Тайгециклин ромфарм

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ТАЙГЕЦИКЛИН ромФарм

Состав:

действующее вещество: тайгециклин;

1 флакон содержит 50 мг тайгециклина;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; кислота соляная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения, тетрациклины.
Код АТХ J01A A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тайгециклин, антибиотик глицеклинового ряда, ингибирует трансляцию белка у бактерий путем связывания с рибосомной субъединицей 30S и блокирования входа молекул аминоацил-тРНК в А-сайт рибосомы. Это препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

В целом считается, что тайгециклину присуща бактериостатическая активность. При исследовании влияния тайгециклина на Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli в концентрации, в 4 раза превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК), наблюдалось снижение количества колоний на 2 log.

Механизм резистентности.

Тайгециклин способен преодолевать два основных механизма резистентности к тетрациклину: рибосомальную защиту и активный вынос (эффлюкс). Среди возбудителей семейства Enterobacteriaceae существует перекрёстная резистентность между тайгециклином и минокин-резистентными изолятами, обусловленная эффлюксными насосами, обеспечивающими резистентность к многочисленным лекарственным средствам. Между тайгециклином и большинством классов антибиотиков отсутствует перекрёстная резистентность, обусловленная мишенью действия. Тайгециклин чувствителен к хромосомно кодируемым эффлюксным насосам, обеспечивающим множественную лекарственную устойчивость у представителей Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Возбудители семейства Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) в целом менее чувствительны к тайгециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Сниженная чувствительность у обеих групп связывается с гиперэкспрессией неспецифического эффлюксного насоса AcrAB, обеспечивающего множественную лекарственную устойчивость. Сниженная чувствительность Acinetobacter baumannii связана с гиперэкспрессией эффлюксного насоса AdeABC.

Граничные точки.

Европейским комитетом по проверке антимикробной чувствительности (EUCAST) установлены следующие граничные точки для МПК:

• для Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 мг/л и R > 0,5 мг/л;
• для видов Streptococcus spp., кроме S. pneumoniae — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;
• для Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 мг/л, R > 0,5 мг/л;
• для представителей Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) мг/л, R > 2 мг/л.

(^) Активность тайгециклина in vitro снижена в отношении Proteus, Providencia и Morganella spp.

Клиническая эффективность применения тайгециклина против анаэробных бактерий при полимикробных внутрибрюшных инфекциях была установлена, однако корреляции между значениями МПК, данными фармакокинетики/фармакодинамики и клиническими результатами не выявлено. Следовательно, информация о граничной точке чувствительности не предоставляется. Следует отметить широкий диапазон МПК для микроорганизмов родов Bacteroides и Clostridium, который может включать значения, превышающие 2 мг/л тайгециклина.

Количество данных о клинической эффективности тайгециклина против энтерококков ограничено. Тем не менее, клинические исследования показали, что полимикробные внутрибрюшные инфекции поддаются лечению тайгециклином.

Чувствительность.

Частота приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического местоположения и периода отбора исследуемых микроорганизмов; желательно иметь местные данные о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, когда местная приобретённая резистентность достигла такого уровня, что польза от применения препарата по крайней мере при некоторых типах инфекций становится сомнительной, следует обратиться за консультацией к эксперту.

Патогенные микроорганизмы.

Преимущественно чувствительные виды.

• Грамположительные аэробы:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Группа Streptococcus anginosus * (включает S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Стрептококки группы Viridans

• Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

• Анаэробы:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Виды, которые могут приобретать резистентность.

• Грамотрицательные аэробы:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

• Анаэробы:

Группа Bacteroides fragilis†

Виды, резистентные от природы.

• Грамотрицательные аэробы:

Pseudomonas aeruginosa

* Виды, в отношении которых была показана удовлетворительная активность в ходе клинических исследований.

† См. «Граничные точки» выше.

Электрофизиология сердца.

В ходе рандомизированного плацебо- и активноконтролируемого перекрёстного четырёхфазного исследования интервала QTc с участием 46 здоровых добровольцев не было выявлено значимого влияния на интервал QTc при внутривенном введении однократной дозы тайгециклина 50 мг или 200 мг.

