Tyverb

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TAYVERB (TYVERB)

Composición:

Principio activo: lapatinib;

1 tableta contiene 250 mg de lapatinib en forma de lapatinib ditosilato monohidrato;

Excipientes: celulosa microcristalina, povidona K30, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 400, polisorbato 80, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, ovaladas, biconvexas, de color amarillo, con una cara plana y marcada con GS XJG en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Código ATC L01EH01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción. Lapatinib, una 4-anilinoquinazolina, es un inhibidor de los dominios intracelulares de las tirosina quinasas de los receptores EGFR (ErbB1) y HER2 (ErbB2) (valores calculados de Kiapp de 3 nM y 13 nM, respectivamente), con una disociación lenta de estos receptores (tiempo de semivida de disociación ≥ 300 minutos). Lapatinib inhibe el crecimiento de células tumorales dependientes de ErbB in vitro y en diversos modelos animales.

La combinación de lapatinib y trastuzumab puede mostrar mecanismos de acción complementarios, así como posibles mecanismos de resistencia diferentes. La capacidad de lapatinib para inhibir el crecimiento fue evaluada en líneas celulares expuestas previamente a trastuzumab. Lapatinib conservó una actividad significativa frente a líneas celulares de cáncer de mama con amplificación de HER2, seleccionadas para crecer durante largos períodos en presencia de trastuzumab in vitro, y mostró un efecto aditivo en combinación con trastuzumab en estas líneas celulares.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, lapatinib se absorbe de forma incompleta y variable (coeficiente de variabilidad del AUC aproximadamente del 70 %). Las concentraciones en suero aparecen tras un período de latencia mediano de 0,25 horas (rango de 0 a 1,5 horas). Las concentraciones máximas en plasma (Cmax) de lapatinib se alcanzan aproximadamente a las 4 horas tras la administración. La dosis diaria de 1250 mg produce valores geométricos de Cmax en estado de equilibrio (coeficiente de variabilidad) de 2,43 (76 %) µg/ml y valores de AUC de 36,2 (79 %) µg*h/ml.

La exposición sistémica a lapatinib aumenta cuando se administra junto con alimentos. El AUC aumenta 3 y 4 veces (la Cmax aproximadamente 2,5 y 3 veces, respectivamente) cuando se administra con una comida baja en grasas (5 % de grasas [500 calorías]) o alta en grasas (50 % de grasas [1000 calorías]), en comparación con la administración en ayunas. El momento de la ingesta de alimentos también influye en la exposición sistémica a lapatinib. En comparación con la administración 1 hora antes del desayuno bajo en grasas, los valores medios de AUC aumentaron aproximadamente 2 y 3 veces cuando lapatinib se tomó 1 hora después de una comida baja o alta en grasas, respectivamente.

Disribución. Lapatinib presenta un alto grado de unión (más del 99 %) con albúmina y alfa-1-glicoproteína ácida. Estudios in vitro han demostrado que lapatinib es sustrato de los transportadores BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) y Pgp (ABCB1). Además, in vitro, lapatinib inhibe estos transportadores de eflujo, así como el transportador hepático de captación OATP1B1, en concentraciones clínicamente relevantes (los valores de IC50 fueron de 2,3 µg/ml). El significado clínico de estos efectos sobre la farmacocinética de otros medicamentos, así como sobre la actividad farmacológica de otros agentes antineoplásicos, es desconocido.

Biotransformación. Lapatinib sufre un metabolismo extenso, principalmente mediado por CYP3A4 y CYP3A5, y en menor grado por CYP2C19 y CYP2C8, generando diversos metabolitos oxidados, ninguno de los cuales supera el 14 % de la dosis excretada en heces o el 10 % de la concentración de lapatinib en plasma.

Lapatinib inhibe CYP3A y CYP2C8 in vitro en concentraciones clínicamente relevantes. Lapatinib inhibe ligeramente otras enzimas microsomales hepáticas como CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, o las enzimas UGT (in vitro, valores de IC50 ≥ 6,9 µg/ml).

