Tigeciclina Rompharm

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TIGECICLINA romPharm

Composición:

Principio activo: tigeciclina;

1 frasco contiene 50 mg de tigeciclina;

Excipientes: lactosa monohidrato; ácido clorhídrico.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: polvo de color anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antibacterianos para uso sistémico, tetraciclinas.
Código ATC J01A A12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Tigeciclina, un antibiótico de la clase de las glicilciclinas, inhibe la traducción proteica en bacterias mediante unión a la subunidad ribosómica 30S y bloqueo del sitio de entrada de los aminoacil-ARNt al sitio A del ribosoma. Esto impide la incorporación de restos de aminoácidos en las cadenas peptídicas en crecimiento.

En general, se considera que tigeciclina tiene un efecto bacteriostático. En estudios del efecto de tigeciclina sobre Enterococcus spp., Staphylococcus aureus y Escherichia coli a una concentración cuatro veces superior a la concentración mínima inhibitoria (CMI), se observó una reducción de 2 log en el número de colonias.

Mecanismo de resistencia.

Tigeciclina es capaz de superar los dos mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas: la protección ribosómica y la expulsión activa (eflujo). Entre los microorganismos de la familia Enterobacteriaceae existe resistencia cruzada entre tigeciclina y aislados resistentes a minociclina, mediada por bombas de eflujo que confieren resistencia a múltiples fármacos. No existe resistencia cruzada entre tigeciclina y la mayoría de las clases de antibióticos cuyo mecanismo de resistencia se basa en el blanco de acción. Tigeciclina es sensible a las bombas de eflujo codificadas cromosómicamente que confieren resistencia a múltiples fármacos en Proteeaе y Pseudomonas aeruginosa. Los microorganismos de la familia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. y Morganella spp.) son generalmente menos sensibles a tigeciclina que otros miembros de Enterobacteriaceae. La disminución de sensibilidad en ambos grupos se asocia con la sobreexpresión de la bomba de eflujo no específica AcrAB, que confiere resistencia a múltiples fármacos. La disminución de sensibilidad en Acinetobacter baumannii se asocia con la sobreexpresión de la bomba de eflujo AdeABC.

Puntos de corte.

El Comité Europeo para la Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido los siguientes puntos de corte para la CMI:

• para Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 mg/l y R > 0,5 mg/l;
• para especies de Streptococcus spp., excepto S. pneumoniae — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• para Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• para representantes de Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) mg/l, R > 2 mg/l.

(^) La actividad in vitro de tigeciclina es reducida frente a Proteus, Providencia y Morganella spp.

Se ha demostrado eficacia clínica frente a bacterias anaerobias en infecciones intraabdominales polimicrobianas, pero no existe correlación entre los valores de CMI, los datos de farmacocinética/farmacodinámica y los resultados clínicos. Por lo tanto, no se proporcionan puntos de corte de sensibilidad. Cabe señalar un amplio rango de CMI para los microorganismos de los géneros Bacteroides y Clostridium, que puede incluir valores superiores a 2 mg/l de tigeciclina.

La cantidad de datos sobre la eficacia clínica de tigeciclina frente a enterococos es limitada. Sin embargo, estudios clínicos han demostrado que las infecciones intraabdominales polimicrobianas responden al tratamiento con tigeciclina.

Sensibilidad.

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y el período de recolección de los microorganismos estudiados; por ello, es recomendable disponer de información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, si la resistencia adquirida local alcanza un nivel tal que la utilidad del medicamento resulta dudosa al menos en algunos tipos de infecciones, se debe consultar a un experto.

Microorganismos patógenos.

Especies predominantemente sensibles.

• Aerobios grampositivos:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Grupo Streptococcus anginosus * (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Estreptococos del grupo Viridans

• Aerobios gramnegativos:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

• Anaerobios:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Especies que pueden desarrollar resistencia.

• Aerobios gramnegativos:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

• Anaerobios:

Grupo Bacteroides fragilis†

Especies intrínsecamente resistentes.

• Aerobios gramnegativos:

Pseudomonas aeruginosa

* Especies frente a las cuales se ha demostrado actividad satisfactoria en estudios clínicos.

† Véase «Puntos de corte» anteriormente.

