Tigeciclina Rompharm

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale TIGECICLINA ROMPHARM

Composizione:

principio attivo: tigeciclina;

1 flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina;

eccipienti: lattosio monoidrato; acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico, tetracicline.
Codice ATC J01A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La tigeciclina, un antibiotico della classe dei glicilcicline, inibisce la traduzione proteica nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l'ingresso delle molecole di aminoacil-tRNA nel sito A del ribosoma. Ciò impedisce l'inserimento degli amminoacidi nelle catene peptidiche in allungamento.

Generalmente si ritiene che la tigeciclina abbia un'azione batteriostatica. Nello studio dell'effetto della tigeciclina su Enterococcus spp., Staphylococcus aureus e Escherichia coli a una concentrazione quattro volte superiore alla concentrazione inibitoria minima (CIM), è stata osservata una riduzione del numero di colonie di 2 log.

Meccanismo di resistenza.

La tigeciclina è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline: la protezione ribosomiale e l'efflusso attivo. Tra i batteri della famiglia Enterobacteriaceae, esiste una resistenza crociata tra tigeciclina e minociclina, dovuta a pompe di efflusso che conferiscono resistenza a molteplici farmaci. Non esiste resistenza crociata tra tigeciclina e la maggior parte delle altre classi di antibiotici basata sul bersaglio d'azione. La tigeciclina è sensibile alle pompe di efflusso codificate cromosomicamente che conferiscono resistenza a molti farmaci nei generi Proteeae e Pseudomonas aeruginosa. I microrganismi della famiglia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili alla tigeciclina rispetto ad altri rappresentanti delle Enterobacteriaceae. La ridotta sensibilità in entrambi i gruppi è associata alla sovraespressione della pompa di efflusso non specifica AcrAB, che conferisce resistenza a molti farmaci. La ridotta sensibilità di Acinetobacter baumannii è legata alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Punti di interruzione.

Il Comitato europeo per i test di antimicrobica sensibilità (EUCAST) ha stabilito i seguenti punti di interruzione per la CIM:

• per Staphylococcus spp. — S ≤ 0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l;
• per i Streptococcus spp., escluso S. pneumoniae — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• per Enterobacter spp. — S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,5 mg/l;
• per i rappresentanti delle Enterobacteriaceae — S ≤ 1(^) mg/l, R > 2 mg/l.

(^) L'attività in vitro della tigeciclina è ridotta nei confronti di Proteus, Providencia e Morganella spp.

È stata dimostrata efficacia clinica contro i batteri anaerobi nelle infezioni polimicrobiche intra-addominali, ma non esiste correlazione tra i valori di CIM, i dati di farmacocinetica/farmacodinamica e i risultati clinici. Pertanto, non vengono forniti punti di interruzione per la sensibilità. Si osserva un ampio intervallo di CIM per i microrganismi dei generi Bacteroides e Clostridium, che può includere valori superiori a 2 mg/l di tigeciclina.

I dati sull'efficacia clinica della tigeciclina contro gli enterococchi sono limitati. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che le infezioni intra-addominali polimicrobiche rispondono al trattamento con tigeciclina.

Sensibilità.

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e al periodo di raccolta dei microrganismi analizzati; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando la resistenza acquisita locale raggiunge un livello tale da rendere discutibile il beneficio del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi patogeni.

Specie prevalentemente sensibili.

• Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Gruppo Streptococcus anginosus * (inclusi S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Streptococchi del gruppo Viridans

• Aerobi Gram-negativi:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

Klebsiella oxytoca*

• Anaerobi:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Specie che possono sviluppare resistenza.

• Aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Stenotrophomonas maltophilia

• Anaerobi:

Gruppo Bacteroides fragilis†

Specie naturalmente resistenti.

• Aerobi Gram-negativi:

Pseudomonas aeruginosa

* Specie per le quali è stata dimostrata un'attività soddisfacente negli studi clinici.

† Vedi «Punti di interruzione» sopra.

Elettrofisiologia cardiaca.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e con trattamento attivo, crossover a quattro bracci, condotto su 46 volontari sani, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di tigeciclina da 50 mg o 200 mg.

Pediatria.

