Tajgecyklina Romfarma

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Tajgecyklina Romfarma

SkÅ ad:

substancja czynna: tajgecyklina;

1 butelka zawiera 50 mg tajgecykliny;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; kwas chlorowodorowy.

PostaÄ leku. Liofilizat do sporzÄ dzania roztworu do infuzji.

GÅ wne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne: proszek o barwie pomaraÅ czowej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego, tetracykliny.
Kod ATX J01A A12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tajgecyklina, antybiotyk z grupy glicyloklinów, hamuje translację białek w bakteriach poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomu 30S oraz blokowanie wejścia cząsteczek aminocylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Powoduje to uniemożliwienie włączenia reszt aminokwasowych do rosnących łańcuchów peptydowych.

Ogólnie uważa się, że tajgecyklina wykazuje działanie bakteriostatyczne. W badaniach wpływu tajgecykliny na Enterococcus spp., Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli w stężeniu 4-krotnie wyższym od minimalnego stężenia hamującego (MIC), zaobserwowano zmniejszenie liczby kolonii o 2 log.

Mechanizm oporności.

Tajgecyklina jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny: ochronę rybosomów oraz aktywny wypływ (efluks). W przypadku bakterii z rodziny Enterobacteriaceae występuje oporność krzyżowa między tajgecykliną a minocykliną, spowodowana pompami efluksowymi odpowiadającymi za oporność wielolekową. Nie występuje oporność krzyżowa między tajgecykliną a większością innych klas antybiotyków, której podstawą jest cel działania. Tajgecyklina jest wrażliwa na chromosomowo kodowane pompy efluksowe odpowiadające za oporność wielolekową u przedstawicieli Proteeae oraz Pseudomonas aeruginosa. Bakterie z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. oraz Morganella spp.) są ogólnie mniej wrażliwe na tajgecyklinę niż inne przedstawiciele Enterobacteriaceae. Obniżoną wrażliwość w obu tych grupach wiąże się z nadmierną ekspresją niespecyficznej pompy efluksowej AcrAB, odpowiadającej za oporność wielolekową. Obniżona wrażliwość Acinetobacter baumannii wiąże się z nadmierną ekspresją pompy efluksowej AdeABC.

Punkty odcięcia.

Europejski Komitet ds. Oceny Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił następujące punkty odcięcia dla MIC:

• dla Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 mg/l oraz R > 0,5 mg/l;
• dla gatunków Streptococcus spp., z wyjątkiem S. pneumoniae — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• dla Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• dla przedstawicieli Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) mg/l, R > 2 mg/l.

(^) Aktywność tajgecykliny in vitro jest obniżona wobec Proteus, Providencia oraz Morganella spp.

Stwierdzono skuteczność kliniczną wobec bakterii beztlenowych w wielopatogenowych infekcjach wewnątrzjelitowych, jednak nie ma korelacji między wartościami MIC, danymi farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi a wynikami klinicznymi. Dlatego informacje dotyczące punktu odcięcia dla wrażliwości nie są dostarczane. Należy zwrócić uwagę na szeroki zakres MIC dla organizmów z rodzajów Bacteroides oraz Clostridium, który może obejmować wartości przekraczające 2 mg/l tajgecykliny.

Dane dotyczące skuteczności klinicznej tajgecykliny wobec enterokoków są ograniczone. Jednak badania kliniczne wykazały, że wielopatogenowe infekcje wewnątrzjelitowe poddają się leczeniu tajgecykliną.

Wrażliwość.

Częstość oporności nabytej może się różnić w zależności od lokalizacji oraz okresu pobierania badanych mikroorganizmów; zaleca się posiadanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy lokalna oporność nabyta osiągnęła poziom, przy którym korzyść z zastosowania leku przynajmniej w niektórych typach infekcji staje się wątpliwa, należy skonsultować się z ekspertem.

Patogenne mikroorganizmy.

Gatunki głównie wrażliwe.

• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Grupa Streptococcus anginosus * (w tym S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Streptokoki grupy Viridans

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

• Beztlenowce:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Gatunki, które mogą nabywać oporności.

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

• Beztlenowce:

Grupa Bacteroides fragilis†

Gatunki oporne od zawsze.

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

Pseudomonas aeruginosa

* Gatunki, wobec których podczas badań klinicznych wykazano zadowalającą aktywność.

† Zob. „Punkty odcięcia” powyżej.

Elektrofizjologia serca.