Electrofisiología cardíaca.

En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y con fármaco activo, de cuatro brazos con 46 voluntarios sanos, no se observó ningún efecto significativo sobre el intervalo QTc tras la administración de una dosis única de tigeciclina de 50 mg o 200 mg por vía intravenosa.

Pacientes pediátricos.

Tigeciclina (0,75; 1 o 1,25 mg/kg) se administró en un estudio abierto de dosis múltiples crecientes a 39 niños de 8 a 11 años con infecciones intraabdominales complicadas o infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos*. Todos los pacientes recibieron tigeciclina por vía intravenosa durante 3 a 14 días consecutivos, con posibilidad adicional de cambiar a antibióticos orales a partir del día cuatro o posteriormente.*

La recuperación clínica se evaluó entre los días 10 y 21 tras la última dosis administrada. Los resultados resumidos sobre la respuesta clínica en la población modificada de intención de tratar (mITT) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1.

Recuperación clínica, población mITT.

Los datos de eficacia mencionados anteriormente deben interpretarse con precaución, ya que en este estudio se permitió el uso de antibióticos concomitantes; además, debe tenerse en cuenta el reducido número de pacientes.

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad de la tigeciclina es del 100 %, ya que se administra por vía intravenosa.

Distribución.

La unión de la tigeciclina a las proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 71-89 % a las concentraciones observadas en estudios clínicos (de 0,1 a 1,0 µg/ml). Estudios farmacocinéticos en animales y en humanos demostraron que la tigeciclina se distribuye rápidamente en los tejidos.

Tras la administración de una dosis única o múltiples dosis de tigeciclina marcada con 14C en ratas, la radioactividad se distribuyó ampliamente en la mayoría de los tejidos; las mayores concentraciones se detectaron en médula ósea, glándulas salivales, tiroides, bazo y riñones. En humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio de la tigeciclina es de media entre 500 y 700 l (7-9 l/kg), lo que indica una distribución activa de la tigeciclina fuera del plasma y su acumulación en los tejidos.

No existen datos sobre la capacidad de la tigeciclina para atravesar la barrera hematoencefálica en humanos.

En estudios clínico-farmacológicos con dosis terapéutica (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas) se determinó que la Cmáx de tigeciclina en suero en estado de equilibrio fue de 866 ± 233 ng/ml tras infusión de 30 minutos y de 634 ± 97 ng/ml tras infusión de 60 minutos. El valor de AUC0-12h en estado de equilibrio fue de 2349 ± 850 ng·h/ml.

Biotransformación.

Se estima que menos del 20 % de la tigeciclina se metaboliza antes de su eliminación del organismo. Tras la administración de tigeciclina marcada con 14C a voluntarios sanos de sexo masculino, se detectó material marcado con 14C sin cambios en orina y heces; también estuvieron presentes el glucurónido, el metabolito N-acetilado y el epímero de la tigeciclina.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis isoformas del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, mediante inhibición competitiva. Además, la tigeciclina no depende del nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato para la inhibición de CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, lo que sugiere la ausencia de inhibición suicida de estas enzimas CYP.

Eliminación.

La determinación de la radioactividad total en heces y orina tras la administración de tigeciclina marcada con 14C muestra que el 59 % de la dosis se elimina por heces y bilis, y el 33 % por orina. En general, la principal vía de eliminación de la tigeciclina es la excreción inalterada en la bilis. Las vías secundarias incluyen la formación del glucurónido y la excreción renal inalterada. El aclaramiento total de la tigeciclina tras administración intravenosa es de 24 l/h, y el aclaramiento renal es aproximadamente el 13 % del total. La tigeciclina presenta una eliminación poliexponencial desde el suero; tras la administración de múltiples dosis, el período medio de semivida es de 42 horas, aunque existe una considerable variabilidad interindividual.