La tigeciclina (0,75; 1 o 1,25 mg/kg) è stata somministrata in uno studio aperto a dosi multiple crescenti a 39 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni con infezioni intra-addominali complicate o infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*. Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina per via endovenosa per 3-14 giorni consecutivi, con la possibilità aggiuntiva di passare ad antibiotici orali dal quarto giorno o successivamente.*

Il recupero clinico è stato valutato tra il 10° e il 21° giorno dopo l'ultima dose. I risultati aggregati sulla risposta clinica nella popolazione modificata dei pazienti che hanno iniziato il trattamento (mITT) sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

Guarigione clinica, popolazione mITT.

Indicazioni	0,75 mg/kg, n/N (%)	1 mg/kg, n/N (%)	1,25 mg/kg, n/N (%)
Infezioni complicate dell'addome	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50.0)
Totale	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

I dati sull'efficacia riportati sopra devono essere valutati con attenzione poiché in questo studio era consentito l'uso di antibiotici concomitanti; inoltre, va considerato il numero ridotto di pazienti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità della tigeciclina è del 100%, poiché viene somministrata per via endovenosa.

Distribuzione.

Il legame della tigeciclina alle proteine plasmatiche in vitro è risultato compreso tra il 71% e l'89% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/ml). Studi farmacocinetici condotti su animali e su esseri umani hanno dimostrato che la tigeciclina si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Dopo somministrazione di una dose singola o multipla di tigeciclina marcata con 14C a ratto, la radioattività si è distribuita ampiamente nella maggior parte dei tessuti; le concentrazioni più elevate sono state riscontrate nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli esseri umani, il volume di distribuzione della tigeciclina a stato stazionario è mediamente compreso tra 500 e 700 l (7–9 l/kg), indicando una distribuzione attiva della tigeciclina al di fuori del plasma e un suo accumulo nei tessuti.

Non sono disponibili dati sull'attraversamento della barriera emato-encefalica da parte della tigeciclina nell'uomo.

Negli studi clinico-farmacologici con dosi terapeutiche (100 mg, seguiti da 50 mg ogni 12 ore), la Cmax della tigeciclina nel plasma a stato stazionario è risultata pari a 866 ± 233 ng/ml con infusione di 30 minuti e 634 ± 97 ng/ml con infusione di 60 minuti. Il valore di AUC0–12h a stato stazionario è risultato pari a 2349 ± 850 ng×h/ml.

Biotrasformazione.

Si stima che meno del 20% della tigeciclina venga metabolizzato prima dell'eliminazione. Dopo somministrazione di tigeciclina marcata con 14C a volontari sani di sesso maschile, materiale radioattivo non modificato è stato rilevato nell'urina e nelle feci; erano inoltre presenti un glucuronide, un metabolita N-acetilato e un epimero della tigeciclina.

Studi in vitro su microsomi epatici umani hanno dimostrato che la tigeciclina non inibisce il metabolismo mediato da nessuna delle sei isoforme del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, mediante inibizione competitiva. Inoltre, la tigeciclina non mostra dipendenza dal nicotinamide adenina dinucleotide fosfato nell'inibizione di CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l'assenza di inibizione suicida di questi enzimi CYP.

Eliminazione.

La determinazione della radioattività totale nelle feci e nell'urina dopo somministrazione di tigeciclina marcata con 14C ha mostrato che il 59% della dose viene escreto con le feci e la bile e il 33% con le urine. Nel complesso, la via principale di eliminazione della tigeciclina è l'escrezione biliare invariata. Le vie secondarie comprendono la formazione di un glucuronide e l'eliminazione renale invariata. Il clearance totale della tigeciclina dopo somministrazione endovenosa è di 24 l/ora, mentre il clearance renale è circa il 13% del totale. La tigeciclina presenta un'eliminazione poliesponenziale dal plasma; con somministrazione multipla, il tempo di dimezzamento medio è di 42 ore, anche se esiste una notevole variabilità interindividuale.