Eliminación. El tiempo de semivida aumenta de forma dependiente de la dosis tras la administración de dosis únicas. Se alcanza el estado de equilibrio tras 6-7 días de tratamiento. El tiempo de semivida en estado de equilibrio es de 24 horas. Lapatinib se elimina principalmente mediante metabolismo mediado por CYP3A4/5. La excreción biliar también contribuye a su eliminación. Lapatinib y sus metabolitos se excretan principalmente por heces. La excreción fecal de lapatinib sin modificar representa en promedio el 27 % (rango del 3 al 67 %) de la dosis oral. Menos del 2 % de la dosis oral administrada (en forma de lapatinib y sus metabolitos) se excreta por orina.

Alteración de la función renal. No se han realizado estudios específicos de farmacocinética de lapatinib en pacientes con alteración de la función renal o en pacientes sometidos a hemodiálisis. Los datos disponibles indican que los pacientes con disfunción renal leve o moderada no requieren ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática. La farmacocinética de lapatinib fue estudiada en pacientes con alteración hepática moderada (n = 8) y grave (n = 4), en comparación con sujetos sanos con función hepática normal (n = 8). La exposición sistémica (AUC) de lapatinib tras una dosis única de 100 mg aumentó un 56 % y un 85 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente. Lapatinib debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de mujeres adultas con cáncer de mama con sobreexpresión de HER2 (ErbB2):

• en combinación con capecitabina en pacientes con cáncer metastásico o diseminado que progresó durante un tratamiento previo con trastuzumab en combinación con antraciclinas y taxanos para enfermedad metastásica;
• en combinación con trastuzumab en pacientes con cáncer metastásico negativo hormonalmente que progresó tras una quimioterapia que incluyó trastuzumab;
• en combinación con un inhibidor de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas con cáncer metastásico positivo hormonalmente, no tratadas previamente con quimioterapia; en el estudio de registro, los pacientes no habían sido tratados previamente con trastuzumab ni con inhibidores de la aromatasa; no existen datos sobre la eficacia de esta combinación en comparación con trastuzumab en combinación con un inhibidor de la aromatasa en este grupo de pacientes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre lapatinib

Lapatinib se metaboliza principalmente mediante CYP3A (ver sección «Farmacocinética»).

Cuando se administró conjuntamente con el inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días) en voluntarios sanos, la exposición sistémica a lapatinib (100 mg al día) aumentó aproximadamente 3,6 veces, y el periodo de semivida se prolongó 1,7 veces. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Tyverb con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona). Al administrar Tyverb junto con inhibidores moderados de CYP3A4, se debe tener precaución y observar cuidadosamente el estado clínico del paciente y posibles reacciones adversas.

Cuando se administró conjuntamente con el inductor de CYP3A4, carbamazepina (100 mg dos veces al día durante 3 días y 200 mg dos veces al día durante 17 días) en voluntarios sanos, la exposición sistémica a lapatinib disminuyó aproximadamente un 72 %. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Tyverb con inductores conocidos de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan).

Lapatinib es sustrato de las proteínas de transporte Pgp y BCRP (proteína de resistencia del cáncer de mama). Los inhibidores (ketoconazol, itraconazol, quinidina, verapamilo, ciclosporina, eritromicina) y los inductores (rifampicina, hierba de San Juan) de estas proteínas pueden alterar la exposición y/o distribución de lapatinib (ver sección «Farmacocinética»).

La solubilidad de lapatinib depende del pH. Se debe evitar la administración concomitante con sustancias que aumenten el pH gástrico, ya que la solubilidad y absorción de lapatinib podrían disminuir. El tratamiento previo con un inhibidor de la bomba de protones (esomeprazol) reduce la exposición a lapatinib en promedio un 27 % (entre 6 y 49 %). Este efecto disminuye con el aumento de la edad del paciente entre 40 y 60 años.