W przebiegu randomizowanego, placebo- i aktywnie kontrolowanego, czterofazowego badania interwału QTc z udziałem 46 zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu na interwał QTc po podaniu jednorazowej dawki tajgecykliny 50 mg lub 200 mg dożylnie.

Dzieci.

Tajgecyklina (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg) była stosowana w otwartym badaniu wielokrotnych rosnących dawek u 39 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami wewnątrzjelitowymi lub powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci otrzymywali tajgecyklinę dożylnie przez 3 do 14 kolejnych dni, z możliwością przejścia na doustne antybiotyki od czwartego dnia lub później.

Odzdrowienie kliniczne oceniano między 10. a 21. dniem po podaniu ostatniej dawki. Zestawione wyniki dotyczące odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji pacjentów rozpoczynających leczenie (mITT) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

Odzdrowienie kliniczne, populacja mITT.

Powyższe dane dotyczące skuteczności należy ocenić krytycznie, ponieważ w tym badaniu dopuszczono stosowanie współbieżnych antybiotyków; ponadto należy wziąć pod uwagę niewielką liczbę pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Biodostępność tajgecykliny wynosi 100%, ponieważ stosuje się ją dożylnie.

Rozkład.

Wiązanie tajgecykliny z białkami osocza in vitro wynosiło około 71–89% przy stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 0,1 do 1,0 μg/ml). Badania farmakokinetyczne prowadzone na zwierzętach oraz u ludzi wykazały, że tajgecyklina szybko rozkłada się w tkankach.

Po podaniu dawki jednorazowej lub wielokrotnym podaniu 14C-tajgecykliny szczurom radioaktywność dobrze rozkładała się w większości tkanek; największe ilości stwierdzono w móżdżku kostnym, gruczołach ślinowych, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi objętość rozkładu tajgecykliny w stanie stacjonarnym wynosi średnio 500–700 l (7–9 l/kg), co wskazuje na aktywny rozkład tajgecykliny poza osoczem oraz jej gromadzenie się w tkankach.

Brak danych dotyczących zdolności tajgecykliny do przenikania przez barierę krew-mózg u ludzi.

W badaniach kliniczno-farmakologicznych z zastosowaniem dawki terapeutycznej (100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin) ustalono, że Cmax tajgecykliny w osoczu we krwi w stanie stacjonarnym wynosi 866 ± 233 ng/ml przy dożylnej infuzji trwającej 30 minut oraz 634 ± 97 ng/ml przy infuzji trwającej 60 minut. Wartość AUC0–12h w stanie stacjonarnym wynosi 2349 ± 850 ng×godz/ml.

Biota transformacja.

Obliczono, że średnio mniej niż 20% tajgecykliny ulega metabolizmowi przed wydaleniem z organizmu. Po podaniu 14C-tajgecykliny zdrowym ochotnikom płci męskiej wykryto niezmieniony 14C-oznaczony materiał w moczu i kale; obecne były również glukuronid, metabolit N-acetylowy oraz epimer tajgecykliny.

Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazują, że tajgecyklina nie hamuje metabolizmu, pośredniczonego przez żadną z sześciu izoform cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4, poprzez hamowanie konkurencyjne. Ponadto tajgecyklina nie wykazuje zależności od nikotynamidoadeninodinukleotydu fosforanu (NADPH) w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co pozwala przypuszczać brak hamowania samozniszczającego (suicydalnego) tych enzymów CYP.

Wydalanie.

Oznaczenie całkowitej radioaktywności w kale i moczu po podaniu 14C-tajgecykliny wskazuje, że 59% dawki wydala się z kalem i żółcią, a 33% – z moczem. Ogólnie główną drogą wydalania tajgecykliny jest wydalenie niezmienionej tajgecykliny z żółcią. Drogami pomocniczymi są powstawanie glukuronidu oraz wydalanie w niezmienionej postaci przez nerki. Całkowity klirens tajgecykliny po podaniu dożylnej wynosi 24 l/godz, a klirens nerkowy – około 13% całkowitego. Tajgecyklinie właściwa jest wielofazowa eliminacja z osocza; po wielokrotnym podaniu średnie półwydalenie wynosi 42 godziny, choć występuje znaczna zmienność międzypacjentowa.