I risultati degli studi in vitro con cellule Caco-2 dimostrano che la tigeciclina non inibisce il flusso del digossina, indicando che la tigeciclina non è un inibitore della glicoproteina-P. I risultati ottenuti in vitro sono coerenti con i dati sull'assenza di effetto della tigeciclina sul clearance della digossina, ottenuti nello studio di interazione farmacologica in vivo descritto più avanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base dei risultati di uno studio in vitro condotto con una linea cellulare caratterizzata da sovraespressione della glicoproteina-P, la tigeciclina è un substrato della glicoproteina-P. Il potenziale contributo del trasporto mediato dalla glicoproteina-P sulla distribuzione in vivo della tigeciclina non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetokonazolo, ciclosporina) o induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della tigeciclina.

Popolazioni speciali.

Disfunzione epatica.

La distribuzione farmacocinetica di una dose singola di tigeciclina non è modificata nei pazienti con lieve compromissione epatica. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), il clearance sistemico della tigeciclina diminuisce rispettivamente del 25% e del 55%, mentre il tempo di dimezzamento aumenta rispettivamente del 23% e del 43% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale.

La distribuzione farmacocinetica di una dose singola di tigeciclina non cambia nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min, n = 6). Nei pazienti con grave compromissione renale, il valore di AUC è risultato del 30% superiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani.

Complessivamente, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra volontari sani anziani e più giovani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria.

La farmacocinetica della tigeciclina è stata studiata in due studi clinici. Il primo studio ha coinvolto bambini di età compresa tra 8 e 16 anni (n = 24), ai quali è stata somministrata tigeciclina una sola volta (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, fino a una dose massima di 50 mg, 100 mg e 150 mg rispettivamente) per via endovenosa in 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età compresa tra 8 e 11 anni, ai quali è stata somministrata tigeciclina ripetutamente (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore per via endovenosa in 30 minuti. In questi studi non è stata utilizzata una dose di carico. I parametri farmacocinetici sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2.

Dose normalizzata per 1 mg/kg, Cmax e AUC (valore medio ± deviazione standard) della tigeciclina nei bambini.

Âetà (anni)	N	Cmax (ng/ml)	AUC (ng×h/ml)*
Dose singola
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Dose ripetuta
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000

* Dose singola — AUC0–∞, dose ripetuta — AUC0–12h.

L'AUC0–12h target negli adulti dopo somministrazione della dose di carico raccomandata di 100 mg e della dose di 50 mg ogni 12 ore era di circa 2500 ng×h/ml.

L'analisi di popolazione per la valutazione della farmacocinetica in entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata del clearance della tigeciclina nei bambini di età pari o superiore a 8 anni. Si prevede che con uno schema posologico di 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) nei bambini di età compresa tra 8 e 12 anni e di 50 mg ogni 12 ore negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni, l'esposizione al farmaco sia simile a quella osservata negli adulti con lo schema posologico approvato.

Durante questi studi, in alcuni bambini sono stati osservati valori di Cmax più elevati rispetto agli adulti. Pertanto, la velocità di infusione della tigeciclina nei bambini deve essere scelta con cautela.

Sesso.

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nel clearance della tigeciclina tra uomini e donne. È stato determinato che l'AUC nelle donne era superiore del 20% rispetto a quella negli uomini.

Razza.

Il clearance della tigeciclina non dipende dalla razza.

Peso corporeo.

Il clearance, il clearance corretto per il peso corporeo e l'AUC nei pazienti con diverso peso corporeo, inclusi pazienti con peso ≥ 125 kg, non differivano sostanzialmente. Nei pazienti con peso ≥ 125 kg, il valore di AUC era inferiore del 24%. Non sono disponibili dati per pazienti con peso corporeo di 140 kg o superiore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tigeciclina Rompharm deve essere somministrata agli adulti e ai bambini a partire dall'età di 8 anni per il trattamento di (vedere anche la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»):

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, ad eccezione del piede diabetico infetto (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• infezioni intra-addominali complicate.

Tigeciclina Rompharm deve essere utilizzata solo nei casi in cui altri antibiotici non sono appropriati per l’uso (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Si devono inoltre considerare le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione».

I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici della classe dei tetraciclini possono presentare ipersensibilità alla tigeciclina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su adulti.

