Тагриссо

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Тагриссо (Tagrisso®)

Состав:

действующее вещество: osimertinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг или 80 мг осимертиниба;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия стеарилфумарат; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

40 мг: круглые, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ» над «40» на одной стороне и гладкие на обратной стороне.

80 мг: овальные, двояковыпуклые, бежевые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «AZ 80» на одной стороне и гладкие на обратной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ.

Код АТХ L01E B04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Осимертиниб относится к ингибиторам тирозинкиназы (ТКИ). Лекарственное средство представляет собой необратимый ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), содержащих сенсибилизирующие мутации (EGFRm), и мутацию устойчивости к ТКИ T790M.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro показали, что осимертиниб проявляет высокую ингибиторную активность в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с сенсибилизирующими мутациями EGFR и мутацией T790M (явные IC₅₀ от 6 нМ до 54 нМ в отношении фосфо-EGFR). Это приводит к подавлению роста клеток, при этом активность в отношении EGFR в клеточных линиях дикого типа значительно ниже (явные IC₅₀ от 480 нМ до 1,8 мкМ в отношении фосфо-EGFR). Пероральное введение осимертиниба in vivo приводит к уменьшению опухоли как в ксенотрансплантатах НМРЛ с EGFRm и T790M, так и в трансгенной мышиной модели опухоли легкого.

Электрофизиология сердца

Вероятность удлинения интервала QTc под влиянием лекарственного средства Тагриссо оценивали у 210 пациентов, получавших осимертиниб в дозе 80 мг в сутки в исследовании AURA2. Для оценки влияния осимертиниба на интервалы QTc проводили серийную ЭКГ после однократного приема и в состоянии равновесия. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируемое связанное с препаратом удлинение интервала QTc составляет 14 мс при приеме 80 мг с верхней границей 16 мс (90 % ДИ).

Клиническая эффективность и безопасность

Адъювантная терапия НМРЛ с позитивной мутацией EGFR с или без предшествующей адъювантной химиотерапии, исследование ADAURA

Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагриссо для адъювантного лечения пациентов с НМРЛ и позитивной мутацией EGFR (Ex19del или L858R), перенесших полную резекцию опухоли, с или без предшествующей адъювантной химиотерапии, были продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ADAURA).

К участию в исследовании допускались пациенты с резектабельными опухолями на стадии IB–IIIA (по данным Американской объединенной комиссии по вопросам рака [AJCC], 7-е издание), у которых должна была быть подтверждена мутация EGFR (Ex19del или L858R) с помощью теста cobas EGFR, проведенного заранее в центральной лаборатории с использованием биоптата или хирургического образца.

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для приема либо лекарственного средства Тагриссо (n = 339, по 80 мг перорально один раз в сутки), либо плацебо (n = 343) после восстановления после операции и завершения стандартной адъювантной химиотерапии. Пациентов, не получавших адъювантную химиотерапию, рандомизировали в течение 10 недель, а пациентов, получавших адъювантную химиотерапию, — в течение 26 недель после операции. На этапе рандомизации пациентов стратифицировали по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R), этнической принадлежности (монголоидная раса или не монголоидная раса) и стадии опухоли по классификации злокачественных новообразований (pTNM) (IB, II или IIIA) в соответствии с классификацией AJCC, 7-е издание. Лечение продолжали до возникновения рецидива заболевания, развития неприемлемой токсичности или в течение 3 лет.

Основным показателем эффективности была выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ), оцененная исследователем, в популяции пациентов со стадией опухоли II–IIIA. ВБПЗ, оцененная исследователем, в популяции пациентов со стадией опухоли IB–IIIA (общая популяция) была дополнительным показателем эффективности. Другие дополнительные показатели эффективности включали частоту ВБПЗ, общую выживаемость (ОВ), частоту ОВ и время до ухудшения качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), по SF-36.