Wyniki badań in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazują, że tajgecyklina nie hamuje przepływu dygoksyny, co świadczy o tym, że tajgecyklina nie jest inhibitorem białka glikoproteiny P. Wyniki uzyskane in vitro są zgodne z informacjami o braku wpływu tajgecykliny na klirens dygoksyny, uzyskanymi w ramach opisanego poniżej badania interakcji leków in vivo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Na podstawie wyników badań in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej charakteryzującej się nadmierną ekspresją glikoproteiny P, tajgecyklina jest substratem glikoproteiny P. Potencjalny udział transportu pośredniczonego przez glikoproteinę P w rozkładzie tajgecykliny in vivo jest nieznany. Współbieżne stosowanie inhibitorów glikoproteiny P (np. ketokonazolu, cyklosporyny) lub induktorów glikoproteiny P (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tajgecykliny.

Grupy specjalne pacjentów.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgecykliny nie zmieniał się u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak u pacjentów z umiarkowanymi i znacznymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B i C według klasyfikacji Childa-Pugh) klirens systemowy tajgecykliny zmniejsza się odpowiednio o 25% i 55%, a okres półtrwania tajgecykliny wydłuża się odpowiednio o 23% i 43% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek.

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgecykliny nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, n = 6). Przy ciężkich zaburzeniach funkcji nerek wartość AUC była o 30% wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Ogólnie nie stwierdzono różnic między parametrami farmakokinetycznymi zdrowych ochotników w podeszłym wieku a młodszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci.

Farmakokinetykę tajgecykliny badano w ramach dwóch badań. Pierwsze badanie obejmowało dzieci w wieku 8–16 lat (n = 24), które otrzymywały tajgecyklinę pojedynczo (0,5 mg/kg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, do maksymalnej dawki odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg) dożylnie przez 30 minut. Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku 8–11 lat, które otrzymywały tajgecyklinę wielokrotnie (0,75 mg/kg, 1 mg/kg lub 1,25 mg/kg, do maksymalnej dawki 50 mg) co 12 godzin dożylnie przez 30 minut. W ramach tych badań nie stosowano dawek załadowujących. Parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg, Cmax i AUC (wartość średnia ± odchylenie standardowe) tajgecykliny u dzieci.

* Dawkowanie jednorazowe — AUC0–∞, dawkowanie wielokrotne — AUC0–12h.

Docelowe AUC0–12h u dorosłych po podaniu zalecanych dawek ładujących 100 mg oraz dawek 50 mg co 12 godzin wynosiło około 2500 ng×godz/mg.

Analiza populacyjna oceny farmakokinetyki w obu badaniach wykazała masę ciała jako kowariantę klirensu tajgecykliny u dzieci w wieku od 8 lat. Przewiduje się, że przy schemacie dawkowania 1,2 mg/kg tajgecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku 8–12 lat oraz 50 mg co 12 godzin u nastolatków w wieku 12–18 lat ekspozycja na lek będzie podobna do obserwowanej u dorosłych przy zatwierdzonym schemacie dawkowania.

W trakcie tych badań u niektórych dzieci zaobserwowano wyższe wartości Cmax niż u dorosłych. Dlatego u dzieci należy ostrożnie dobierać szybkość przepływu infuzji tajgecykliny.

Płeć.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między kliremsem tajgecykliny u mężczyzn i kobiet. Stwierdzono, że AUC u kobiet było o 20 % wyższe niż u mężczyzn.

Rasa.

Klirens tajgecykliny nie zależy od rasy.

Masa ciała.

Klirens, klirens skorygowany o masę ciała oraz AUC u pacjentów o różnej masie ciała, w tym u pacjentów o masie ≥ 125 kg, nie różniły się istotnie. U pacjentów o masie ≥ 125 kg wartość AUC była niższa o 24 %. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała 140 kg i więcej.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Tajgecyklina Romfarma powinna być stosowana u dorosłych i dzieci od 8. roku życia w leczeniu (patrz również rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Farmakodynamika”):

• powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich, z wyjątkiem zakażonej stopy cukrzycowej (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”);
• powikłanych infekcji jamy brzusznej.

Tajgecyklinę Romfarma należy stosować tylko w przypadkach, gdy inne antybiotyki nie są odpowiednie do zastosowania (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”, „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Należy również brać pod uwagę oficjalne rekomendacje dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników wymienionych w rozdziale „Skład”.

Pacjenci z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy tetrazyklin mogą wykazywać nadwrażliwość na tajgecyklinę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Jednoczesne stosowanie tajgecykliny i warfaryny (25 mg pojedyncza dawka) u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia klirensu R-warfaryny i S-warfaryny o 40 % i 23 % oraz do wzrostu AUC odpowiednio o 68 % i 29 %. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych nie można założyć, że ta interakcja może prowadzić do istotnych zmian międzynarodowego stosunku znormalizowanego (INR). Jednakże, ponieważ tajgecyklina może wydłużać czas protrombinowy oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, należy dokładnie monitorować badania krzepnięcia podczas jednoczesnego stosowania tajgecykliny z lekami przeciwkrzepliwymi (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tajgecykliny.