La somministrazione contemporanea di tigeciclina e warfarin (25 mg in dose singola) a volontari sani ha determinato una riduzione del 40% e del 23% rispettivamente del clearance del R-warfarin e del S-warfarin e un aumento dell’AUC del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora noto. Sulla base dei dati disponibili, non si ritiene che tale interazione possa provocare variazioni clinicamente significative del rapporto normalizzato internazionale. Tuttavia, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina che il tempo di tromboplastina parziale attivato, durante la terapia concomitante con tigeciclina e anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di coagulazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Il warfarin non ha effetto sul profilo farmacocinetico della tigeciclina.

La tigeciclina non è soggetta a un ampio metabolismo. Pertanto, si ritiene che principi attivi che sono inibitori o induttori delle isoenzimi CYP450 non influiscano sul suo clearance. In vitro, la tigeciclina non mostra proprietà di inibitore competitivo né di inibitore irreversibile nei confronti degli enzimi CYP450 (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

La tigeciclina alle dosi raccomandate non influenza la velocità né il grado di assorbimento né il clearance della digossina (0,5 mg, seguiti da 0,25 mg al giorno) somministrata a volontari sani adulti. La digossina non influenza il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose quando tigeciclina e digossina vengono somministrate contemporaneamente.

Negli studi in vitro non è stato osservato antagonismo tra tigeciclina e antibiotici di altre classi comunemente utilizzati in terapia.

L’uso concomitante di antibiotici e contraccettivi orali può ridurre l’efficacia dei contraccettivi.

La somministrazione concomitante di tigeciclina e inibitori della calcineurina, come il tacrolimus o la ciclosporina, può portare ad un aumento delle concentrazioni minime di questi inibitori nel siero. Pertanto, durante il trattamento con tigeciclina, si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni sieriche degli inibitori della calcineurina per evitare la tossicità del farmaco.

Secondo i risultati degli studi in vitro, la tigeciclina è un substrato della glicoproteina-P. La somministrazione concomitante con inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetokonazolo, ciclosporina) o con induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) può influenzare la farmacocinetica della tigeciclina (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Caratteristiche di impiego.

Negli studi clinici condotti su pazienti con infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli, infezioni intra-addominali complicate, piede diabetico infetto, polmonite nosocomiale e in studi su pazienti con patogeni resistenti, è stata osservata una percentuale più elevata di mortalità nei pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto. Le cause di ciò rimangono sconosciute, ma non si può escludere una minore efficacia e sicurezza rispetto ai farmaci di confronto utilizzati negli studi.

Superinfezione.

Negli studi clinici condotti su pazienti con infezioni intra-addominali complicate, un peggioramento della guarigione della ferita chirurgica è stato associato a superinfezione. I pazienti con una guarigione inadeguata devono essere attentamente monitorati per la comparsa di superinfezioni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, probabilmente avranno esiti di trattamento peggiori. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di superinfezioni. Se, dopo l'inizio della tigeciclina, si verifica un'altra localizzazione dell'infezione, diversa dalle infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli o dalle infezioni intra-addominali complicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un'alternativa terapeutica antibatterica la cui efficacia nel trattamento delle infezioni presenti è stata dimostrata.

Anafilassi.

Con l'uso della tigeciclina sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente letali (vedere sezione «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica.

Sono stati riportati casi di danno epatico, prevalentemente di tipo colestasico, inclusi casi di insufficienza epatica con esito fatale in pazienti trattati con tigeciclina. Sebbene lo sviluppo di insufficienza epatica nei pazienti trattati con tigeciclina possa essere determinato dalle patologie di base o dai farmaci concomitanti, si deve considerare il possibile contributo della tigeciclina nello sviluppo di tale condizione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Antibiotici della classe delle tetracicline.

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della serie delle tetracicline. Con l'uso della tigeciclina possono verificarsi effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli antibiotici della serie delle tetracicline. Gli effetti indesiderati possono includere ipersensibilità alla luce, pseudotumore cerebrale, pancreatite ed effetto anti-anabolico che può causare aumento dell'azotemia, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite.