Los resultados de estudios in vitro con células Caco-2 demuestran que la tigeciclina no inhibe el flujo de digoxina, lo que indica que la tigeciclina no es un inhibidor de la glucoproteína P. Estos resultados in vitro concuerdan con la información sobre la ausencia de efecto de la tigeciclina sobre el aclaramiento de digoxina, obtenida en el estudio de interacción descrito más adelante in vivo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Basándose en resultados de estudios in vitro con una línea celular caracterizada por la sobreexpresión de glucoproteína P, la tigeciclina es un sustrato de la glucoproteína P. El posible papel del transporte mediado por glucoproteína P en la distribución de la tigeciclina in vivo es desconocido. La administración concomitante de inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ketoconazol, ciclosporina) o inductores de la glucoproteína P (por ejemplo, rifampicina) podría influir en la farmacocinética de la tigeciclina.

Grupos especiales de pacientes.

Alteración de la función hepática.

La distribución farmacocinética de una dosis única de tigeciclina no se modificó en pacientes con alteración hepática leve. Sin embargo, en pacientes con alteración hepática moderada y grave (grados B y C según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento sistémico de la tigeciclina disminuye en un 25 % y un 55 %, respectivamente, y el período de semivida de la tigeciclina se prolonga en un 23 % y un 43 %, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal.

La distribución farmacocinética de una dosis única de tigeciclina no se modifica en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, n = 6). En casos de alteración renal grave, el valor de AUC fue un 30 % mayor que en pacientes con función renal normal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada.

En general, no se han observado diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de voluntarios sanos de edad avanzada y de menor edad (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la tigeciclina se ha estudiado en dos ensayos. El primer ensayo incluyó a niños de 8 a 16 años (n = 24) que recibieron tigeciclina en dosis única (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, hasta una dosis máxima de 50 mg, 100 mg y 150 mg, respectivamente) por vía intravenosa durante 30 minutos. El segundo ensayo se realizó en niños de 8 a 11 años que recibieron tigeciclina múltiples dosis (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, hasta una dosis máxima de 50 mg) cada 12 horas por vía intravenosa durante 30 minutos. En estos ensayos no se utilizaron dosis de carga. Los parámetros farmacocinéticos se indican en la tabla 2.

Tabla 2.

Dosis normalizada por 1 mg/kg, Cmáx y AUC (valor medio ± desviación estándar) de tigeciclina en niños.

* Dosis única — AUC0–∞, dosis múltiples — AUC0–12 h.

La AUC0–12 h objetivo en adultos tras la administración de la dosis de carga recomendada de 100 mg y dosis de 50 mg cada 12 horas fue aproximadamente 2500 ng×h/mL.

El análisis poblacional para evaluar la farmacocinética en ambos estudios identificó el peso corporal como covariable del aclaramiento de tigeciclina en niños a partir de 8 años de edad. Se prevé que con un régimen de dosificación de 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas (hasta una dosis máxima de 50 mg cada 12 horas) en niños de 8 a 12 años de edad y 50 mg cada 12 horas en adolescentes de 12 a 18 años de edad, la exposición al fármaco sea similar a la observada en adultos con el régimen de dosificación aprobado.

Durante estos estudios, en algunos niños se observaron valores de Cmax más altos que en adultos. Por lo tanto, se debe tener precaución al seleccionar la velocidad de infusión de tigeciclina en niños.

Sexo.

No se detectaron diferencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento de tigeciclina en hombres y mujeres. Se determinó que la AUC en mujeres fue un 20 % mayor que en hombres.

Raza.

El aclaramiento de tigeciclina no depende de la raza.

Peso corporal.

El aclaramiento, el aclaramiento ajustado por peso corporal y la AUC en pacientes con diferentes pesos corporales, incluyendo pacientes con peso ≥ 125 kg, no difirieron significativamente. En pacientes con peso ≥ 125 kg, el valor de AUC fue un 24 % más bajo. No existen datos disponibles para pacientes con peso corporal de 140 kg o más.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tygacil Rompharm debe administrarse a adultos y niños a partir de 8 años de edad para el tratamiento de (véase también la sección «Propiedades farmacodinámicas» y «Precauciones de uso»):

• infecciones complicadas de la piel y de los tejidos blandos, excepto pie diabético infectado (véase la sección «Precauciones de uso»);
• infecciones intraabdominales complicadas.

Tygacil Rompharm debe utilizarse únicamente cuando otros antibióticos no sean adecuados para su uso (véase la sección «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Propiedades farmacodinámicas»).