Tajgecyklina nie podlega intensywnemu metabolizmowi. Dlatego oczekuje się, że substancje czynne będące inhibitorami lub induktorami izoform CYP450 nie będą wpływać na jej klirens. In vitro tajgecyklina nie wykazuje właściwości inhibitora konkurencyjnego ani nieodwracalnego inhibitora enzymów CYP450 (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Tajgecyklina w zalecanych dawkach nie wpływa na szybkość ani stopień absorpcji ani klirensu digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg codziennie) u zdrowych dorosłych ochotników. Digoksyna nie wpływa na profil farmakokinetyczny tajgecykliny. Dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki podczas jednoczesnego stosowania tajgecykliny z digoksyną.

Podczas badań in vitro nie stwierdzono antagonizmu między tajgecykliną a antybiotykami innych klas, które są często stosowane w terapii.

Równoczesne stosowanie antybiotyków z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych.

Jednoczesne stosowanie tajgecykliny z inhibitorami kalcynuryny, takimi jak tarkolimus lub cyklosporyna, może prowadzić do wzrostu stężenia tych inhibitorów kalcynuryny w surowicy. W związku z tym stężenia inhibitora kalcynuryny w surowicy należy monitorować podczas leczenia tajgecykliną, aby uniknąć toksyczności leku.

Zgodnie z wynikami badań in vitro, tajgecyklina jest substretem białka P-glikoproteiny. Stosowanie łączone z inhibitorami białka P-glikoproteiny (np. z ketokonazolem, cyklosporyną) lub induktorami białka P-glikoproteiny (np. z ryfampycyną) może wpływać na farmakokinetykę tajgecykliny (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Szczególne środki ostrożności.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich, powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, zakażonymi stopami cukrzycowymi, zapaleniem płuc nabyte w szpitalu oraz w badaniach z udziałem pacjentów z opornymi patogenami, obserwowano wyższy odsetek śmiertelności wśród pacjentów stosujących tajgecyklinę Romfarma w porównaniu z pacjentami stosującymi lek porównawczy. Przyczyny tego zjawiska pozostają nieznane, ale nie można wykluczyć niższej skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z lekami porównawczymi stosowanymi w badaniach.

Superinfekcja.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi obserwowano pogorszenie gojenia się rany chirurgicznej związanego z superinfekcją. U pacjentów z upośledzonym gojeniem należy prowadzić obserwację w celu wykrycia superinfekcji (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci, u których rozwijają się superinfekcje, w tym zapalenie płuc nabyte w szpitalu, mają prawdopodobnie gorsze wyniki leczenia. Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem rozwoju superinfekcji. Jeśli po rozpoczęciu stosowania tajgecykliny Romfarma stwierdza się inną lokalizację infekcji niż powikłane infekcje skóry i tkanek miękkich lub powikłane infekcje wewnątrzbrzuszne, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii antybakteryjnej, której skuteczność w leczeniu obecnych infekcji została potwierdzona.

Anafilaksja.

Podczas stosowania tajgecykliny Romfarma zgłaszano występowanie reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidealnych, które mogą stanowić zagrożenie dla życia (patrz sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Działania niepożądane”).

Niewydolność wątroby.

Zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby, głównie typu cholestazy, w tym przypadki niewydolności wątroby zakończone śmiercią u pacjentów stosujących tajgecyklinę Romfarma. Choć rozwój niewydolności wątroby u pacjentów stosujących tajgecyklinę Romfarma może być spowodowany chorobami współistniejącymi lub lekami stosowanymi równolegle, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tajgecykliny Romfarma na rozwój tego stanu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Antybiotyki z grupy tetracyklin.

Antybiotyki z grupy glicyloklinów są strukturalnie podobne do antybiotyków z grupy tetracyklin. Podczas stosowania tajgecykliny Romfarma mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu antybiotyków z grupy tetracyklin. Mogą one obejmować podwyższoną wrażliwość na światło, pseudotumor cerebri, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do podwyższenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, acidosis oraz hiperfosfatemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zapalenie trzustki.