Дети.

Тайгециклин (0,75; 1 или 1,25 мг/кг) применяли в ходе открытого исследования с многократными возрастающими дозами у 39 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложнёнными внутрибрюшными инфекциями или осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей*. Все пациенты получали тайгециклин внутривенно ежедневно в течение 3–14 дней с возможностью перехода на пероральные антибиотики с четвёртого дня или позже.*

Клиническое выздоровление оценивали между 10 и 21 днём после введения последней дозы. Сводные результаты по клиническому ответу в модифицированной популяции пациентов, начавших лечение (mITT), представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Клиническое выздоровление, популяция mITT.

Приведенные выше данные об эффективности следует оценивать критически, поскольку в этом исследовании было разрешено применение сопутствующих антибиотиков; кроме того, следует учитывать небольшое количество пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Биодоступность тайгециклина составляет 100 %, поскольку его применяют внутривенно.

Распределение.

Связывание тайгециклина с белками плазмы in vitro составляло приблизительно 71–89 % при концентрациях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (от 0,1 до 1,0 мкг/мл). Фармакокинетические исследования на животных и с участием людей показали, что тайгециклин быстро распределяется в тканях.

При однократном введении или многократном применении 14С-тайгециклина крысам радиоактивность хорошо распределялась в большинстве тканей; наибольшее количество было выявлено в костном мозге, слюнных железах, щитовидной железе, селезёнке и почках. У людей объём распределения тайгециклина в равновесном состоянии в среднем составляет 500–700 л (7–9 л/кг), что указывает на активное распределение тайгециклина за пределами плазмы и его накопление в тканях.

Данных о способности тайгециклина проникать через гематоэнцефалический барьер у людей нет.

В клинико-фармакологических исследованиях при применении терапевтической дозы (100 мг, далее — по 50 мг каждые 12 часов) установлено, что Cmax тайгециклина в сыворотке крови в равновесном состоянии составляет 866 ± 233 нг/мл при инфузии препарата в течение 30 минут и 634 ± 97 нг/мл при инфузии в течение 60 минут. Значение AUC0–12h в равновесном состоянии составляет 2349 ± 850 нг×ч/мл.

Биотрансформация.

Рассчитано, что в среднем менее 20 % тайгециклина метаболизируется до выведения из организма. После введения 14С-тайгециклина здоровым добровольцам мужского пола в моче и кале был обнаружен неизменённый 14С-меченный материал; также присутствовали глюкуронид, N-ацетилированный метаболит и эпимер тайгециклина.

Исследования на микросомах печени человека in vitro демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует метаболизм, опосредованный какой-либо из шести изоформ цитохрома Р450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4, посредством конкурентного ингибирования. Кроме того, тайгециклин не проявляет зависимости от никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфата при подавлении CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, что позволяет предположить отсутствие суицидального ингибирования этих CYP-ферментов.

Выведение.

Определение общей радиоактивности в кале и моче после применения 14С-тайгециклина показывает, что 59 % дозы выводится с калом и желчью, а 33 % — с мочой. В целом основной путь выведения тайгециклина — это экскреция неизменённого тайгециклина с желчью. Вспомогательные пути — образование глюкуронида и выведение в неизменённом виде почками. Общий клиренс тайгециклина при внутривенном введении составляет 24 л/ч, а почечный клиренс — приблизительно 13 % от общего. Тайгециклину присуща полиэкспоненциальная элиминация из сыворотки; при применении нескольких доз средний период полувыведения составляет 42 часа, хотя существует значительная межсубъектная вариабельность.

Результаты исследований in vitro с использованием клеток Caco-2 демонстрируют, что тайгециклин не ингибирует поток дигоксина, что свидетельствует о том, что тайгециклин не является ингибитором Р-гликопротеина. Результаты, полученные in vitro, согласуются с информацией об отсутствии влияния тайгециклина на клиренс дигоксина, полученной в рамках описанного ниже исследования взаимодействия лекарственных средств in vivo (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

На основании результатов исследования in vitro с использованием клеточной линии, характеризующейся избыточной экспрессией Р-гликопротеина, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Потенциальный вклад опосредованного Р-гликопротеином транспорта в распределение тайгециклина in vivo неизвестен. Совместное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола, циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени.

