati si basano sull'esposizione a questa combinazione in 149 pazienti nello studio principale.
Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella
Sono state riportate le seguenti reazioni avverse, correlate in senso causale all'uso di lapatinib come monoterapia o in combinazione con capecitabina, trastuzumab o letrozolo.
Viene applicata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna categoria, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
| Alterazioni del sistema immunitario |
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| Isolati |
Reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi (vedere paragrafo «Controindicazioni») |
| Disturbi metabolici |
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| Molto frequenti |
Anoressia |
| Disturbi psichiatrici |
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| Molto frequenti |
Insonnia* |
| Alterazioni del sistema nervoso |
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| Molto frequenti |
Cefalea† |
| Frequenti |
Cefalea* |
| Sistema cardiocircolatorio |
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| Frequenti |
Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» – «Interruzione o riduzione della dose» – «Alterazioni del sistema cardiocircolatorio» e paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego») |
| Frequenza non nota |
Aritmie ventricolari / torsades de pointes, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG** |
| Disturbi vascolari |
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| Molto frequenti |
Sensazione di calore (flush)† |
| Apparato respiratorio |
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| Molto frequenti |
Epistassi†, tosse†, dispnea† |
| Non comuni |
Malattia polmonare interstiziale / polmonite |
| Frequenza non nota |
Ipotensione arteriosa polmonare** |
| Apparato gastrointestinale |
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| Molto frequenti |
Diarrea, che può causare disidratazione (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» – «Interruzione o riduzione della dose» – «Altri effetti tossici del farmaco» e paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»), nausea, vomito, dispepsia*, stomatite*, costipazione*, dolore addominale* |
| Frequenti |
Costipazione† |
| Sistema epatobiliare |
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| Frequenti |
Iperbilirubinemia, epatotossicità (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego») |
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
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| Molto frequenti |
Eruzioni cutanee (incluso dermatite acneiforme) (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» – «Interruzione o riduzione della dose» – «Altri effetti tossici del farmaco»), secchezza cutanea*†, eritrodisestesia palmare e plantare*, alopecia†, prurito† |
| Frequenti |
Lesioni ungueali, inclusa paronichia; crepe della pelle |
| Frequenza non nota |
Reazioni cutanee gravi, compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (TEN)** |
| Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
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| Molto frequenti |
Dolore agli arti*†, dolore alla schiena*†, artralgia† |
| Disturbi generali |
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| Molto frequenti |
Debolezza, infiammazione della mucosa (mucosite)*, astenia† |
* Queste reazioni avverse sono state osservate con l'uso di lapatinib in associazione con capecitabina.
† Queste reazioni avverse sono state osservate con l'uso di lapatinib in associazione con letrozolo.
** Reazioni avverse ottenute da segnalazioni spontanee e pubblicazioni.
Descrizione di reazioni avverse singole
Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro e prolungamento dell'intervallo QT
Una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) è stata osservata in circa l'1% dei pazienti trattati con lapatinib, e in più del 70% dei casi tale riduzione è stata asintomatica. Il quadro clinico si è migliorato o è tornato alla normalità in oltre il 70% dei casi, nei quali in circa il 60% dei pazienti il trattamento con lapatinib è stato continuato e in circa il 40% dei pazienti il trattamento con lapatinib è stato mantenuto. Una riduzione sintomatica della FEVS è stata osservata nello 0,3% dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antineoplastici. I sintomi comprendevano dispnea, insufficienza cardiaca e palpitazioni. Nel complesso, il 58% di questi pazienti, nei quali non si sono verificati sintomi, è guarito. Una riduzione della FEVS è stata osservata nel 2,5% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, rispetto all'1,0% dei pazienti trattati con capecitabina in monoterapia. Una riduzione della FEVS è stata osservata nel 3,1% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo, rispetto all'1,3% dei pazienti trattati con letrozolo più placebo. Una riduzione della FEVS è stata osservata nel 6,7% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab, rispetto al 2,1% dei pazienti trattati con lapatinib in monoterapia.
Un prolungamento dell'intervallo QT (ΔΔQTcF medio massimo di 8,75 s; IC 90% 4,08, 13,42), dipendente dalla concentrazione del farmaco, è stato osservato in uno studio specifico su pazienti con tumori solidi avanzati (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Diarrhea
La diarrea è stata osservata in circa il 65% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, nel 64% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo e nel 62% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab. La maggior parte dei casi di diarrea erano di grado 1 o 2 di gravità e non hanno portato all’interruzione del trattamento con lapatinib. La diarrea ha risposto bene al trattamento profilattico (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Tuttavia, sono stati riportati alcuni casi di insufficienza renale acuta in seguito a grave disidratazione causata dalla diarrea.
Eruzioni cutanee
Le eruzioni cutanee sono state osservate in circa il 28% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con capecitabina, nel 45% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con letrozolo e nel 23% dei pazienti trattati con lapatinib in associazione con trastuzumab. Le eruzioni erano generalmente di lieve entità e non hanno portato all’interruzione del trattamento con lapatinib. Ai medici che prescrivono il farmaco si raccomanda di effettuare un esame cutaneo del paziente prima del trattamento e regolarmente durante il trattamento. Ai pazienti in cui si sviluppano reazioni cutanee si raccomanda di evitare l’esposizione al sole e di utilizzare prodotti solari con SPF ≥ 30. In caso di comparsa di reazioni cutanee, un esame completo del corpo deve essere effettuato ad ogni visita per un mese dopo la scomparsa della reazione. I pazienti con reazioni cutanee gravi o persistenti devono essere indirizzati a un dermatologo.
Epatotossicità
Il rischio di epatotossicità indotta da lapatinib è associato alla presenza degli alleli HLA DQA1*02:01 e DRB1*07:01 (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Segnalazione di reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Durata della validità.
Flacone: 3 anni.
Blister: 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
10 o 12 compresse in un blister; 7 blister in una scatola di cartone.
70 o 84 compresse in un flacone; 1 flacone in una scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Sandoz S.R.L.
Indirizzo del produttore e sede legale.
Strada Levesti, 7A, 540472, Târgu Mureș, distretto di Mureș, Romania.