Ostre zapalenie trzustki, które może mieć ciężki przebieg, występowało (częstość nieznana) w powiązaniu ze stosowaniem tajgecykliny Romfarma (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy wziąć pod uwagę możliwość rozpoznania ostrego zapalenia trzustki u pacjentów stosujących tajgecyklinę Romfarma, jeśli u nich występują objawy kliniczne, objawy lub odchylenia w badaniach laboratoryjnych charakterystyczne dla ostrego zapalenia trzustki. Większość znanych przypadków zapalenia trzustki rozwijała się co najmniej po jednym tygodniu stosowania tajgecykliny Romfarma. W niektórych przypadkach zapalenie trzustki występowało u pacjentów bez znanych czynników ryzyka. Zazwyczaj stan pacjentów poprawiał się po zaprzestaniu stosowania tajgecykliny Romfarma. Należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania tajgecykliny Romfarma w przypadku podejrzenia rozwoju zapalenia trzustki.

Choroba krzepnięcia.

Tajgecyklina Romfarma może wydłużać czas protrombinowy (PT) oraz aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Ponadto zgłaszano hipofibrynogenemię podczas stosowania tajgecykliny Romfarma. Dlatego parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inne odpowiednie wskaźniki testu antykoagulacyjnego, w tym fibrynogen we krwi, należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia tajgecykliną Romfarma oraz regularnie podczas leczenia. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi oraz u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe.

Choroby współistniejące.

Doświadczenie w stosowaniu tajgecykliny Romfarma w leczeniu infekcji u pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi jest ograniczone.

Badania kliniczne dotyczące stosowania tajgecykliny Romfarma w leczeniu powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich przeprowadzano najczęściej u pacjentów z zapaleniem tkanki podskórnej (58,6%) oraz późniejszymi ciężkimi ropniaciami (24,9%). Pacjenci z ciężkimi chorobami współistniejącymi, takimi jak zaburzenia odporności, zakażone odleżyny lub pacjenci wymagający leczenia dłuższego niż 14 dni (np. z nekrotycznym faszcytem), nie brali udziału w badaniach. W badaniach wzięto również udział ograniczonej liczby pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca (25,8%), choroby naczyń obwodowych (10,4%), pacjentów stosujących leki narkotyczne dożylnie (4,0%) oraz pacjentów zakażonych HIV (1,2%). Ponadto dostępne są ograniczone doświadczenia w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriemią (3,4%). Dlatego leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności. Wyniki dużego badania z udziałem pacjentów z zakażonymi stopami cukrzycowymi wykazały niższą skuteczność tajgecykliny Romfarma w porównaniu z lekiem referencyjnym, dlatego nie zaleca się jej stosowania u pacjentów z tej grupy (patrz sekcja „Wskazania”).

Badania kliniczne dotyczące stosowania tajgecykliny Romfarma w leczeniu powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznych przeprowadzano najczęściej u pacjentów z powikłanym zapaleniem wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz u pacjentów z rzadziej występującymi stanami, takimi jak powikłane zapalenie pęcherza żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastniczki (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłany zapalenie jebłona (6,0%). U 77,8% tych pacjentów stwierdzono zapalenie otrzewnej wykryte podczas zabiegu chirurgicznego. Do badań włączono ograniczoną liczbę pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi: zaburzenia odporności, ciężki stan kliniczny według skali APACHE II > 15 (3,34%), wielokrotne ropnie wewnątrzbrzuszne wykryte chirurgicznie (11,4%). Dostępne są również ograniczone doświadczenia w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriemią (5,6%). Dlatego leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności.

W przypadku stosowania tajgecykliny Romfarma u pacjentów z ciężkimi powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi spowodowanymi perforacją jelita, wczesnym sepsą lub szokiem septycznym, należy rozważyć możliwość zastosowania skojarzonej terapii antybakteryjnej (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wpływ cholestazy na farmakokinetykę tajgecykliny Romfarma nie został dokładnie ustalony. Wydalanie tajgecykliny Romfarma z żółcią stanowi około 50% całkowitej ilości wydalanej z organizmu. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów z cholestazą.