Демографические характеристики и характеристики заболевания на исходном уровне в общей популяции были следующими: средний возраст 63 года (диапазон 30–86 лет), ≥ 75 лет (11 %), женский пол (70 %), монголоидная раса (64 %), никогда не курили (72 %), функциональный статус по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 (64 %) или 1 (36 %), стадия IB (31 %), стадия II (34 %) и IIIA (35 %). По статусу мутации EGFR: 55 % составляли делеции в экзоне 19 и 45 % — замены мутации L858R в экзоне 21; у 9 пациентов (1 %) также одновременно присутствовала de novo мутация T790M. Большинство (60 %) пациентов получали адъювантную химиотерапию до рандомизации (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). На момент анализа ВБПЗ 205 (61 %) пациентов продолжали получать активное лечение; из 73 (11 %) пациентов, которые имели возможность пройти 3-летний период лечения, 40 (12 %) находились в группе приема осимертиниба и 33 (10 %) — в группе плацебо.

Рецидив заболевания во время лечения лекарственным средством Тагриссо был зафиксирован у 37 пациентов. Наиболее часто сообщалось о следующих локализациях рецидива: легкие (19 пациентов); лимфатические узлы (10 пациентов) и ЦНС (центральная нервная система) (5 пациентов). Рецидив заболевания во время лечения плацебо был зафиксирован у 157 пациентов. Наиболее часто сообщалось о следующих локализациях рецидива: легкие (61 пациент); лимфатические узлы (48 пациентов) и ЦНС (34 пациента).

Исследование ADAURA продемонстрировало статистически значимое снижение риска развития рецидива заболевания или смерти у пациентов, получавших Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в популяции со стадией опухоли II–IIIA. Аналогичные результаты наблюдались в популяции со стадией опухоли IB–IIIA.

Результаты эффективности, оцененные исследователем, полученные в исследовании ADAURA, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании ADAURA по оценке исследователя

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

Результаты ВБОЗ получены на основе оценки исследователя.

Значение ВР < 1 свидетельствует в пользу лекарственного средства Тагриссо.

Медиана дальнейшего наблюдения по показателю ВБОЗ составляла 22,1 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 14,9 месяца для пациентов, получавших плацебо (популяция со стадией опухоли II–IIIA), и 16,6 месяца для пациентов, получавших плацебо (популяция со стадией опухоли IB–IIIA).

Результаты ВБОЗ — это данные первичного анализа (17 января 2020 г.).

• Скорректированное для промежуточного анализа (33 % зрелости данных) p-значение < 0,0094 было необходимо для достижения статистической значимости.
  • Скорректированное для промежуточного анализа (29 % зрелости данных) p-значение < 0,0088 было необходимо для достижения статистической значимости.
    • Количество пациентов в группе риска через 36 месяцев составляло 18 человек в группе Тагриссо и 9 человек в группе плацебо (популяция со стадией опухоли II–IIIA).
      • Количество пациентов в группе риска через 36 месяцев составляло 27 человек в группе Тагриссо и 20 человек в группе плацебо (популяция со стадией опухоли IB–IIIA).

Финальный анализ ВБ (дата закрытия базы данных (ДЗБД) — 27 января 2023 г.) продемонстрировал статистически значимое улучшение показателя ВБ у пациентов, получавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с плацебо как в популяции пациентов с заболеванием стадии II–IIIA (100 случаев ВБ [21 % зрелости]; ВР = 0,49; 95,03 % ДИ: 0,33; 0,73; p-значение = 0,0004), так и в общей популяции (IB–IIIA; 124 случая ВБ [18 % зрелости]; ВР = 0,49; 95,03 % ДИ: 0,34; 0,70; p-значение < –0,0001). В обеих популяциях медиана ВБ не была достигнута ни в одной из групп лечения, а значения 95 % ДИ не были вычислены. Медиана времени дальнейшего наблюдения для достижения ВБ у всех пациентов составляла 59,9 месяца (популяция заболевания II–IIIA стадии) и 60,4 месяца (популяция заболевания IB–IIIA стадии) в группе Тагриссо и 56,2 месяца (популяция заболевания II–IIIA стадии) и 59,4 месяца (популяция заболевания IB–IIIA стадии) в группе плацебо.