Efecto de lapatinib sobre otros medicamentos

Lapatinib inhibe in vitro CYP3A4 en concentraciones clínicamente relevantes. La administración concomitante del medicamento Tyverb con midazolam por vía oral aumenta aproximadamente un 45 % el AUC de midazolam. Al administrar midazolam por vía intravenosa, no se observa un aumento clínicamente significativo del AUC de midazolam. Se debe evitar la administración concomitante de lapatinib con medicamentos orales que tengan un estrecho índice terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4, como cisaprida, pimozida o quinidina (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

Lapatinib inhibe in vitro CYP2C8 en concentraciones clínicamente relevantes. Se debe evitar la administración concomitante del medicamento Tyverb con medicamentos con estrecho índice terapéutico que sean sustratos de CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida) (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Farmacocinética»).

La administración concomitante de lapatinib con paclitaxel intravenoso aumenta la exposición al paclitaxel en un 23 % debido a la inhibición por lapatinib de CYP2C8 y/o glucoproteínas-P (Pgp). Según datos de estudios clínicos, esta combinación incrementa la frecuencia y gravedad de diarrea y neutropenia. Lapatinib en combinación con paclitaxel debe administrarse con precaución.

La administración concomitante de lapatinib con docetaxel intravenoso no afecta significativamente el AUC ni la Cmáx de ninguna de las sustancias activas. Sin embargo, aumenta la frecuencia de neutropenia inducida por docetaxel.

La administración concomitante del medicamento Tyverb con irinotecán (cuando se utiliza como parte del régimen FOLFIRI) aumenta aproximadamente en un 40 % el AUC de SN-38, el metabolito activo del irinotecán. El mecanismo exacto de esta interacción no se conoce, pero se sospecha que está relacionado con la inhibición de una o varias proteínas de transporte por lapatinib. Tyverb en combinación con irinotecán debe administrarse con precaución, vigilando cuidadosamente las reacciones adversas y considerando la necesidad de reducir la dosis de irinotecán.

Lapatinib inhibe in vitro las proteínas de transporte Pgp en concentraciones clínicamente relevantes. La administración concomitante de lapatinib con digoxina oral aumenta aproximadamente en un 80 % el AUC de digoxina. Se debe tener precaución al administrar Tyverb junto con medicamentos con estrecho índice terapéutico que sean sustratos de las proteínas de transporte Pgp.

Lapatinib inhibe in vitro las proteínas de transporte BCRP y OATP1B1. No se ha estudiado la relevancia clínica de estos efectos. No puede descartarse que lapatinib pueda afectar la farmacocinética de los sustratos de BCRP (por ejemplo, topotecán) y de OATP1B1 (por ejemplo, rosuvastatina) (ver sección «Farmacocinética»).

La administración concomitante del medicamento Tyverb con capecitabina, letrozol o trastuzumab no afecta significativamente los parámetros farmacocinéticos de estos medicamentos (o de los metabolitos de capecitabina) ni de lapatinib.

Interacciones con alimentos y bebidas

La biodisponibilidad de lapatinib aumenta hasta 4 veces cuando se administra junto con alimentos, dependiendo del contenido graso de estos. Además, según el tipo de alimento, la biodisponibilidad de lapatinib es aproximadamente 2–3 veces mayor si el medicamento se toma 1 hora después de la ingesta de alimentos, en comparación con tomarlo 1 hora antes de la primera comida del día (ver secciones «Instrucciones para uso y dosis» y «Farmacocinética»).

El zumo de pomelo puede inhibir CYP3A4 en la pared intestinal y aumentar la biodisponibilidad de lapatinib, por lo que debe evitarse su consumo durante el tratamiento con Tyverb.

Características de uso.

Los datos indican que la combinación del medicamento Tyverb con quimioterapia es menos eficaz que la combinación de trastuzumab con quimioterapia.