Asimismo, deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Los pacientes con hipersensibilidad a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas pueden presentar hipersensibilidad al tigeciclino.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

La administración concomitante de tigeciclino y warfarina (25 mg en dosis única) a voluntarios sanos provocó una reducción del aclaramiento de R-warfarina y S-warfarina en un 40 % y un 23 %, respectivamente, y un aumento del AUC en un 68 % y un 29 %, respectivamente. El mecanismo de esta interacción aún no se conoce. Según los datos disponibles, no se puede suponer que esta interacción pueda provocar cambios significativos en la relación internacional normalizada (INR). Sin embargo, dado que el tigeciclino puede prolongar tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial activada, durante la administración concomitante de tigeciclino con anticoagulantes se deben controlar cuidadosamente los parámetros de coagulación (véase la sección «Precauciones de uso»). La warfarina no influye en el perfil farmacocinético del tigeciclino.

El tigeciclino no experimenta un metabolismo extenso. Por lo tanto, se espera que los principios activos que son inhibidores o inductores de las isoformas CYP450 no afecten su aclaramiento. In vitro, el tigeciclino no muestra propiedades de inhibidor competitivo ni de inhibidor de acción irreversible sobre las enzimas CYP450 (véase la sección «Farmacocinética»).

El tigeciclino, en las dosis recomendadas, no afecta la velocidad ni el grado de absorción ni el aclaramiento de la digoxina (0,5 mg, seguido de 0,25 mg diarios) en voluntarios adultos sanos. La digoxina no influye en el perfil farmacocinético del tigeciclino. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administren conjuntamente tigeciclino y digoxina.

Durante estudios in vitro, no se observó antagonismo entre el tigeciclino y antibióticos de otras clases frecuentemente utilizadas en terapia.

La administración concomitante de antibióticos con anticonceptivos orales puede reducir la eficacia de estos últimos.

La administración concomitante de tigeciclino e inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus o la ciclosporina, puede provocar un aumento de las concentraciones mínimas séricas de los inhibidores de la calcineurina. Por lo tanto, durante el tratamiento con tigeciclino se debe controlar la concentración sérica del inhibidor de la calcineurina para evitar la toxicidad del fármaco.

De acuerdo con los resultados de estudios in vitro, el tigeciclino es sustrato de la glucoproteína P. La administración combinada con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, con ketoconazol, ciclosporina) o con inductores de la glucoproteína P (por ejemplo, con rifampicina) puede afectar la farmacocinética del tigeciclino (véase la sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Durante los estudios clínicos con participación de pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas, pie diabético infectado, neumonía hospitalaria y estudios con pacientes con patógenos resistentes, se observó un porcentaje más alto de mortalidad entre los pacientes que recibieron tigeciclina en comparación con aquellos que recibieron el fármaco de comparación. Las causas de esto permanecen desconocidas, pero no puede descartarse una menor eficacia y seguridad en comparación con los fármacos de comparación utilizados en los estudios.

Superinfección.

Durante los estudios clínicos, en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, se asoció una peor cicatrización de la herida quirúrgica con superinfección. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes con mala cicatrización para detectar superinfecciones (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes que desarrollan superinfecciones, particularmente neumonía hospitalaria, probablemente tengan peores resultados del tratamiento. Se debe observar cuidadosamente a los pacientes por posibles superinfecciones. Si tras el inicio del tratamiento con tigeciclina se detecta otra localización de infección, además de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos o infecciones intraabdominales complicadas, se debe considerar la posibilidad de utilizar una terapia antibacteriana alternativa cuya eficacia haya sido confirmada para el tratamiento de las infecciones presentes.

Anafilaxia.

Con el uso de tigeciclina se han notificado reacciones anafilácticas/anafilactoides, que pueden ser potencialmente mortales (ver sección «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática.

Se han notificado casos de afectación hepática, principalmente de tipo colestásico, incluyendo casos de insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que recibieron tigeciclina. Aunque el desarrollo de insuficiencia hepática en pacientes tratados con tigeciclina puede deberse a enfermedades subyacentes o a otros fármacos administrados simultáneamente, debe considerarse el posible efecto de la tigeciclina en el desarrollo de este estado (ver sección «Reacciones adversas»).

Antibióticos de la clase de las tetraciclinas.

Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Con el uso de tigeciclina pueden ocurrir reacciones adversas similares a las observadas con antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Estas reacciones pueden incluir fotosensibilidad, pseudotumor cerebral, pancreatitis y efecto anti-anabólico que puede provocar aumento de la urea en sangre, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia (ver sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis.

La pancreatitis aguda, que puede ser grave, ha ocurrido (frecuencia desconocida) asociada con el uso de tigeciclina (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis aguda en pacientes que reciben tigeciclina si presentan síntomas clínicos, signos o alteraciones en análisis de laboratorio característicos de pancreatitis aguda. La mayoría de los casos conocidos de pancreatitis ocurrieron al menos una semana después del inicio del tratamiento con tigeciclina. En algunos casos, la pancreatitis se desarrolló en pacientes sin factores de riesgo conocidos. Generalmente, el estado de los pacientes mejora tras la interrupción de la tigeciclina. Se debe considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento con tigeciclina ante sospecha de pancreatitis.

Coagulopatía.

La tigeciclina puede prolongar tanto el tiempo de protrombina (TP) como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Además, se ha notificado hipofibrinogenemia durante el tratamiento con tigeciclina. Por lo tanto, los parámetros de coagulación, como el TP u otros indicadores adecuados de prueba de anticoagulación, incluyendo el nivel de fibrinógeno en sangre, deben controlarse antes del inicio del tratamiento con tigeciclina y regularmente durante el mismo. Se requiere especial precaución en el tratamiento de pacientes con enfermedades graves y en aquellos que también reciben anticoagulantes.

Enfermedades subyacentes.

La experiencia con el uso de tigeciclina en el tratamiento de infecciones en pacientes con enfermedades subyacentes graves es limitada.

Los estudios clínicos del uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos incluyeron principalmente pacientes con celulitis (58,6 %) y abscesos profundos (24,9 %). No se incluyeron en los estudios pacientes con enfermedades subyacentes graves, como inmunodeficiencia, úlceras por presión infectadas o pacientes que requirieran tratamiento por más de 14 días (por ejemplo, con fascitis necrotizante). Asimismo, se incluyó un número limitado de pacientes con enfermedades concomitantes como diabetes mellitus (25,8 %), enfermedad vascular periférica (10,4 %), uso intravenoso de drogas (4,0 %) y VIH (1,2 %). Además, la experiencia en el tratamiento de pacientes con bacteriemia concomitante es limitada (3,4 %). Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes requiere precaución. Los resultados de un estudio amplio con pacientes con pie diabético infectado mostraron menor eficacia de tigeciclina en comparación con el fármaco de referencia, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (ver sección «Indicaciones»).

Los estudios clínicos del uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas incluyeron principalmente pacientes con apendicitis complicada (50,3 %), así como con diagnósticos menos frecuentes como colecistitis complicada (9,6 %), perforación intestinal (9,6 %), absceso intraabdominal (8,7 %), perforación de úlcera gástrica o duodenal (8,3 %), peritonitis (6,2 %) y diverticulitis complicada (6,0 %). En el 77,8 % de estos pacientes se detectó peritonitis durante la intervención quirúrgica. Se incluyó un número limitado de pacientes con enfermedades subyacentes graves: inmunodeficiencia, estado clínico grave según la escala APACHE II > 15 (3,34 %), abscesos intraabdominales múltiples detectados quirúrgicamente (11,4 %). También existe cierta experiencia en el tratamiento de pacientes con bacteriemia concomitante (5,6 %). Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes.

En caso de uso de tigeciclina en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas graves, como consecuencia de perforación intestinal, sepsis inicial o shock séptico, debe considerarse la posibilidad de tratamiento antibacteriano combinado (ver sección «Reacciones adversas»).

El impacto del colestasis sobre la farmacocinética de la tigeciclina no está completamente establecido. La excreción biliar de tigeciclina representa aproximadamente el 50 % de la cantidad total eliminada del organismo. Por lo tanto, es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes con colestasis.

Para el control de pacientes que reciben tigeciclina junto con anticoagulantes, deben realizarse pruebas del tiempo de protrombina u otras pruebas adecuadas de coagulación (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Con el uso de casi todos los antibacterianos se ha notificado el desarrollo de colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal. Por lo tanto, es importante considerar esta posibilidad en pacientes con diarrea durante o después del tratamiento con cualquier antibacteriano (ver sección «Reacciones adversas»).