È stata osservata pancreatite acuta, che può essere grave, in associazione con l'uso di tigeciclina (frequenza sconosciuta) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di diagnosi di pancreatite acuta nei pazienti in trattamento con tigeciclina se si manifestano sintomi clinici, segni o alterazioni degli esami di laboratorio tipici della pancreatite acuta. La maggior parte dei casi noti di pancreatite si è sviluppata almeno dopo una settimana di trattamento con tigeciclina. In alcuni casi, la pancreatite si è sviluppata in pazienti senza fattori di rischio noti per pancreatite. Generalmente, lo stato dei pazienti migliora dopo l'interruzione della tigeciclina. Si deve considerare l'opportunità di interrompere la tigeciclina in caso di sospetto di pancreatite.

Coagulopatia.

La tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina (PT) che il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Inoltre, sono stati riportati casi di ipofibrinogenemia durante il trattamento con tigeciclina. Pertanto, i parametri della coagulazione, come il PT o altri parametri appropriati del test di anticoagulazione, inclusa la fibrinogenemia, devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento con tigeciclina e regolarmente durante il trattamento. È richiesta particolare cautela nel trattamento di pazienti con gravi patologie di base e di pazienti che assumono anche anticoagulanti.

Patologie di base.

L'esperienza con l'uso della tigeciclina per il trattamento delle infezioni in pazienti con gravi patologie di base è limitata.

Gli studi clinici sull'uso della tigeciclina per il trattamento delle infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli sono stati condotti principalmente su pazienti con cellulite (58,6%) e successivi ascessi profondi (24,9%). I pazienti con gravi patologie di base, come immunosoppressione, piaghe da decubito infette o pazienti che necessitavano di un trattamento superiore a 14 giorni (ad esempio con fascite necrotizzante), non sono stati inclusi negli studi. È stato inoltre arruolato un numero limitato di pazienti con comorbilità come diabete mellito (25,8%), malattie vascolari periferiche (10,4%), pazienti che assumevano farmaci per via endovenosa (4,0%) e pazienti con infezione da HIV (1,2%). Inoltre, l'esperienza nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante è limitata (3,4%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela. I risultati di un ampio studio su pazienti con piede diabetico infetto hanno mostrato un'efficacia inferiore della tigeciclina rispetto al farmaco di riferimento; pertanto non è raccomandata per questa categoria di pazienti (vedere sezione «Indicazioni»).

Gli studi clinici sull'uso della tigeciclina per il trattamento delle infezioni intra-addominali complicate sono stati condotti principalmente su pazienti con appendicite complicata (50,3%) e con diagnosi meno comuni come colecistite complicata (9,6%), perforazione intestinale (9,6%), ascesso intra-addominale (8,7%), perforazione dell'ulcera gastrica o duodenale (8,3%), peritonite (6,2%) e diverticolite complicata (6,0%). Nel 77,8% di questi pazienti è stata riscontrata peritonite durante l'intervento chirurgico. Negli studi è stato incluso un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base: immunosoppressione, stato clinico grave secondo la scala APACHE II > 15 (3,34%), ascessi intra-addominali multipli riscontrati chirurgicamente (11,4%). Esiste inoltre una certa esperienza nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante (5,6%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela.

Nel caso di utilizzo della tigeciclina in pazienti con infezioni intra-addominali gravi causate da perforazione intestinale, sepsi iniziale o shock settico, si deve considerare la possibilità di un trattamento antibatterico combinato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'impatto del colestasi sulla farmacocinetica della tigeciclina non è stato completamente chiarito. L'escrezione della tigeciclina con la bile rappresenta circa il 50% della quantità totale eliminata dall'organismo. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti con colestasi.

Per il monitoraggio dei pazienti che assumono tigeciclina insieme ad anticoagulanti, si devono effettuare esami del tempo di protrombina o altri esami appropriati della coagulazione (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, che può variare da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, è importante considerare tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con qualsiasi agente antibatterico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso della tigeciclina può favorire la crescita eccessiva di organismi non sensibili, inclusi funghi. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi su tigeciclina condotti su ratti sono state osservate alterazioni del colore delle ossa. L'uso della tigeciclina durante lo sviluppo dei denti può causare un'alterazione permanente del colore dei denti nell'uomo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pediatria.