Cardiotoxicidad

Durante la administración de lapatinib se han notificado casos de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (véase la sección «Reacciones adversas»). No se ha evaluado lapatinib en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática. Debe administrarse lapatinib con precaución en pacientes con alteraciones de la función del ventrículo izquierdo (incluyendo la administración concomitante con medicamentos potencialmente cardiotoxicos). Antes de iniciar el tratamiento con Tyverb, se debe determinar el nivel de fracción de eyección del ventrículo izquierdo en todos los pacientes para asegurarse de que el nivel basal de cada paciente se encuentra dentro de los límites normales establecidos. El seguimiento del nivel de fracción de eyección debe continuar durante el tratamiento con Tyverb para evitar su disminución por debajo de los límites aceptables (véase la sección «Posología y forma de administración»). En algunos casos, la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo puede ser grave y provocar insuficiencia cardíaca. Se han notificado casos fatales, aunque la causa de los mismos permanece sin aclarar. En el programa de estudios clínicos de lapatinib, las reacciones adversas cardiacas, incluyendo la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, se observaron en aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron lapatinib. Las disminuciones sintomáticas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se observaron en aproximadamente el 0,3 % de los pacientes que recibieron lapatinib. Sin embargo, en un estudio clínico piloto con lapatinib en combinación con trastuzumab en pacientes con metástasis, la frecuencia de reacciones adversas cardiacas, incluyendo la disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, fue más alta (7 %) que con monoterapia con lapatinib (2 %). La naturaleza y gravedad de las reacciones adversas cardiacas en este estudio fueron similares a las observadas previamente con lapatinib.

Se ha demostrado un alargamiento dependiente de la concentración del intervalo QTc en un estudio cruzado placebo-controlado especializado en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Por lo tanto, debe administrarse Tyverb con precaución a pacientes con riesgo de alargamiento del intervalo QT (en condiciones como hipocaliemia, hipomagnesemia y alargamiento congénito del intervalo QT), así como cuando se administren simultáneamente otros medicamentos que puedan alargar el intervalo QT o aumentar la exposición a lapatinib, por ejemplo, inhibidores potentes del CYP3A4.

La hipocaliemia o hipomagnesemia debe corregirse antes de iniciar el tratamiento. Antes de comenzar el tratamiento y 1–2 semanas después del inicio del tratamiento con Tyverb, se debe realizar un electrocardiograma (ECG) con medición del intervalo QT.

Según las indicaciones clínicas, por ejemplo, tras iniciar la administración concomitante de medicamentos que puedan afectar al intervalo QT o interactuar con lapatinib, debe realizarse un ECG.

Enfermedades intersticiales pulmonares y neumonitis

La administración de lapatinib se asocia con el desarrollo de toxicidad pulmonar, incluyendo enfermedades intersticiales pulmonares y neumonitis (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe vigilarse al paciente para detectar síntomas de toxicidad pulmonar (disnea, tos, fiebre) y debe suspenderse el tratamiento en pacientes que desarrollen síntomas de grado 3 o superior (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer). La toxicidad pulmonar puede alcanzar un grado grave y provocar insuficiencia respiratoria. Se han notificado casos fatales, aunque las causas permanecen sin aclarar.

Hepatotoxicidad

Durante el tratamiento con Tyverb se han notificado casos de hepatotoxicidad, que en raras ocasiones pueden conducir a consecuencias fatales. La hepatotoxicidad puede aparecer desde varios días después del inicio del tratamiento hasta varios meses después. Al inicio del tratamiento, los pacientes deben informarse sobre el potencial de hepatotoxicidad. La función hepática (niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento, mensualmente durante el tratamiento y según el estado clínico. Si las alteraciones de la función hepática son graves, el tratamiento con Tyverb debe suspenderse y no debe reanudarse. Los pacientes portadores del alelo HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 tienen un riesgo aumentado de hepatotoxicidad asociada con el uso de Tyverb. En un gran estudio clínico aleatorizado con monoterapia de Tyverb (1194 pacientes), el riesgo general de daño hepático grave (ALT cinco veces por encima del límite normal, grado 3 según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer) fue del 2,8 % tras un año de tratamiento. La frecuencia general en portadores de los alelos DQA1*02:01 y DRB1*07:01 fue del 10,3 %, y en pacientes sin estos alelos fue del 0,5 %. La condición de portador de alelos HLA es común (15–25 %) entre europeos, asiáticos, afroamericanos y latinoamericanos, pero es más baja (1 %) en japoneses.