El uso de tigeciclina puede provocar el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Durante el tratamiento se debe observar cuidadosamente al paciente (ver sección «Reacciones adversas»).

En estudios con ratas, se observaron cambios en el color de los huesos con tigeciclina. El uso de tigeciclina durante el desarrollo dental puede provocar cambios permanentes en el color de los dientes en humanos (ver sección «Reacciones adversas»).

Pediátricos.

La experiencia clínica con el uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones en niños a partir de 8 años es muy limitada (ver sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Por lo tanto, debe restringirse el uso de este fármaco a casos clínicos en los que no exista terapia antibacteriana alternativa.

Reacciones adversas como náuseas y vómitos son muy frecuentes en niños y adolescentes (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse la posibilidad de deshidratación. En niños, se recomienda administrar el fármaco mediante infusión intravenosa de más de 60 minutos.

Como en adultos, en niños se han observado con frecuencia dolores abdominales. Este dolor puede indicar pancreatitis. En caso de desarrollarse pancreatitis, debe interrumpirse el uso de tigeciclina.

Antes y durante el tratamiento con tigeciclina, deben realizarse pruebas hepáticas funcionales, control de parámetros de coagulación, análisis de sangre, y niveles de amilasa y lipasa.

Tigeciclina Rompharm no debe administrarse a niños menores de 8 años debido a la falta de información sobre seguridad y eficacia en este grupo de edad, y porque tigeciclina puede provocar cambios permanentes en el color de los dientes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis» y «Reacciones adversas»).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La información sobre el uso de tigeciclina durante el embarazo es insuficiente o inexistente. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial para humanos es desconocido. Como los antibióticos de la serie de las tetraciclinas, tigeciclina puede provocar daño permanente en los dientes (cambios de color y defectos del esmalte) y retrasar los procesos de osificación en el feto debido a la exposición intraútero en la segunda mitad del embarazo, así como en niños menores de 8 años, debido a su acumulación en tejidos con alto metabolismo de calcio y formación de complejos quelatos que contienen calcio (ver sección «Características de uso»). Tigeciclina no debe usarse durante el embarazo, excepto en casos clínicos donde la mujer requiera específicamente su uso.

Periodo de lactancia. No se sabe si tigeciclina/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles de estudios en animales indican que tigeciclina/metabolitos pasan a la leche. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes humanos. Debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir/posponer el tratamiento con tigeciclina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad. Tigeciclina no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas a dosis que superaban casi 4,7 veces la dosis diaria humana según el valor de AUC. En hembras de rata no se observaron efectos relacionados con el fármaco sobre los ovarios o ciclos ováricos a dosis que superaban casi 4,7 veces la dosis diaria humana según el valor de AUC.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Con el uso de tigeciclina puede presentarse mareo, lo que puede afectar la capacidad para conducir vehículos de motor u operar maquinaria (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía y dosis de administración.

Dosis.

Adultos.

La dosis inicial recomendada para adultos es de 100 mg, seguido de 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.

La duración del tratamiento debe elegirse en función de la gravedad de la enfermedad, la localización de la infección y la respuesta clínica del paciente.

Niños y adolescentes (de 8 a 17 años de edad).

Tigeciclina debe administrarse para el tratamiento de niños a partir de los 8 años únicamente tras consulta con un médico con experiencia suficiente en el tratamiento de infecciones.

• Niños de 8 a 12 años de edad: 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas por vía intravenosa, con una dosis máxima de 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.
• Adolescentes de 12 a 18 años de edad: 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con afectación hepática leve o moderada (grado A y B según la clasificación de Child-Pugh).

En pacientes (incluidos niños) con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh), la dosis de tigeciclina debe reducirse en un 50 %. La dosis del medicamento en adultos debe reducirse a 25 mg cada 12 horas tras una dosis de carga de 100 mg. El medicamento debe administrarse con precaución y controlando la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal ni en aquellos sometidos a hemodiálisis (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración.