Преимущество Тагриссо по сравнению с плацебо по показателю ВБОЗ было последовательным во всех заранее определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу и типу мутации EGFR (Ex19Del или L858R).

Поисковый анализ ВБОЗ по поражениям ЦНС (время до рецидива поражений ЦНС или смерти) у пациентов, получавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, выявил значение ВР = 0,18 (95 % ДИ: 0,10; 0,33; p < 0,0001) для общей популяции (стадия IB–IIIA).

Результаты по сообщению пациента

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья (HRQL), в исследовании ADAURA оценивали с помощью Краткого опросника для оценки качества жизни из 36 вопросов, версия 2 (SF-36v2). Опросник SF-36v2 заполняли через 12 недель, 24 недели, а затем каждые 24 недели с момента рандомизации и до завершения лечения или отмены лекарственного средства. В целом HRQL сохранялось в обеих группах до 30 месяцев, при этом по меньшей мере 70 % пациентов в популяции со стадией опухоли II–IIIA не испытывали клинически значимого ухудшения показателей физического здоровья по опроснику SF-36 или смерти (70 % в группе Тагриссо по сравнению с 76 % в группе плацебо), а также психического здоровья по SF-36 или смерти (70 % в группе Тагриссо по сравнению с 71 % в группе плацебо).

Ранее не леченый местнораспространенный или метастатический НЛРКЛ с позитивным статусом мутации EGFR

FLAURA – монотерапия

Эффективность и безопасность Тагриссо для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НЛРКЛ с позитивным статусом мутации EGFR, не поддающихся радикальной хирургии или лучевой терапии, или пациентов с метастатическим НЛРКЛ, ранее не получавших системного лечения прогрессирующего заболевания, продемонстрированы в рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании (FLAURA). Образцы ткани опухоли пациента должны были иметь одну из двух наиболее распространенных мутаций EGFR, известных как связанные с чувствительностью к EGFR TKI (Ex19del или L858R), определенных при тестировании в местной или центральной лаборатории.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для приема Тагриссо (n = 279, 80 мг перорально один раз в сутки) или сравнительного препарата EGFR TKI (ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста) (n = 277, гефитиниб 250 мг перорально один раз в сутки или эрлотиниб 150 мг один раз в сутки).

Рандомизация была стратифицирована по типу мутации EGFR (Ex19del или L858R) и этническому признаку (монголоидная раса или не монголоидная). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем, что пациент больше не получает клинической пользы. Пациентам, получавшим EGFR TKI-сравнительный препарат, после прогрессирования разрешался переход на открытый прием Тагриссо, если образцы опухоли имели позитивный статус мутации T790M.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП), которую оценивал исследователь.

Базовые демографические данные и характеристики заболевания общей исследуемой популяции: средний возраст 64 года (диапазон 26–93 года), ≥ 75 лет (14 %), женский пол (63 %), европеоидная раса (36 %), монголоидная раса (62 %), никогда не курили (64 %), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100 %), метастатическое поражение костей (36 %), экстаторакальные висцеральные метастазы (35 %), метастазы в ЦНС (21 %, выявленные по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предыдущей операции и/или предыдущей лучевой терапии метастазов в ЦНС).

Тагриссо продемонстрировал клинически и статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с EGFR TKI-сравнительным препаратом (медиана 18,9 месяца и 10,2 месяца соответственно, ВР = 0,46; 95 % ДИ: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя приведены в таблице 2. Заключительный анализ ВБ (58 % зрелости данных) продемонстрировал статистически значимое улучшение этого показателя: ВР = 0,799 (95,05 % ДИ: 0,641; 0,997) и клинически значимое увеличение средней продолжительности выживания пациентов, рандомизированных в группу применения лекарственного средства Тагриссо, по сравнению с EGFR TKI-сравнительным препаратом (таблица 2). Большая часть пациентов, принимавших Тагриссо, была жива через 12, 18, 24 и 36 месяцев (89 %, 81 %, 74 % и 54 % соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими EGFR TKI-сравнительный препарат (83 %, 71 %, 59 % и 44 % соответственно). Анализ конечных точек после прогрессирования показал, что преимущество по ВБП сохранялось при последующих линиях терапии.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании FLAURA по оценке исследователя

ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

Показатели ВБП, ЧОВ, ТВ и ВБП2 получены на основе оценки исследователя по критериям RECIST.