L'esperienza clinica con l'uso della tigeciclina per il trattamento delle infezioni nei bambini di età pari o superiore a 8 anni è molto limitata (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Pertanto, l'uso di questo farmaco dovrebbe essere limitato ai casi clinici in cui non esiste un'alternativa terapeutica antibatterica.

Effetti indesiderati come nausea e vomito si verificano molto frequentemente nei bambini e negli adolescenti (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di sviluppo di disidratazione. Nei bambini è preferibile somministrare il farmaco mediante infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti.

Come negli adulti, nei bambini sono stati osservati frequentemente episodi di dolore addominale. Tale dolore può indicare pancreatite. In caso di sviluppo di pancreatite, il trattamento con tigeciclina deve essere interrotto.

Prima e durante il trattamento con tigeciclina, è necessario effettuare regolarmente esami funzionali epatici, controllare i parametri della coagulazione, gli esami ematici, i livelli di amilasi e lipasi.

Tigeciclina Rompharm non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di informazioni sulla sicurezza ed efficacia del farmaco in questa fascia d'età e perché la tigeciclina può causare un'alterazione permanente del colore dei denti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esiste informazione o l'informazione disponibile sull'uso della tigeciclina in donne in gravidanza è limitata. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Come le tetracicline, la tigeciclina può causare un danno permanente ai denti (alterazione del colore e difetti dello smalto) e ritardare i processi di ossificazione nel feto a causa dell'esposizione intrauterina nella seconda metà della gravidanza, nonché nei bambini di età inferiore a 8 anni a causa dell'accumulo nei tessuti con elevato turnover di calcio e della formazione di complessi chelanti contenenti calcio (vedere sezione «Caratteristiche di impiego»). La tigeciclina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, eccetto nei casi clinici in cui la donna necessita del trattamento con tigeciclina.

Allattamento. Non è noto se la tigeciclina/metaboliti passino nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili, ottenuti da studi sugli animali, dimostrano che la tigeciclina/metaboliti passano nel latte. Non si può escludere il rischio per i neonati/lattanti nell'uomo. Si deve prendere una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere la terapia con tigeciclina, considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità. La tigeciclina non ha influenzato l'accoppiamento o la fertilità nei ratti alla dose che era circa 4,7 volte superiore alla dose giornaliera umana in base all'AUC. Nelle femmine di ratto non sono stati osservati effetti legati al farmaco sulle ovaie o sui cicli ovarici alla dose che era circa 4,7 volte superiore alla dose giornaliera umana in base all'AUC.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Con l'uso della tigeciclina può verificarsi capogiro, che può influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

Adulti.

La dose iniziale raccomandata negli adulti è di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità dell'infezione, alla localizzazione dell'infezione e alla risposta clinica del paziente.

Bambini e adolescenti (8-17 anni).

Tigeciclina Rompharm deve essere utilizzata per il trattamento dei bambini di età superiore agli 8 anni solo dopo consultazione con un medico esperto nel trattamento delle infezioni.

• Bambini di età compresa tra 8 e 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa, dose massima: 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.
• Adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni: 50 mg ogni 12 ore per 5-14 giorni.

Anziani.

Non è richiesta alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è richiesta alcuna modifica della dose.

Nei pazienti (inclusi i bambini) con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose del medicinale negli adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. Il medicinale deve essere somministrato con cautela e deve essere monitorata la risposta al trattamento nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classific inflammazione di Child-Pugh) durante l'infusione (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi non è richiesta alcuna modifica della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Tigeciclina Rompharm deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere la sezione «Avvertenze particolari»). Nei bambini, si raccomanda di somministrare tigeciclina per infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Informazioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione.

Per ottenere una concentrazione di tigeciclina di 10 mg/ml, il contenuto della fiala deve essere ricostituito con 5,3 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni (9 mg/ml), soluzione di destrosio 5% per iniezioni (50 mg/ml) o soluzione di Ringer lattato per iniezioni. Il contenuto della fiala deve essere mescolato delicatamente ruotandolo fino a completa dissoluzione della polvere. Subito dopo, prelevare 5 ml della soluzione ottenuta e iniettarlo in un contenitore per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per infusione (ad esempio un flacone di vetro).