Фармакокинетическое распределение однократной дозы тайгециклина не изменялось у пациентов со слабыми нарушениями функции печени. Однако у пациентов со средними и тяжёлыми нарушениями функции печени (классы В и С по классификации Чайлда — Пью) системный клиренс тайгециклина уменьшается на 25 % и 55 % соответственно, а период полувыведения тайгециклина удлиняется на 23 % и 43 % соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек.

Фармакокинетическое распределение однократной дозы тайгециклина не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, n = 6). При тяжёлых нарушениях функции почек значение AUC было на 30 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

В целом не выявлено различий между фармакокинетическими показателями здоровых добровольцев пожилого и более молодого возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

Фармакокинетику тайгециклина изучали в ходе двух исследований. Первое исследование включало детей в возрасте 8–16 лет (n = 24), которые получали тайгециклин однократно (0,5 мг/кг, 1 мг/кг или 2 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг, 100 мг и 150 мг соответственно) внутривенно в течение 30 минут. Второе исследование проводилось у детей в возрасте 8–11 лет, которые получали тайгециклин многократно (0,75 мг/кг, 1 мг/кг или 1,25 мг/кг, до максимальной дозы 50 мг) каждые 12 часов внутривенно в течение 30 минут. В ходе этих исследований нагрузочные дозы не использовались. Фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2.

Доза, нормализованная на 1 мг/кг, Cmax и AUC (среднее значение ± стандартное отклонение) тайгециклина у детей.

* Однократная доза — AUC0–∞, многократная доза — AUC0–12 ч.

Целевая AUC0–12 ч у взрослых после применения рекомендованной начальной дозы 100 мг и дозы 50 мг каждые 12 часов составляла приблизительно 2500 нг×ч/мл.

Популяционный анализ для оценки фармакокинетики в обоих исследованиях определил массу тела как ковариату клиренса тайгециклина у детей в возрасте от 8 лет. Предполагается, что при режиме дозирования 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов (до максимальной дозы 50 мг каждые 12 часов) у детей в возрасте 8–12 лет и 50 мг каждые 12 часов у подростков в возрасте 12–18 лет экспозиция препарата будет сопоставимой с наблюдаемой у взрослых при утверждённом режиме дозирования.

В ходе этих исследований у некоторых детей отмечались более высокие значения Cmax, чем у взрослых. Поэтому выбор скорости инфузии тайгециклина у детей следует проводить с осторожностью.

Пол.

Клинически значимых различий между клиренсом тайгециклина у мужчин и женщин выявлено не было. Было установлено, что AUC у женщин была на 20 % выше, чем у мужчин.

Раса.

Клиренс тайгециклина не зависит от расы.

Масса тела.

Клиренс, клиренс с поправкой на массу тела и AUC у пациентов с различной массой тела, включая пациентов с массой ≥ 125 кг, существенно не различались. У пациентов с массой ≥ 125 кг значения AUC были ниже на 24 %. Данных по пациентам с массой тела 140 кг и более нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Тайгециклин Ромфарм назначать взрослым и детям в возрасте от 8 лет для лечения (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»):

• осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, за исключением инфицированной диабетической стопы (см. раздел «Особенности применения»);
• осложнённых внутрибрюшных инфекций.

Тайгециклин Ромфарм следует применять только в случаях, когда другие антибиотики неприемлемы для применения (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Следует также учитывать официальные рекомендации по соответствующему применению антибактериальных средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Пациенты с повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда могут иметь повышенную чувствительность к тайгециклину.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Одновременное применение тайгециклина и варфарина (25 мг однократно) здоровым добровольцам приводило к снижению клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 % и к увеличению AUC на 68 % и 29 % соответственно. Механизм этого взаимодействия до сих пор неизвестен. Согласно имеющимся данным, нельзя предположить, что это взаимодействие может привести к существенным изменениям международного нормализованного отношения. Однако, поскольку тайгециклин может удлинять как протромбиновое время, так и активированное частичное тромбопластиновое время, при одновременном применении тайгециклина с антикоагулянтами следует тщательно контролировать результаты исследований коагуляции (см. раздел «Особенности применения»). Варфарин не влиял на фармакокинетический профиль тайгециклина.