W celu monitorowania stanu pacjentów stosujących tajgecyklinę Romfarma w połączeniu z lekami przeciwkrzepliwymi należy wykonywać badania czasu protrombinowego lub inne odpowiednie badania krzepnięcia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podczas stosowania prawie wszystkich leków antybakteryjnych zgłaszano rozwój kolitu pseudomembranoznego, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do stanu zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania u pacjentów z biegunką podczas lub po stosowaniu jakiegokolwiek leku antybakteryjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Stosowanie tajgecykliny Romfarma może prowadzić do zwiększonego wzrostu organizmów opornych, w tym grzybów. Podczas leczenia należy dokładnie monitorować stan pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W badaniach na szczurach z zastosowaniem tajgecykliny Romfarma stwierdzono zmianę barwy kości. Stosowanie tajgecykliny Romfarma w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany barwy zębów u ludzi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Doświadczenie kliniczne w stosowaniu tajgecykliny Romfarma w leczeniu infekcji u dzieci w wieku od 8 lat jest bardzo ograniczone (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”). Dlatego należy ograniczyć stosowanie tego leku do przypadków klinicznych, w których nie ma dostępnej alternatywnej terapii antybakteryjnej.

Takie działania niepożądane jak nudności i wymioty występują bardzo często u dzieci i młodzieży (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia odwodnienia. Dzieciom lepiej podawać lek za pomocą dożylnej infuzji trwającej dłużej niż 60 minut.

Tak jak u dorosłych, u dzieci obserwowano częste przypadki bólu brzucha. Ból ten może wskazywać na zapalenie trzustki. W przypadku rozwoju zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania tajgecykliny Romfarma.

Przed rozpoczęciem i podczas stosowania tajgecykliny Romfarma należy regularnie wykonywać próby funkcji wątroby, kontrolować parametry krzepnięcia, morfologię krwi oraz poziomy amylazy i lipazy.

Tajgecyklinę Romfarma nie należy stosować dzieciom poniżej 8. roku życia ze względu na brak informacji o bezpieczeństwie i skuteczności leku w tej grupie wiekowej, a także dlatego, że tajgecyklina Romfarma może powodować trwałą zmianę barwy zębów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak informacji lub dostępne dane są ograniczone co do stosowania tajgecykliny Romfarma u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane. Tak jak antybiotyki z grupy tetracyklin, tajgecyklina Romfarma może powodować trwałe uszkodzenie zębów (zmiana barwy i wady szkliwa) oraz opóźniać procesy kostnienia u płodu w wyniku działania wewnątrzmacicznego w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci poniżej 8. roku życia w wyniku gromadzenia się w tkankach o wysokim poziomie metabolizmu wapnia i tworzenia chelatowych kompleksów zawierających wapń (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Tajgecyklinę Romfarma nie należy stosować kobietom w ciąży, z wyjątkiem przypadków klinicznych, w których kobieta wymaga stosowania tajgecykliny Romfarma.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy tajgecyklina Romfarma/metabolity przenikają do mleka matki. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne z badań na zwierzętach wskazują, że tajgecyklina Romfarma/metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt u ludzi. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/przerwaniu terapii tajgecykliną Romfarma, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety.

Plodność. Tajgecyklina Romfarma nie wpływała na parowanie ani płodność szczurów przy dawkach prawie 4,7 razy wyższych od dawki dobowej dla człowieka według wartości AUC. U samic szczurów nie obserwowano efektów związanych z lekiem na jajniki ani cykle jajnikowe przy dawkach prawie 4,7 razy wyższych od dawki dobowej dla człowieka według wartości AUC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Podczas stosowania tajgecykliny Romfarma może wystąpić zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Dorośli.

Zalecana dawka początkowa dla dorosłych to 100 mg, następnie należy stosować po 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Czas trwania leczenia należy dobierać w zależności od ciężkości choroby, lokalizacji infekcji oraz odpowiedzi klinicznej pacjenta.

Dzieci i młodzież (wiek od 8 do 17 lat).

Tajgecyklina Romfarma należy stosować w leczeniu dzieci w wieku od 8 lat wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym wystarczające doświadczenie w leczeniu infekcji.

• Dzieci w wieku od 8 do 12 lat: 1,2 mg/kg tajgecykliny co 12 godzin dożylnie, maksymalna dawka – 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.
• Młodzież w wieku od 12 do 18 lat: 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie wymaga się korekty dawki.

U pacjentów (w tym dzieci) z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) dawkę tajgecykliny należy zmniejszyć o 50%. Dawka leku dla dorosłych powinna wynosić 25 mg co 12 godzin po dawce załadunkowej 100 mg. Lek należy stosować z ostrożnością i monitorować odpowiedź na leczenie u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek.

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie nie wymaga się korekty dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Tajgecyklinę Romfarma stosuje się wyłącznie w formie dożylnej infuzji trwającej od 30 do 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). U dzieci zaleca się podawanie tajgecykliny w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Informacja dotycząca odtworzenia i rozcieńczenia leku przed zastosowaniem.