Tigeciclina se administra exclusivamente mediante infusión intravenosa de 30 a 60 minutos de duración (véase la sección «Precauciones de uso»). En niños, se recomienda administrar tigeciclina mediante infusión intravenosa de más de 60 minutos de duración (véase la sección «Precauciones de uso»).

Información sobre la reconstitución y dilución del medicamento antes de su administración.

Para obtener una concentración de tigeciclina de 10 mg/ml, el polvo debe reconstituirse con 5,3 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml), solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml) o solución inyectable de Ringer con lactato. El contenido del frasco debe mezclarse cuidadosamente girándolo hasta la completa disolución del polvo. A continuación, deben extraerse inmediatamente 5 ml de la solución obtenida y añadirse a una bolsa de infusión intravenosa de 100 ml u otro recipiente adecuado para infusión (por ejemplo, un frasco de vidrio).

Para obtener una dosis de 100 mg, debe reconstituirse el contenido de 2 frascos en una bolsa de infusión intravenosa de 100 ml u otro recipiente adecuado para infusión (por ejemplo, un frasco de vidrio). Nota: el frasco contiene un exceso del 6 %, por lo que 5 ml de la solución preparada equivalen a 50 mg de principio activo.

La solución reconstituida debe tener un color amarillo a anaranjado; si la solución presenta otro color, debe desecharse. Antes de la administración, los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas mecánicas y cambios de color (por ejemplo, a verde o negro).

Tigeciclina debe administrarse por vía intravenosa a través de un sistema intravenoso independiente o mediante un catéter en Y. Si se utiliza un sistema para la administración secuencial de varios principios activos, debe lavarse antes y después de la administración de tigeciclina con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml). Cuando se administre mediante un sistema compartido, deben utilizarse soluciones de infusión compatibles tanto con tigeciclina como con otros medicamentos administrados a través del mismo sistema (véase la sección «Incompatibilidades»).

El frasco del medicamento está destinado para uso único; cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Soluciones compatibles para administración intravenosa:

• Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml);
• Solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml);
• Solución inyectable de Ringer con lactato.

Se ha confirmado la compatibilidad de la solución de tigeciclina preparada con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %, cuando se administra mediante catéter en Y, con los siguientes medicamentos o diluyentes: amikacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, solución de Ringer con lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, noradrenalina, piperacilina/tazobactam (forma farmacéutica que contiene EDTA), cloruro potásico, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de tigeciclina en niños menores de 8 años. No existen datos al respecto.

Tigeciclina Rompharm no debe administrarse a niños menores de 8 años debido al cambio en la coloración de los dientes (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Sobredosificación.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación. Tras la administración única de 300 mg de tigeciclina durante 60 minutos por vía intravenosa en voluntarios sanos, se observó un aumento en la frecuencia de náuseas y vómitos.

Tigeciclina no se elimina en cantidades significativas mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En general, durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos, se trató con tigeciclina a 2393 pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas.

Durante los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso del medicamento fueron náuseas (21 %) y vómitos (13 %). Estas reacciones fueron en su mayoría de grado leve o moderado, generalmente aparecieron al comienzo del tratamiento (a los 1-2 días) y fueron reversibles.

A continuación se indican las reacciones adversas observadas con la administración de tigeciclina durante estudios clínicos y estudios posteriores a la comercialización (marcadas con el símbolo «*»). La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente: ≥ 1/10; frecuente: ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuente: ≥ 1/1000 y < 1/100; rara: ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy rara: < 1/10000; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones.

Frecuente: sepsis/choque séptico, neumonía, absceso, infecciones.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Frecuente: prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de protrombina.

Poco frecuente: trombocitopenia, aumento de la relación internacional normalizada (INR).

Rara: hipofibrinogenemia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Frecuencia desconocida: reacciones anafilácticas/anafilactoides* (ver sección «Contraindicaciones» y «Precauciones y advertencias»).

Trastornos del metabolismo y nutricionales.

Frecuente: hipoglucemia, hipoproteinemia.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuente: mareo.

Trastornos vasculares.

Frecuente: flebitis.

Poco frecuente: tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea.

Frecuente: dolor abdominal, dispepsia, anorexia.

Poco frecuente: pancreatitis aguda (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Trastornos del sistema hepatobiliar.