Per ottenere una dose di 100 mg, ricostituire il contenuto di 2 fiale in un contenitore per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per infusione (ad esempio un flacone di vetro). Nota: la fiala contiene un eccesso del 6%, pertanto 5 ml della soluzione ricostituita corrispondono a 50 mg di principio attivo.

La soluzione ricostituita deve essere di colore giallo chiaro fino all'arancione; se la soluzione presenta un colore diverso, deve essere scartata. Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di inclusioni meccaniche e variazioni di colore (ad esempio verde o nero).

Tigeciclina Rompharm deve essere somministrata per via endovenosa attraverso un sistema di infusione endovenosa separato o tramite un catetere a Y. Se lo stesso sistema viene utilizzato per la somministrazione sequenziale di più principi attivi, deve essere lavato prima e dopo la somministrazione di tigeciclina con soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni (9 mg/ml) o soluzione di destrosio 5% per iniezioni (50 mg/ml). Quando si somministrano iniezioni attraverso un sistema comune, si devono utilizzare soluzioni per infusione compatibili sia con tigeciclina che con gli altri medicinali somministrati attraverso lo stesso sistema (vedere la sezione «Incompatibilità»).

La fiala del medicinale è destinata all'uso singolo; il medicinale non utilizzato o i suoi residui devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Soluzioni compatibili per somministrazione endovenosa:

• Soluzione di sodio cloruro 0,9% per iniezioni (9 mg/ml);
• Soluzione di destrosio 5% per iniezioni (50 mg/ml);
• Soluzione di Ringer lattato per iniezioni.

È stata dimostrata la compatibilità della soluzione di tigeciclina ricostituita con soluzione di sodio cloruro 0,9%, quando somministrata tramite catetere a Y, con i seguenti medicinali o solventi: amikacina, dobutamina, cloridrato di dopamina, gentamicina, aloperidolo, soluzione di Ringer lattato, cloridrato di lidocaina, metoclopramide, morfina, noradrenalina, pipercillina/tazobactam (forma farmaceutica contenente EDTA), cloruro di potassio, propofol, cloridrato di ranitidina, teofillina e tobramicina.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di tigeciclina nei bambini di età inferiore agli 8 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti.

Tigeciclina Rompharm non deve essere utilizzata nei bambini di età inferiore agli 8 anni a causa del rischio di alterazione del colore dei denti (vedere le sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

Non esistono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio. In volontari sani, l'amministrazione endovenosa di una singola dose di 300 mg di tigeciclina nell'arco di 60 minuti ha determinato un aumento della frequenza di nausea e vomito.

Tigeciclina Rompharm non viene eliminata in misura significativa mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nel complesso, durante le fasi 3 e 4 degli studi clinici con tigeciclina, sono stati trattati 2393 pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso del medicinale sono stati nausea (21%) e vomito (13%). Tali reazioni sono state nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato, si sono manifestate generalmente all'inizio del trattamento (entro 1-2 giorni) e sono state reversibili.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di tigeciclina durante gli studi clinici e gli studi post-marketing (indicati con il simbolo «*»). La frequenza è definita come segue: molto frequente: ≥ 1/10; frequente: ≥ 1/100 e < 1/10; non frequente: ≥ 1/1000 e < 1/100; raro: ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Frequente: setticemia/shock settico, polmonite, ascesso, infezioni.

Patologie del sistema emolinfopoietico.

Frequente: allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, allungamento del tempo di protrombina.

Non frequente: trombocitopenia, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Raro: ipofibrinogenemia.

Patologie del sistema immunitario.

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche/anafilattoidi* (vedere il paragrafo «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequente: ipoglicemia, ipoproteinemia.

Patologie del sistema nervoso.

Frequente: vertigini.

Patologie vascolari.

Frequente: flebite.

Non frequente: tromboflebite.

Patologie gastrointestinali.

Molto frequente: nausea, vomito, diarrea.

Frequente: dolore addominale, dispepsia, anoressia.

Non frequente: pancreatite acuta (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Patologie epatobiliari.