W celu uzyskania stężenia tajgecykliny 10 mg/ml proszek należy odtworzyć za pomocą 5,3 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml), 5% roztworu dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml) lub roztworu Ringera z laktozą do wstrzykiwań. Zawartość fiolki należy ostrożnie wymieszać, delikatnie mieszając do całkowitego rozpuszczenia proszku. Następnie od razu odciągnąć 5 ml otrzymanego roztworu i wprowadzić do worka do infuzji o pojemności 100 ml lub innego odpowiedniego pojemnika do infuzji (np. fiolki szklanej).

Aby uzyskać dawkę 100 mg, należy odtworzyć zawartość 2 fiolki w worku do infuzji o pojemności 100 ml lub w innym odpowiednim pojemniku do infuzji (np. w fiolce szklanej). Uwaga: fiolka zawiera 6% nadmiaru, zatem 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej.

Odtworzony roztwór powinien mieć zabarwienie od żółtego do pomarańczowego; jeśli roztwór ma inne zabarwienie, należy go wyrzucić. Przed podaniem leki do stosowania dożylnej należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych oraz zmiany koloru (np. na zielony lub czarny).

Tajgecyklinę Romfarma należy podawać dożylnie za pomocą oddzielnego zestawu do infuzji dożylnej lub za pomocą kaniuli Y. Jeśli ten sam zestaw jest stosowany do sekwencyjnego podawania kilku substancji czynnych, należy go przemyć 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) lub 5% roztworem dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml) przed i po podaniu tajgecykliny. W przypadku podawania za pomocą wspólnego zestawu należy stosować roztwory do infuzji kompatybilne zarówno z tajgecykliną, jak i z innymi lekami podawanymi przez ten zestaw (patrz sekcja „Niezgodność”).

Fiolka z lekiem przeznaczona jest do jednorazowego użytku; niezużyty lek lub jego resztki należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwory kompatybilne do podania dożylnej:

• 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml);
• 5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml);
• roztwór Ringera z laktozą do wstrzykiwań.

Zatwierdzono zgodność roztworu tajgecykliny, przygotowanego z użyciem 0,9% roztworu chlorku sodu, podawanego przez kaniulę Y, z następującymi lekami lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorowodorek dopaminy, gentamycyna, haloperidol, roztwór Ringera z laktozą, chlorowodorek lidokainy, metoklopramid, morfina, norepinefryna, piperacylina/tazobaktam (forma leku zawierająca EDTA), chlorek potasu, propofol, chlorowodorek ranitydyny, teofilina oraz tobramycyna.

Dzieci.

Bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tajgecykliny Romfarma u dzieci poniżej 8. roku życia nie ustalono. Brak danych.

Tajgecykliny Romfarma nie należy stosować dzieciom poniżej 8. roku życia ze względu na przebarwienie zębów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Nie ma szczegółowych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po jednorazowym dożylnej podaniu 300 mg tajgecykliny w ciągu 60 minut zdrowym ochotnikom obserwowano zwiększoną częstość występowania nudności i wymiotów.

Tajgecyklina nie jest znacząco usuwana podczas hemodializy.

Efekty uboczne.

Ogólnie w trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych tajgecykliny leczono 2393 pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzjelitowymi.

W trakcie badań klinicznych najczęstszymi efektami ubocznymi związanymi z zastosowaniem leku były nudności (21%) i wymioty (13%). Reakcje te były w większości przypadków łagodne lub umiarkowane, zazwyczaj pojawiały się na początku leczenia (po 1–2 dniach) i miały charakter odwracalny.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne pojawiające się podczas stosowania tajgecykliny, wykryte w trakcie badań klinicznych oraz badań po wprowadzeniu leku na rynek (oznaczone symbolem «*»). Częstość występowania określa się następująco: bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 i < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 i < 1/100; bardzo rzadko: ≥ 1/10000 i < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10000; częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje.

Często: zespół sepsy/septyczny szok, zapalenie płuc, ropień, infekcje.

Ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego.

Często: wydłużenie czasu częściowego tromboplastynowego aktywowanego, wydłużenie czasu protrombinowego.

Rzadko: trombocytopenia, podwyższenie międzynarodowego współczynnika normalizowanego.

Bardzo rzadko: hipofibrynogenemia.

Ze strony układu odpornościowego.

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoiczne* (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania.

Często: hipoglikemia, hipoproteynemia.