*На основании неподтвержденного ответа.

Средний срок последующего наблюдения составлял 15,0 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 9,7 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.

Медиана наблюдения за выживаемостью составляла 35,8 месяца для пациентов, получавших Тагриссо, и 27,0 месяца для пациентов, получавших EGFR TKI-компаратор.

Результаты оценки показателей ВБП, ЧОВ, ТВ, ВБП2, TFST и TSST были получены после ДЗБД 12 июня 2017 года. Показатели ОВ были получены после ДЗБД 25 июня 2019 года.

ОР < 1 в пользу Тагриссо, отношение шансов > 1 в пользу Тагриссо.

a Скорректировано для промежуточного анализа с 25 % зрелости данных; для достижения статистической значимости требовалось значение р < 0,0495.

b Частота объективного ответа (ЧОВ) по результатам BICR («слепая» независимая централизованная оценка) согласовалась с ЧОВ, сообщенной по оценке исследователя; ЧОВ по результатам BICR составила 78 % (95 % ДИ: 73; 83) в группе Тагриссо и 70 % (95 % ДИ: 65; 76) при применении EGFR TKI-компаратора.

Преимущество Тагриссо по ВБП по сравнению с EGFR TKI-компаратором было последовательным во всех заранее определенных анализируемых подгруппах пациентов, включая подгруппы по этнической принадлежности, возрасту, полу, статусу курения, статусу метастазов в ЦНС на начало исследования и типу мутации EGFR (делеция Exon 19 или L858R).

Данные об эффективности при метастазах в ЦНС, исследование FLAURA

Пациенты с метастазами в ЦНС, не требующие стероидов и имеющие стабильный неврологический статус, по крайней мере, в течение двух недель после завершения окончательной терапии и терапии стероидами, были допущены к рандомизации в исследовании FLAURA. Из 556 пациентов у 200 пациентов было проведено первоначальное сканирование головного мозга. Результаты BICR этих сканов определили подгруппу из 128 (23 % от 556) пациентов с метастазами в ЦНС; эти данные приведены в таблице 3. Эффективность при метастазах в ЦНС по оценке RECIST (версия 1.1) в исследовании FLAURA показала статистически значимое улучшение ВБП в ЦНС (ОР = 0,48; 95 % ДИ 0,26; 0,86; P = 0,014).

Таблица 3

Эффективность в отношении ЦНС по результатам BICR у пациентов с метастазами в ЦНС на первоначальном сканировании головного мозга в исследовании FLAURA

ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету.

ОР < 1 в пользу Тагриссо, отношение шансов > 1 в пользу Тагриссо.

a ВБР в ЦНС, определяемая по RECIST (версия 1.1) по результатам BICR для ЦНС (измеримые и неизмеримые поражения ЦНС на исходном уровне по данным BICR) n = 61 для Тагриссо и n = 67 для сравнительного препарата EGFR TKI; ответы не подтверждены.

В заранее определенной подгруппе по статусу метастазов в ЦНС (выявленных по очагу поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предыдущей операции, и/или предыдущей лучевой терапии метастазов в ЦНС) на момент включения в исследование была оценена в исследовании FLAURA. Независимо от состояния поражения ЦНС на момент включения в исследование, у пациентов группы приема Тагриссо была продемонстрирована преимущество по эффективности по сравнению с пациентами группы сравнительного препарата EGFR TKI; было меньше пациентов с новыми поражениями ЦНС в группе Тагриссо по сравнению с группой сравнительного препарата EGFR TKI (Тагриссо, 11/279 [3,9 %] по сравнению со сравнительным препаратом EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). В подгруппе пациентов без поражений ЦНС на исходном уровне в группе Тагриссо было выявлено меньше новых поражений ЦНС по сравнению с группой сравнительного препарата EGFR TKI (7/226 [3,1 %] против 15/214 [7,0 %] соответственно).