Debe administrarse Tyverb con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en pacientes con insuficiencia renal grave (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Diárrhea

Durante la administración de Tyverb se ha notificado el desarrollo de diarrea, incluyendo casos graves (véase la sección «Reacciones adversas»). La diarrea puede ser potencialmente mortal si se acompaña de deshidratación, insuficiencia renal, neutropenia y/o desequilibrio electrolítico. Se han notificado casos fatales. La diarrea suele aparecer temprano durante el tratamiento con Tyverb, y casi la mitad de los pacientes con diarrea la experimentan por primera vez dentro de los 6 días. Normalmente, la diarrea dura 4–5 días. La diarrea asociada con la administración de Tyverb suele ser de grado leve, y la diarrea grave de grado 3 y 4 según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer ocurre en < 10 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. Al inicio del tratamiento, debe evaluarse el patrón de evacuaciones del paciente y cualquier otro síntoma (fiebre, dolor cólico, náuseas, vómitos, mareo y sed) para poder observar cambios durante el tratamiento e identificar pacientes con riesgo aumentado de desarrollar diarrea. Los pacientes deben advertirse de que deben informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el patrón de evacuaciones. En casos potencialmente graves de diarrea, debe determinarse el recuento de neutrófilos y medirse la temperatura corporal. Es fundamental el tratamiento rápido de la diarrea con medicamentos antidiarreicos. En casos graves, puede ser necesario el aporte oral o intravenoso de electrolitos y líquidos, el uso de antibióticos como las fluoroquinolonas (especialmente si la diarrea dura más de 24 horas, hay fiebre o neutropenia de grado 3 o 4), así como la suspensión o interrupción del tratamiento con Tyverb (véase la sección «Posología y forma de administración» – «Suspensión o reducción de la dosis» – «Diárrhea»).

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves durante la administración de Tyverb. En caso de sospecha de eritema multiforme o reacciones potencialmente mortales, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica (por ejemplo, erupción cutánea progresiva, frecuentemente con ampollas o afectación de membranas mucosas), el tratamiento con Tyverb debe suspenderse.

Uso concomitante con inhibidores e inductores del CYP3A4

El uso concomitante de lapatinib con inhibidores e inductores del CYP3A4 debe realizarse con precaución debido al aumento o disminución correspondiente en la concentración de lapatinib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Durante el tratamiento con lapatinib debe evitarse el consumo de zumo de pomelo (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante de Tyverb con otros medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean sustratos del CYP3A4 y/o del CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe evitarse la administración concomitante con sustancias que aumenten el pH gástrico, ya que la solubilidad y absorción de lapatinib pueden reducirse (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, por lo tanto se considera que no contiene sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

A las mujeres en edad fértil se les debe advertir sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos adecuados y evitar el embarazo durante el tratamiento con Tyverb y al menos durante 5 días después de la última dosis.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de Tyverb en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial para el ser humano es desconocido.

Tyverb no debe administrarse durante el embarazo, excepto en casos de extrema necesidad.

Lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de Tyverb durante la lactancia. No se sabe si lapatinib se excreta en la leche materna. En ratas se observó retraso del crecimiento en las crías expuestas a lapatinib a través de la leche materna. Las mujeres que reciben Tyverb deben suspender la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 5 días después de la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre el uso de Tyverb en mujeres en edad fértil.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

El medicamento Tyverb no afecta la capacidad para conducir ni utilizar máquinas. Dadas las propiedades farmacológicas de lapatinib, es poco probable un efecto adverso sobre estas actividades. Sin embargo, al decidir sobre la capacidad del paciente para realizar trabajos que requieran una concentración elevada y rapidez en las reacciones psicomotoras, debe considerarse el estado clínico del paciente y la naturaleza de las reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Tyverb solo debe ser prescrito por un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.