Тайгециклину не свойственен обширный метаболизм. Следовательно, ожидается, что действующие вещества, являющиеся ингибиторами или индукторами изоформ CYP450, не будут влиять на его клиренс. In vitro тайгециклин не проявляет свойств конкурентного ингибитора или ингибитора необратимого действия по отношению к ферментам CYP450 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тайгециклин в рекомендуемых дозах не влияет на скорость или степень абсорбции или клиренс дигоксина (0,5 мг, а затем по 0,25 мг ежедневно) при применении здоровым взрослым добровольцам. Дигоксин не влияет на фармакокинетический профиль тайгециклина. Следовательно, при одновременном применении тайгециклина с дигоксином необходимости в коррекции дозы нет.

Во время исследований in vitro между тайгециклином и антибиотиками других классов, которые часто применяют в терапии, антагонизма выявлено не было.

Совместное применение антибиотиков с пероральными контрацептивами может снизить эффективность контрацептивов.

Одновременное применение тайгециклина и ингибиторов кальцинейрина, таких как такролимус или циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальцинейрина в сыворотке крови. Таким образом, концентрации ингибитора кальцинейрина в сыворотке следует контролировать во время лечения тайгециклином, чтобы избежать токсичности препарата.

Согласно результатам исследования in vitro, тайгециклин является субстратом Р-гликопротеина. Комбинированное применение с ингибиторами Р-гликопротеина (например, с кетоконазолом, циклоспорином) или индукторами Р-гликопротеина (например, с рифампицином) может повлиять на фармакокинетику тайгециклина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей, осложнёнными внутрибрюшными инфекциями, инфицированной диабетической стопой, госпитальной пневмонией, а также в ходе исследований с участием пациентов со стойкими патогенами, отмечался более высокий процент летальности среди пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения. Причины этого остаются неизвестными, однако нельзя исключить меньшую эффективность и безопасность по сравнению с препаратами сравнения, применявшихся в ходе исследований.

Суперинфекция.

В ходе клинических исследований у пациентов с осложнёнными внутрибрюшными инфекциями ухудшение заживления хирургической раны ассоциировалось с суперинфекцией. За пациентами с ухудшением заживления следует тщательно наблюдать с целью выявления суперинфекции (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты, у которых развиваются суперинфекции, в частности госпитальная пневмония, вероятно, имеют менее благоприятные исходы лечения. За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет развития суперинфекции. Если после начала применения тайгециклина выявляется другая локализация инфекции, кроме осложнённых инфекций кожи и мягких тканей или осложнённых внутрибрюшных инфекций, следует рассмотреть возможность применения альтернативной антибактериальной терапии, эффективность которой подтверждена для лечения имеющихся инфекций.

Анафилаксия.

При применении тайгециклина сообщалось о развитии анафилактических/анафилактоидных реакций, которые потенциально могут угрожать жизни (см. раздел «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Печеночная недостаточность.

Сообщалось о случаях поражения печени, преимущественно холестатического типа, включая случаи печеночной недостаточности со смертельным исходом у пациентов, получавших тайгециклин. Хотя развитие печеночной недостаточности у пациентов, получавших тайгециклин, может быть обусловлено основными заболеваниями или одновременно применяемыми препаратами, необходимо учитывать возможное влияние тайгециклина на развитие этого состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Антибиотики класса тетрациклинов.

Антибиотики класса глицилциклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. При применении тайгециклина могут возникать побочные реакции, аналогичные тем, что наблюдаются при применении антибиотиков тетрациклинового ряда. Побочные реакции могут включать повышенную чувствительность к свету, псевдоопухоль мозга, панкреатит и антианаболическое действие, которое приводило к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Побочные реакции»).

Панкреатит.