Результаты по сообщению пациента (РПП)

Симптомы, сообщаемые пациентом, и КЖСЗ, собирались в электронном режиме с помощью EORTC QLQ-C30 и модуля рака легкого (EORTC QLQ-LC13). LC13 изначально проводили один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. С30 оценивали каждые 6 недель до и после прогрессирования. В исходном исследовании не было выявлено различий между симптомами, сообщаемыми пациентами, их функциональным состоянием или КЖСЗ в группах Тагриссо и сравнительных препаратов EGFR TKI (гефитиниб или эрлотиниб). Приверженность в течение первых 9 месяцев была преимущественно высокой (≥ 70 %) и схожей в обеих группах.

Анализ основных симптомов рака легкого

Данные, собранные с начала исследования до 9-го месяца, демонстрировали аналогичные улучшения в группах сравнения Тагриссо и EGFR TKI по пяти заранее определенным основным симптомам, сообщаемым пациентами (РПП) (кашель, одышка, боль в груди, утомляемость и потеря аппетита), с улучшением кашля до установленных клинически значимых пределов. До 9-го месяца не было клинически значимых расхождений в симптомах, сообщаемых пациентами, между группами Тагриссо и EGFR TKI (оценивалось по разнице ≥ 10 баллов).

Анализ КЖСЗ и улучшения физического функционирования

Обе группы сообщали о схожих улучшениях в большинстве доменов функционирования и глобального состояния здоровья / КЖСЗ, что свидетельствует об улучшении общего состояния здоровья пациентов. До 9-го месяца не было клинически значимых различий между Тагриссо и EGFR TKI в функциональном состоянии пациентов, особенностях организма или КЖСЗ.

FLAURA2 – комбинированная терапия

Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с положительным статусом мутации гена EGFR, ранее не получавших системную терапию, были продемонстрированы в рандомизированном открытом активно контролируемом исследовании (FLAURA2). В образцах опухолевой ткани пациентов должна была быть выявлена одна из двух распространенных мутаций гена EGFR, которые, как известно, связаны с чувствительностью опухоли к ингибиторам тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (ИТК EGFR) (Ex19del или L858R), определенная с помощью местного или централизованного анализа.

Пациенты были рандомизированы (в соотношении 1:1) для получения одной из следующих схем лечения:

• Тагриссо (80 мг) перорально один раз в сутки с пеметрекседом (500 мг/м²) и препаратом по выбору исследователя – цисплатином (75 мг/м²) или карбоплатином (AUC5) внутривенно в день 1 каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, после чего Тагриссо (80 мг) перорально один раз в сутки и пеметрексед (500 мг/м²) внутривенно каждые 3 недели (n = 279);
• Тагриссо (80 мг) перорально один раз в сутки (n = 278).

Рандомизация была стратифицирована по расовой принадлежности (китайцы/монголоидная раса, не китайцы/монголоидная раса или не монголоидная раса), функциональному статусу по шкале ВОЗ (0 или 1) и методу анализа ткани (централизованный или местный). Пациенты получали исследуемую терапию до непереносимости лечения или до определения исследователем того, что пациент больше не получает клинической пользы.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя согласно критериям RECIST 1.1, а основной вторичной конечной точкой эффективности – общая выживаемость (ОВ).