Frequente: aumento dei livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST), aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT), iperbilirubinemia.

Non frequente: ittero, danno epatico, prevalentemente di tipo colostatico.

Frequenza non nota: insufficienza epatica* (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: prurito, eruzioni cutanee.

Frequenza non nota: reazioni cutanee gravi, compreso il sindrome di Stevens-Johnson*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.

Frequente: ritardo di guarigione, reazioni nel sito di iniezione, cefalea.

Non frequente: infiammazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, gonfiore nel sito di iniezione, flebite nel sito di iniezione.

Esami di laboratorio.

Frequente: aumento dei livelli sierici di amilasi, aumento dei livelli sierici di azotemia.

Effetti indesiderati associati all'uso di antibiotici.

• Colite pseudomembranosa, da lieve a potenzialmente letale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Sovracrescita di microrganismi non sensibili agli antibiotici, inclusi funghi (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Effetti indesiderati associati agli antibiotici della classe delle tetracicline.

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Gli effetti indesiderati osservati con l'uso degli antibiotici della classe delle tetracicline possono includere ipersensibilità alla luce, ipertensione endocranica benigna, pancreatite ed effetto anti-anabolico, che può causare aumento dell'azotemia, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso di tigeciclina durante il periodo di formazione dei denti può causare un cambiamento permanente del colore dei denti (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Durante gli studi clinici di fase 3 e 4 su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate, gli eventi avversi gravi correlati alle infezioni si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con tigeciclina (7,1%) rispetto ai pazienti trattati con i farmaci di confronto (5,3%). Una differenza significativa è stata osservata nella frequenza di setticemia/shock settico tra tigeciclina (2,2%) e farmaci di confronto (1,1%).

Nel periodo post-trattamento, le alterazioni dei livelli di AST e ALT si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con tigeciclina rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto, nei quali tali alterazioni si sono manifestate più spesso durante la terapia.

Negli studi clinici di fase 3 e 4 su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate, il tasso di mortalità è stato del 2,4% (54/2216) nei pazienti trattati con tigeciclina e dell'1,7% (37/2206) nei pazienti trattati con i farmaci attivi di confronto.

Pediatria.

I dati sulla sicurezza ottenuti durante due studi farmacocinetici (vedere il paragrafo «Farmacocinetica») sono molto limitati. Non sono stati osservati nuovi o imprevisti problemi di sicurezza con tigeciclina durante questi studi.

La sicurezza di tigeciclina è stata valutata in uno studio farmacocinetico aperto con somministrazione singola in dose crescente coinvolgente 25 bambini di età compresa tra 8 e 16 anni, recentemente guariti da infezioni. Il profilo degli effetti indesiderati di tigeciclina in questi pazienti era in linea con quello osservato negli adulti.

La sicurezza di tigeciclina è stata inoltre valutata in uno studio farmacocinetico aperto con somministrazione multipla in dose crescente coinvolgente 58 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (n = 15), infezioni intra-addominali complicate (n = 24) o polmonite comunitaria (n = 19). Il profilo degli effetti indesiderati di tigeciclina in questi bambini era in linea con quello osservato negli adulti, ad eccezione di nausea (48,3%), vomito (46,6%) e aumento dei livelli sierici di lipasi (6,9%), che si sono verificati con una frequenza maggiore rispetto agli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti normativi.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Le seguenti sostanze attive non devono essere somministrate contemporaneamente a tigeciclina attraverso lo stesso catetere a Y: anfotericina B, complesso lipidico di anfotericina B, diazepam, esomeprazolo, omeprazolo e soluzioni per infusione endovenosa che possono causare un aumento del pH superiore a 7.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali la cui compatibilità con tigeciclina non è stata dimostrata.

Confezione.

Liofilizzato in flacone di vetro con tappo di gomma e capsula di alluminio con tappo di plastica tipo «flip-off»; 10 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

K.T. ROMPHARM COMPANY S.R.L./ S. C. ROMPHARM COMPANY S. R. L.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Strada Eroilor n. 1A, Otopeni, 075100, contea di Ilfov, Romania / Eroilor str. 1A, Otopeni city, 075100, county Ilfov, Romania.