Острый панкреатит, который может быть тяжёлой степени, возникал (частота неизвестна) в связи с применением тайгециклина (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать возможность диагноза «острый панкреатит» у пациентов, получающих тайгециклин, если у них наблюдаются клинические симптомы, признаки или отклонения в лабораторных анализах, характерные для острого панкреатита. Большинство известных случаев панкреатита развивались не ранее чем через 1 неделю после начала применения тайгециклина. В некоторых случаях панкреатит развивался у пациентов, не имевших известных факторов риска развития панкреатита. Обычно после прекращения применения тайгециклина состояние пациентов улучшалось. Следует рассмотреть целесообразность прекращения применения тайгециклина при подозрении на развитие панкреатита.

Коагулопатия.

Тайгециклин может удлинять как протромбиновое время (ПВ), так и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Кроме того, сообщалось о гипофибриногенемии при применении тайгециклина. Поэтому параметры свёртывания крови, такие как ПВ или другие соответствующие показатели антикоагуляционного теста, включая уровень фибриногена в крови, следует контролировать до начала лечения тайгециклином и регулярно во время терапии. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с тяжёлыми заболеваниями и пациентов, одновременно получающих антикоагулянты.

Основные заболевания.

Опыт применения тайгециклина при инфекциях у пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями ограничен.

Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложнённых инфекций кожи и мягких тканей чаще всего проводились с участием пациентов с флегмоной (58,6 %) и глубокими абсцессами (24,9 %). Пациенты с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями, такими как иммунодефицит, инфицированные пролежни, или пациенты, которым требовалось лечение более 14 дней (например, при некротическом фасциите), не участвовали в исследованиях. Также было включено ограниченное количество пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (25,8 %), заболевания периферических сосудов (10,4 %), пациенты, получавшие внутривенные наркотики (4,0 %), и пациенты с ВИЧ-инфекцией (1,2 %). Кроме того, имелся ограниченный опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (3,4 %). Следовательно, лечение таких пациентов требует осторожности. Результаты масштабного исследования с участием пациентов с инфицированной диабетической стопой показали меньшую эффективность тайгециклина по сравнению с референтным препаратом, поэтому его не рекомендуется применять у пациентов этой группы (см. раздел «Показания»).

Клинические исследования применения тайгециклина для лечения осложнённых внутрибрюшных инфекций чаще всего проводились с участием пациентов с осложнённым аппендицитом (50,3 %), а также пациентов с менее распространёнными диагнозами, такими как осложнённый холецистит (9,6 %), перфорация кишечника (9,6 %), внутрибрюшной абсцесс (8,7 %), перфорация язвы желудка или двенадцатиперстной кишки (8,3 %), перитонит (6,2 %) и осложнённый дивертикулит (6,0 %). У 77,8 % этих пациентов перитонит выявлялся при хирургическом вмешательстве. В исследования были включены ограниченные группы пациентов с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями: иммунодефицит, тяжёлое клиническое состояние по шкале APACHE II > 15 (3,34 %), множественные внутрибрюшные абсцессы, выявленные хирургически (11,4 %). Также имеется некоторый опыт лечения пациентов с сопутствующей бактериемией (5,6 %). Следовательно, при лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность.

При применении тайгециклина пациентам с тяжёлыми осложнёнными внутрибрюшными инфекциями, возникшими вследствие перфорации кишечника, начальной стадии сепсиса или септического шока, следует рассмотреть возможность применения комбинированной антибактериальной терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

Влияние холестаза на фармакокинетику тайгециклина точно не установлено. Выведение тайгециклина с желчью составляет около 50 % от общего количества, выводимого из организма. Следовательно, необходимо тщательно наблюдать за пациентами с холестазом.

Для контроля состояния пациентов, получающих тайгециклин вместе с антикоагулянтами, следует проводить исследования протромбинового времени или другие соответствующие исследования коагуляции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При применении почти всех антибактериальных препаратов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от лёгкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность такого диагноза у пациентов с диареей во время или после применения любого антибактериального препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение тайгециклина может привести к усиленному росту устойчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях тайгециклина на крысах была выявлена изменчивость окраски костей. Применение тайгециклина в период формирования зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов у людей (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети.