Ze strony układu nerwowego.

Często: zawroty głowy.

Ze strony układu naczyniowego.

Często: zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka.

Często: ból brzucha, niestrawność, anoreksja.

Rzadko: ostre zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego.

Często: podwyższenie stężenia aspartaminotransferazy (AspAT) w surowicy, podwyższenie stężenia alaninotransferazy (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia.

Rzadko: żółtaczka, uszkodzenie wątroby, głównie charakteru cholestatycznego.

Częstość nieznana: niewydolność wątroby* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych.

Często: swędzenie, wysypka.

Częstość nieznana: ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona*.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania.

Często: pogorszenie gojenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy.

Rzadko: zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia.

Badania laboratoryjne.

Często: podwyższenie stężenia amylazy w surowicy, podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.

Efekty uboczne charakterystyczne dla antybiotyków.

• Kolit pseudobłoniasty od łagodnego stopnia ciężkości do stanu zagrożonego dla życia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Nadmierny wzrost mikroorganizmów opornych na antybiotyki, w tym grzybów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty uboczne charakterystyczne dla antybiotyków z grupy tetracyklin.

Antybiotyki z klasy glikocyklin są strukturalnie podobne do antybiotyków z grupy tetracyklin. Efekty uboczne pojawiające się podczas stosowania antybiotyków z grupy tetracyklin mogą obejmować zwiększoną wrażliwość na światło, łagodne wewnątrzczaszkowe nadciśnienie, zapalenie trzustki oraz działanie anty-anaboliczne prowadzące do podwyższenia stężenia azotu mocznikowego we krwi, azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie tajgecykliny w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany zabarwienia zębów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzjelitowymi, poważne efekty uboczne związane z infekcjami występowały częściej u pacjentów stosujących tajgecyklinę (7,1%) w porównaniu z pacjentami stosującymi leki porównawcze (5,3%). Istotne różnice zaobserwowano w częstości występowania sepsy/septycznego szoku przy stosowaniu tajgecykliny (2,2%) w porównaniu z lekami porównawczymi (1,1%).

W okresie po leczeniu zmiany stężeń AspAT i AlAT występowały częściej u pacjentów stosujących tajgecyklinę niż u pacjentów stosujących lek porównawczy, u których zmiany te występowały częściej w trakcie terapii.

W trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzjelitowymi śmiertelne skutki zaobserwowano u 2,4% (54/2216) pacjentów stosujących tajgecyklinę oraz u 1,7% (37/2206) pacjentów stosujących aktywne leki porównawcze.

Dzieci.

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w trakcie dwóch badań farmakokinetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) są bardzo ograniczone. W trakcie tych badań nie zaobserwowano żadnych nowych lub nieprzewidywalnych problemów związanych z bezpieczeństwem stosowania tajgecykliny.

Bezpieczeństwo stosowania tajgecykliny badano w trakcie otwartego farmakokinetycznego badania jednokrotnego podawania rosnących dawek z udziałem 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, które niedawno wyzdrowiały z infekcji. Profil efektów ubocznych tajgecykliny u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych.

Bezpieczeństwo tajgecykliny badano również w trakcie otwartego farmakokinetycznego badania wielokrotnego podawania rosnących dawek z udziałem 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich (n = 15), powikłanymi infekcjami wewnątrzjelitowymi (n = 24) lub zapaleniem płuc nabytej poza szpitalem (n = 19). Profil efektów ubocznych tajgecykliny u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) oraz podwyższenia stężenia lipazy w surowicy (6,9%), które występowały częściej niż u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Następujących substancji czynnych nie wolno podawać jednocześnie z tajgecykliną przez ten sam kaniulowany przewód Y: amfoterycyna B, lipidowy kompleks amfoterycyny B, diazepan, esomeprazol, omeprazol oraz roztwory do wstrzykiwań dożylnych, które mogą prowadzić do wzrostu pH powyżej 7.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, których zgodność z tajgecykliną nie została potwierdzona.

Opakowanie.

Liofilizat w fiolce szklanej z korkiem gumowym i aluminiową pokrywką z plastikowym korkiem typu „flip-off”; 10 fiol w kartonowej paczce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

K. T. ROMFARM COMPANY S. R. L. / S. C. ROMPHARM COMPANY S. R. L.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

ul. Eroilor nr 1A, miasto Otopeni, 075100, okręg Ilfov, Rumunia / Eroilor str. 1A, Otopeni city, 075100, county Ilfov, Romania.