El estado de hiperexpresión de HER2 (ErbB2) debe establecerse mediante la presencia de IHC 3+ o IHC 2+ con amplificación génica, o únicamente mediante amplificación génica. El estado de HER2 debe determinarse mediante métodos precisos y validados.

Dosis

Tyverb en combinación con capecitabina

La dosis recomendada del medicamento Tyverb es de 1250 mg (5 comprimidos) una vez al día, diariamente.

La dosis recomendada de capecitabina es de 2000 mg/m²/día en dos tomas (cada 12 horas) cada día desde el día 1 hasta el día 14 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Se recomienda tomar capecitabina con alimentos o dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión (ver instrucciones de uso médico de capecitabina).

Tyverb en combinación con trastuzumab

La dosis recomendada del medicamento Tyverb es de 1000 mg (4 comprimidos) una vez al día, diariamente.

La dosis recomendada de trastuzumab es de 4 mg/kg de peso corporal como dosis de carga intravenosa, seguida de 2 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa una vez por semana (ver instrucciones de uso médico de trastuzumab).

Tyverb en combinación con un inhibidor de la aromatasa

La dosis recomendada del medicamento Tyverb es de 1500 mg (6 comprimidos) una vez al día, diariamente.

Al utilizar Tyverb junto con un inhibidor de la aromatasa alternativo, debe consultarse la instrucción de uso médico de dicho medicamento.

Interrupción o reducción de la dosis

Alteraciones cardiovasculares

El tratamiento con Tyverb debe interrumpirse ante la aparición de síntomas asociados con una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo a grado 3 o superior (según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer) o si la fracción de eyección cae por debajo del límite normal permitido (ver sección «Precauciones de uso»). El tratamiento con Tyverb puede reiniciarse a una dosis reducida (1000 mg/día cuando se utiliza con capecitabina, 750 mg/día cuando se utiliza con trastuzumab o 1250 mg/día cuando se utiliza con un inhibidor de la aromatasa) no antes de 2 semanas y solo si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo se encuentra dentro de los límites normales y el paciente no presenta síntomas asociados con dicha disminución.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

El tratamiento con Tyverb debe interrumpirse ante la aparición de síntomas pulmonares que sugieran el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis de grado 3 o superior (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer) (ver sección «Precauciones de uso»).

Diarréa

El tratamiento con Tyverb debe interrumpirse ante la aparición de diarrea de grado 3 o diarrea de grado 1 o 2 (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer) con signos de complicación (desde espasmos abdominales moderados hasta severos, náuseas o vómitos de grado 2 o superiores (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer), disminución de la capacidad funcional, astenia, sepsis, neutropenia, hemorragia abierta o deshidratación) (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). El tratamiento con Tyverb puede reiniciarse a una dosis reducida (de 1000 mg/día a 750 mg/día, de 1250 mg/día a 1000 mg/día o de 1500 mg/día a 1250 mg/día), cuando la diarrea disminuya a grado 1 o inferior. El tratamiento con Tyverb debe interrumpirse de forma permanente si el paciente presenta diarrea de grado 4 (según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer).

Otros signos de toxicidad del medicamento

Puede tomarse la decisión de interrumpir o suspender el tratamiento si los signos de toxicidad en el paciente son superiores o equivalentes al grado 2 según la clasificación de reacciones adversas del Instituto Nacional del Cáncer. El tratamiento puede reiniciarse con la dosis estándar de 1250 mg/día cuando se utiliza con capecitabina, 1000 mg/día con trastuzumab o 1500 mg/día con un inhibidor de la aromatasa, si los signos de toxicidad disminuyen a grado 1 o inferior. Si se repiten los signos de toxicidad, la dosis de Tyverb puede reducirse a 1000 mg/día con capecitabina, a 750 mg/día con trastuzumab o a 1250 mg/día con un inhibidor de la aromatasa.

Insuficiencia renal

Los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada no requieren ajuste de dosis. Debe tenerse precaución al administrar Tyverb a pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no existe experiencia con el uso del medicamento en este grupo de pacientes.