Клинический опыт применения тайгециклина для лечения инфекций у детей в возрасте от 8 лет очень ограничен (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»). Поэтому применение этого препарата следует ограничить клиническими случаями, когда отсутствует альтернативная антибактериальная терапия.

Такие побочные реакции, как тошнота и рвота, очень часто наблюдаются у детей и подростков (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо учитывать возможность развития дегидратации. Детям препарат лучше вводить внутривенной инфузией продолжительностью более 60 минут.

Как и у взрослых, у детей часто наблюдались случаи боли в животе. Эта боль может свидетельствовать о панкреатите. При развитии панкреатита применение тайгециклина следует прекратить.

Перед началом и во время применения тайгециклина необходимо регулярно проводить функциональные печеночные пробы, проверять параметры коагуляции, показатели крови, уровни амилазы и липазы.

Тайгециклин Ромфарм не следует применять детям в возрасте до 8 лет из-за отсутствия информации о безопасности и эффективности препарата для этой возрастной группы, а также потому, что тайгециклин может вызывать стойкое изменение окраски зубов (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Информация о применении тайгециклина у беременных отсутствует или ограничена. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Как и антибиотики тетрациклинового ряда, тайгециклин может вызывать стойкое поражение зубов (изменение окраски и дефекты эмали) и замедлять процессы оссификации у плода в результате внутриутробного воздействия во второй половине беременности, а также у детей в возрасте до 8 лет вследствие накопления в тканях с высоким уровнем обмена кальция и образования хелатных комплексов, содержащих кальций (см. раздел «Особенности применения»). Тайгециклин не следует применять беременным, за исключением клинических случаев, когда женщина нуждается в применении тайгециклина.

Период лактации. Неизвестно, проникает ли тайгециклин/метаболиты в грудное молоко. Доступные фармакодинамические/токсикологические данные, полученные в исследованиях на животных, показывают, что тайгециклин/метаболиты проникают в молоко. Риск для новорождённых/младенцев у человека исключить нельзя. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/прерывании терапии тайгециклином с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для женщины.

Фертильность. Тайгециклин не влиял на спаривание или фертильность крыс при применении в дозах, которые почти в 4,7 раза превышали суточную дозу для человека по значению AUC. У самок крыс не наблюдалось связанных с препаратом эффектов на яичники или овариальные циклы при применении в дозах, которые почти в 4,7 раза превышали суточную дозу для человека по значению AUC.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении тайгециклина может возникнуть головокружение, которое может влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Взрослые.

Начальная рекомендуемая доза для взрослых составляет 100 мг, далее следует применять по 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.

Длительность лечения следует выбирать в зависимости от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинической реакции пациента.

Дети и подростки (в возрасте от 8 до 17 лет).

Тайгециклин следует применять для лечения детей в возрасте от 8 лет только после консультации с врачом, имеющим достаточный опыт лечения инфекций.

• Дети в возрасте от 8 до 12 лет: 1,2 мг/кг тайгециклина каждые 12 часов внутривенно, максимальная доза — 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.
• Подростки в возрасте от 12 до 18 лет: 50 мг каждые 12 часов в течение 5–14 дней.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени.

Пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (степень А и В по классификации Child–Pugh) коррекция дозы не требуется.

Пациентам (включая детей) с тяжёлой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Child–Pugh) дозу тайгециклина следует уменьшить на 50 %. Дозу препарата для взрослых следует снизить до 25 мг каждые 12 часов после нагрузочной дозы 100 мг. Препарат необходимо применять с осторожностью и контролировать ответ на лечение у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (степень С по классификации Child–Pugh) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Пациентам с нарушением функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения.

Тайгециклин применяют только путём внутривенной инфузии продолжительностью от 30 до 60 минут (см. раздел «Особенности применения»). Детям рекомендуется вводить тайгециклин в виде внутривенной инфузии продолжительностью более 60 минут (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о восстановлении и разведении лекарственного средства перед применением.