Frecuente: aumento de los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), hiperbilirrubinemia.

Poco frecuente: ictericia, afectación hepática, principalmente de tipo colestásico.

Frecuencia desconocida: insuficiencia hepática* (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuente: picor, erupción cutánea.

Frecuencia desconocida: reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Frecuente: retraso en la cicatrización, reacciones en el sitio de inyección, cefalea.

Poco frecuente: inflamación en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, edema en el sitio de inyección, flebitis en el sitio de inyección.

Exámenes de laboratorio.

Frecuente: aumento del nivel sérico de amilasa, aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre (BUN).

Reacciones adversas asociadas con antibióticos.

• Colitis pseudomembranosa, desde leve hasta potencialmente mortal (ver sección «Precauciones y advertencias»).
• Supercrecimiento de microorganismos no sensibles a los antibióticos, incluyendo hongos (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Reacciones adversas asociadas con antibióticos tetracíclicos.

Los antibióticos de la clase de las glicilciclina son estructuralmente similares a los antibióticos tetracíclicos. Las reacciones adversas que pueden ocurrir con el uso de antibióticos tetracíclicos incluyen fotosensibilidad aumentada, hipertensión intracraneal benigna, pancreatitis y efecto anti-anabólico que puede provocar aumento del nitrógeno ureico en sangre, azotemia, acidosis e hipofosfatemia (ver sección «Precauciones y advertencias»).

La administración de tigeciclina durante el periodo de desarrollo dental puede provocar una coloración permanente de los dientes (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos en pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas, las reacciones adversas graves relacionadas con infecciones ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con tigeciclina (7,1 %) en comparación con los tratados con fármacos de comparación (5,3 %). Se observaron diferencias significativas en la frecuencia de sepsis/choque séptico con tigeciclina (2,2 %) frente a los fármacos de comparación (1,1 %).

En el periodo pos-terapéutico, los cambios en los niveles de AST y ALT ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con tigeciclina en comparación con aquellos tratados con fármacos de comparación, en quienes estos cambios fueron más frecuentes durante la terapia.

Durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos en pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas, se observaron resultados fatales en el 2,4 % (54/2216) de los pacientes tratados con tigeciclina y en el 1,7 % (37/2206) de los pacientes tratados con fármacos activos de comparación.

Población pediátrica.

Los datos sobre seguridad obtenidos durante dos estudios farmacocinéticos (ver sección «Farmacocinética») son muy limitados. No se observaron nuevos problemas de seguridad ni eventos inesperados con tigeciclina durante estos estudios.

La seguridad de tigeciclina fue evaluada en un estudio farmacocinético abierto con dosis únicas crecientes que incluyó a 25 niños de 8 a 16 años de edad que se habían recuperado recientemente de infecciones. El perfil de reacciones adversas de tigeciclina en estos pacientes fue generalmente similar al observado en adultos.

La seguridad de tigeciclina también fue evaluada en un estudio farmacocinético abierto con dosis múltiples crecientes que incluyó a 58 niños de 8 a 11 años de edad con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (n = 15), infecciones intraabdominales complicadas (n = 24) o neumonía comunitaria (n = 19). El perfil de reacciones adversas de tigeciclina en estos niños fue generalmente similar al de los adultos, excepto por náuseas (48,3 %), vómitos (46,6 %) y aumento del nivel sérico de lipasa (6,9 %), que se observaron con mayor frecuencia que en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los médicos deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Las siguientes sustancias activas no deben administrarse simultáneamente con tigeciclina a través del mismo catéter en Y: anfotericina B, complejo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol, omeprazol y soluciones para perfusión intravenosa que puedan provocar un aumento del pH por encima de 7.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos cuya compatibilidad con tigeciclina no haya sido demostrada.

Envase.

Liofilizado en frasco de vidrio con tapón de goma y tapón de aluminio con tapa de plástico tipo «flip-off»; 10 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

C. T. ROMPHARM COMPANY S. R. L. / S. C. ROMPHARM COMPANY S. R. L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Str. Eroilor nr. 1A, Otopeni city, 075100, județul Ilfov, Romania / Eroilor str. 1A, Otopeni city, 075100, county Ilfov, Romania.