Insuficiencia hepática

Si las alteraciones de la función hepática son graves, el uso de Tyverb debe interrumpirse y no debe reiniciarse nunca (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido al aumento en la exposición al fármaco, debe administrarse Tyverb con precaución a pacientes con alteración hepática moderada o grave. Actualmente no hay suficientes datos para ofrecer recomendaciones de ajuste de dosis a pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada

Los datos sobre el uso de la combinación de Tyverb con capecitabina y la combinación de Tyverb con trastuzumab en pacientes de 65 años o más son limitados.

En un ensayo clínico de fase III sobre el uso de Tyverb en combinación con letrozol en pacientes con cáncer de mama metastásico receptor hormonal positivo (población de todos los pacientes aleatorizados según tratamiento asignado, N = 642), el 44 % de los participantes tenían 65 años o más. En general, no se observaron diferencias entre estos pacientes y los menores de 65 años respecto a la eficacia y seguridad del uso de la combinación de Tyverb con letrozol.

Vía de administración

El medicamento Tyverb está indicado para administración oral.

La dosis diaria de Tyverb no debe dividirse. Tyverb debe tomarse al menos una hora antes o al menos una hora después de las comidas. Para reducir la variabilidad individual, el uso de Tyverb debe estandarizarse en cada paciente respecto al consumo de alimentos, por ejemplo, tomando el medicamento siempre una hora antes de comer (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacocinética» para obtener información sobre la absorción).

No se deben tomar dosis olvidadas adicionalmente; la siguiente dosis debe tomarse según el horario establecido (ver sección «Sobredosificación»).

Al usarlo en combinación con otros medicamentos, debe consultarse las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos para obtener indicaciones sobre dosificación, incluyendo reducción de dosis, contraindicaciones e información de seguridad.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Tyverb en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos.

Sobredosificación

No existe un antídoto específico para la inhibición de la fosforilación de tirosina por EGFR (ErbB1) y/o HER2 (ErbB2). La dosis diaria máxima utilizada en estudios fue de 1800 mg.

Durante el tratamiento de pacientes con Tyverb se han notificado casos de sobredosificación, asintomáticos o con síntomas. En pacientes que tomaron hasta 5000 mg de lapatinib, los síntomas incluyeron reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de Tyverb (ver sección «Reacciones adversas»), y en algunos casos se observaron lesiones en la piel del cuero cabelludo y/o mucositis, taquicardia sinusal (aunque con ECG normal) y/o inflamación de las membranas mucosas. En un caso, en un paciente que tomó 9000 mg de Tyverb, también se observó taquicardia sinusal (aunque con ECG normal).

La excreción renal no es una vía significativa de eliminación de Tyverb, y el medicamento tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas; por lo tanto, la hemodiálisis no sería un método eficaz para eliminar Tyverb. Se debe aplicar terapia sintomática de acuerdo con el estado clínico o según las recomendaciones nacionales para el tratamiento de intoxicaciones.

Reacciones adversas.

La seguridad del uso del medicamento Tyverb se ha estudiado tanto en monoterapia como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de diversos tipos de cáncer en más de 20 000 pacientes, incluyendo 198 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, 149 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab y 654 pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Las reacciones adversas más frecuentes (> 25 %) durante el tratamiento con lapatinib fueron trastornos gastrointestinales (como diarrea, náuseas y vómitos) y erupción cutánea. En el tratamiento con lapatinib en combinación con capecitabina también se observó con frecuencia eritrodismnesia palmar-plantar [EPP] (> 25 %). La frecuencia de EPP fue similar en los grupos tratados con lapatinib más capecitabina y con capecitabina como monoterapia. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con lapatinib en combinación con capecitabina o con letrozol.