Для достижения концентрации тайгециклина 10 мг/мл порошок следует восстановить с помощью 5,3 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл), 5 % раствора декстрозы для инъекций (50 мг/мл) или раствора Рингера с лактатом для инъекций. Содержимое флакона следует осторожно перемешать, вращая его до полного растворения порошка. Затем немедленно набрать из флакона 5 мл полученного раствора и ввести в пакет для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или другой подходящий контейнер для инфузии (например, в стеклянный флакон).

Для получения дозы 100 мг следует восстановить содержимое 2 флаконов в пакете для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или в другой подходящей ёмкости для инфузии (например, в стеклянном флаконе). Примечание: флакон содержит 6 % избыточного количества, поэтому 5 мл приготовленного раствора эквивалентны 50 мг действующего вещества.

Восстановленный раствор должен иметь окраску от жёлтой до оранжевой; если раствор имеет другую окраску, его следует утилизировать. Перед введением препараты для парентерального применения необходимо визуально проверить на наличие механических включений и изменение цвета (например, на зелёный или чёрный).

Тайгециклин следует вводить внутривенно через отдельную систему для внутривенных инъекций или через Y-образный катетер. Если одна система используется для последовательного введения нескольких действующих веществ, её следует промывать 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл) или 5 % раствором декстрозы для инъекций (50 мг/мл) до и после введения тайгециклина. При проведении инъекций через общую систему необходимо использовать растворы для инфузий, совместимые как с тайгециклином, так и с другими лекарственными средствами, вводимыми через эту систему (см. раздел «Несовместимость»).

Флакон с лекарственным средством предназначен для однократного использования; неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Совместимые растворы для внутривенного введения:

• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (9 мг/мл);
• 5 % раствор декстрозы для инъекций (50 мг/мл);
• раствор Рингера с лактатом для инъекций.

Совместимость раствора тайгециклина, приготовленного с использованием 0,9 % раствора натрия хлорида, при введении через Y-образный катетер подтверждена для следующих препаратов или растворителей: амикацин, добутамин, гидрохлорид допамина, гентамицин, галоперидол, раствор Рингера с лактатом, гидрохлорид лидокаина, метоклопрамид, морфин, норэпинефрин, пиперациллин/тазобактам (лекарственная форма, содержащая ЭДТА), хлорид калия, пропофол, гидрохлорид ранитидина, теофиллин и тобрамицин.

Дети.

Безопасность и эффективность применения тайгециклина детям в возрасте до 8 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Тайгециклин Ромфарм не следует применять детям до 8 лет из-за изменения окраски зубов (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Передозировка.

Специфической информации о лечении передозировки нет. При однократном введении 300 мг тайгециклина в течение 60 минут внутривенно здоровым добровольцам наблюдалось увеличение частоты возникновения тошноты и рвоты.

Тайгециклин не удаляется в значимой степени при гемодиализе.

Побочные реакции.

В общей сложности в ходе 3 и 4 фаз клинических исследований тайгециклина было пролечено 2393 пациента с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями.

В ходе клинических исследований наиболее часто возникающими побочными реакциями, связанными с применением лекарственного средства, были тошнота (21 %) и рвота (13 %). Эти реакции в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести, обычно развивались в начале лечения (через 1–2 дня) и были обратимыми.

Ниже приведены побочные реакции при применении тайгециклина, выявленные в ходе клинических исследований и исследований после выхода препарата на рынок (обозначены символом «*»). Частота определяется следующим образом: очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 и < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 и < 1/100; редко: ≥ 1/10000 и < 1/1000; очень редко: < 1/10000; частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии.

Часто: сепсис/септический шок, пневмония, абсцесс, инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени.

Нечасто: тромбоцитопения, повышение международного нормализованного отношения.

Редко: гипофибриногенемия.

Со стороны иммунной системы.

Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции* (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушения метаболизма и пищеварения.

Часто: гипогликемия, гипопротеинемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головокружение.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: флебит.

Нечасто: тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в животе, диспепсия, анорексия.

Нечасто: острый панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в сыворотке крови, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия.

Нечасто: желтуха, поражение печени, преимущественно холестатического характера.

Частота неизвестна: печеночная недостаточность* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: зуд, сыпь.

Частота неизвестна: тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона*.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Часто: ухудшение заживления, реакции в месте инъекции, головная боль.

Нечасто: воспаление в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, флебит в месте инъекции.

Лабораторные исследования.

Часто: повышение уровня амилазы в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины в крови.

Побочные реакции, характерные для антибиотиков.

• Псевдомембранозный колит от незначительной степени тяжести до угрожающей жизни (см. раздел «Особенности применения»).
• Избыточный рост микроорганизмов, нечувствительных к антибиотикам, включая грибы (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, характерные для антибиотиков тетрациклинового ряда.

Антибиотики класса глицилициклинов структурно схожи с антибиотиками тетрациклинового ряда. Побочные реакции, возникающие при применении антибиотиков тетрациклинового ряда, могут включать повышенную фоточувствительность, доброкачественную внутричерепную гипертензию, панкреатит и антианаболический эффект, приводящий к повышению уровня азота мочевины в крови, азотемии, ацидозу и гиперфосфатемии (см. раздел «Особенности применения»).

Применение тайгециклина в период формирования зубов может привести к стойкому изменению окраски зубов (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями серьезные побочные реакции, связанные с инфекциями, возникали чаще у пациентов, получавших тайгециклин (7,1 %), по сравнению с препаратами сравнения (5,3 %). Существенные различия наблюдались по частоте возникновения сепсиса/септического шока при применении тайгециклина (2,2 %) и препаратов сравнения (1,1 %).

В посттерапевтический период изменения уровней АсАТ и АлАТ возникали чаще у пациентов, получавших тайгециклин, по сравнению с пациентами, получавшими препарат сравнения, у которых такие изменения возникали чаще во время терапии.

В ходе 3 и 4 фаз клинических исследований с участием пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей и осложненными интраабдоминальными инфекциями летальные исходы наблюдались у 2,4 % (54/2216) пациентов, получавших тайгециклин, и у 1,7 % (37/2206) пациентов, получавших активные препараты сравнения.

Дети.

Данные о безопасности, полученные в ходе двух фармакокинетических исследований (см. раздел «Фармакокинетика»), являются крайне ограниченными. В ходе этих исследований не наблюдалось никаких новых или непредсказуемых проблем с безопасностью тайгециклина.

Безопасность применения тайгециклина изучалась в ходе открытого фармакокинетического исследования с однократным применением возрастающих доз с участием 25 детей в возрасте от 8 до 16 лет, недавно выздоровевших от инфекций. Профиль побочных реакций тайгециклина у них в целом соответствовал таковому у взрослых.

Безопасность тайгециклина также изучалась в ходе открытого фармакокинетического исследования с многократным применением возрастающих доз с участием 58 детей в возрасте от 8 до 11 лет с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (n = 15), осложненными интраабдоминальными инфекциями (n = 24) или внебольничной пневмонией (n = 19). Профиль побочных реакций тайгециклина у этих детей в целом соответствовал таковому у взрослых, за исключением тошноты (48,3 %), рвоты (46,6 %) и повышения уровня липазы в сыворотке крови (6,9 %), которые наблюдались с большей частотой, чем у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и рисков, связанных с применением данного лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Нижеуказанные активные вещества нельзя вводить одновременно с тайгециклином через один и тот же Y-образный катетер: амфотерицин В, липидный комплекс амфотерицина В, диазепам, эзомепразол, омепразол и растворы для внутривенного введения, которые могут привести к увеличению значения рН выше 7.

Этот лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, совместимость которых с тайгециклином не была доказана.

Упаковка.

Лиофилизат в стеклянном флаконе с резиновой пробкой и алюминиевой крышкой с пластиковой крышечкой типа «флип-офф»; по 10 флаконов в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

К.Т. РОМФАРМ КОМПАНІ С.Р.Л./ S. C. ROMPHARM COMPANY S. R. L.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности

ул. Эроилор № 1А, г. Отопень, 075100, округ Илfov, Румыния / Eroilor str. 1A, Otopeni city, 075100, county Ilfov, Romania.