En el uso de lapatinib en combinación con trastuzumab no se registraron reacciones adversas adicionales. Se observó una mayor frecuencia de toxicidad cardiaca, pero estos eventos fueron en naturaleza y gravedad similares a los observados en los estudios clínicos con lapatinib (véase la sección «Precauciones de uso». Cardiotoxicidad). Estos datos se basan en la exposición a esta combinación en 149 pacientes en el ensayo principal.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Se han notificado las siguientes reacciones adversas relacionadas causalmente con el uso de lapatinib como monoterapia o en combinación con capecitabina, trastuzumab o letrozol.

Se aplica la siguiente clasificación de frecuencia de aparición de efectos adversos: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100); raras (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

* Estas reacciones adversas se observaron con lapatinib en combinación con capecitabina.

† Estas reacciones adversas se observaron con lapatinib en combinación con letrozol.

** Reacciones adversas obtenidas de notificaciones espontáneas y publicaciones.

Descripción de reacciones adversas individuales

Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y prolongación del intervalo QT

La disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) se observó en aproximadamente el 1 % de los pacientes que recibieron lapatinib, siendo asintomática en más del 70 % de los casos. El estado mejoró o se recuperó en más del 70 % de los casos, de los cuales casi en el 60 % se continuó con lapatinib y aproximadamente en el 40 % se mantuvo el tratamiento con lapatinib. La disminución sintomática de la FEVI se observó en el 0,3 % de los pacientes que recibieron lapatinib como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antineoplásicos. Los síntomas incluyeron disnea, insuficiencia cardíaca y palpitaciones. En general, el 58 % de estos pacientes sin síntomas recuperaron la función. La disminución de la FEVI se observó en el 2,5 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en comparación con el 1,0 % de los pacientes que recibieron capecitabina como monoterapia. La disminución de la FEVI se observó en el 3,1 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol, en comparación con el 1,3 % de los pacientes que recibieron letrozol más placebo. La disminución de la FEVI se observó en el 6,7 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab, en comparación con el 2,1 % de los pacientes que recibieron lapatinib como monoterapia.

Se observó prolongación del intervalo QT (ΔΔQTcF medio máximo de 8,75 s; IC del 90 %: 4,08; 13,42), dependiente de la concentración del fármaco, en un estudio especializado realizado en pacientes con tumores sólidos avanzados (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Diárea

La diarrea se observó en aproximadamente el 65 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en el 64 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol y en el 62 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab. La mayoría de los casos de diarrea fueron de grado 1 o 2 de gravedad y no llevaron a la interrupción del tratamiento con lapatinib. La diarrea respondió bien al tratamiento profiláctico (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Sin embargo, se han notificado algunos casos de insuficiencia renal aguda asociada a deshidratación grave provocada por diarrea.

Exantema

El exantema se observó en aproximadamente el 28 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con capecitabina, en el 45 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con letrozol y en el 23 % de los pacientes que recibieron lapatinib en combinación con trastuzumab. El exantema fue generalmente de gravedad leve y no provocó la interrupción del tratamiento con lapatinib. Se recomienda a los médicos que prescriban este medicamento realizar un examen de la piel del paciente antes del inicio del tratamiento y de forma periódica durante el mismo. A los pacientes que presenten reacciones cutáneas se les debe aconsejar que eviten la exposición solar y que utilicen protectores solares con SPF ≥ 30. En caso de aparición de reacciones cutáneas, se debe realizar un examen completo de la piel en cada visita durante un mes después de la desaparición de la reacción. Los pacientes con reacciones cutáneas graves o persistentes deben ser derivados a un dermatólogo.

Hepatotoxicidad

El riesgo de hepatotoxicidad inducida por lapatinib se ha asociado con la presencia de los alelos HLA DQA1*02:01 y DRB1*07:01 (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez

Frasco: 3 años.

Blíster: 2 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase

10 o 12 comprimidos en blíster; 7 blísteres en caja de cartón.

70 u 84 comprimidos en frasco; 1 frasco en caja de cartón.

Categoría de dispensación Con receta médica.

Fabricante

Sandoz S.R.L.

Dirección del fabricante y domicilio de su actividad

Calle Levesti, 7A, 540472, Târgu Mureș, condado de Mureș, Rumanía.