Исходные демографические данные и характеристики заболевания общей исследуемой популяции были следующими: медианный возраст 61 год (диапазон 26–85 лет), ≥ 75 лет (8 %), женский пол (61 %), монголоидная раса (64 %), европеоидная раса (28 %), никогда не курили (66 %). Исходный функциональный статус по шкале ВОЗ 0 (37 %) или 1 (63 %); 98,7 % пациентов имели преимущественно аденокарциному по гистологии. Среди пациентов, имевших метастазы, 49 % имели метастазы в кости, 53 % – внегрудные метастазы и 20 % – метастазы в печень. 41 % пациентов имели метастазы в ЦНС (определенные исследователем на основе очага поражения ЦНС на исходном уровне, медицинских данных и/или предыдущего хирургического вмешательства, и/или предыдущей лучевой терапии метастазов в ЦНС). Что касается типа мутации гена EGFR при рандомизации, то у 60,5 % опухолей была выявлена делеция 19 экзона и у 38,2 % – 21 экзона L858R; у 0,7 % пациентов опухоли имели делецию как 19 экзона, так и 21 экзона L858R.

При применении лекарственного средства Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины наблюдалось статистически значимое улучшение ВБП по сравнению с таковым при монотерапии Тагриссо. Улучшение ВБП было согласованным во всех проанализированных подгруппах. На момент второго промежуточного анализа ОВ (ДЗБД 8 января 2024 г.) статистической значимости достигнуто не было.

Результаты эффективности исследования FLAURA2 по оценке исследователя приведены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности исследования FLAURA2 по оценке исследователя

ВР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал, НР – не поддается расчету

ВБП определяется по оценке исследователя согласно RECIST.

Медиана последующего наблюдения по ВБП у всех пациентов составила 19,5 месяца в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины и 16,5 месяца в группе монотерапии Тагриссо.

Результаты по ВБП приведены на ДЗБД 3 апреля 2023 г. (степень зрелости данных – 51 %). Результаты по ЗВ приведены на ДЗБД 8 января 2024 г. (степень зрелости данных – 41 %).

a Результаты ВБП, полученные по данным BICR, согласуются с данными, полученными по оценке исследователя.

b На основании второго промежуточного анализа (степень зрелости данных – 41 %) для достижения статистической значимости требовалось значение p < 0,000001.

Данные об эффективности лечения метастазов в ЦНС в исследовании FLAURA2

Пациенты с бессимптомными метастазами в ЦНС, не требующие применения стероидов и имеющие стабильный неврологический статус не менее чем через две недели после завершения окончательной терапии и терапии стероидами, были допущены к рандомизации в исследовании FLAURA2. Все пациенты прошли первоначальное сканирование головного мозга. Результаты BICR этих сканов с использованием модифицированной шкалы RECIST позволили выделить подгруппу из 222/557 (40 %) пациентов с измеримыми и/или неизмеримыми поражениями ЦНС (полная выборка пациентов с поражением ЦНС, подлежащих анализу (cFAS – central nervous system full analysis set)) и еще одну подгруппу из 78/557 (14 %) пациентов с измеримыми поражениями ЦНС (выборка пациентов с поражениями ЦНС, у которых оценивалась ответ на лечение (cEFR – central nervous system evaluable for response)). По данным поискового анализа частота ответа со стороны ЦНС составляла > 65 % в обеих группах лечения; частота полного ответа была выше в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины (59,3 % пациентов) по сравнению с частотой в группе монотерапии Тагриссо (43,3 % пациентов). Медиана ТВ не была достигнута в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины и составила 26,2 месяца в группе монотерапии Тагриссо. В подгруппе cEFR 47,5 % пациентов в группе применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины достигли полного ответа со стороны ЦНС по сравнению с 15,8 % пациентов в группе монотерапии Тагриссо.

Пациенты – участники исследования AURA3 – с НМРЛ и наличием мутации T790M, ранее уже получавшие лечение

Эффективность и безопасность лекарственного средства Тагриссо для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с наличием мутации T790M, у которых заболевание прогрессировало на фоне терапии EGFR TKI или после ее завершения, были подтверждены в рандомизированном открытом исследовании III фазы с активным контролем (AURA3). Все пациенты должны были иметь НМРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной при помощи анализа cobas EGFR, выполняемого в центральной лаборатории перед рандомизацией. Статус мутации T790M также оценивался с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, взятого при отборе. Первичным показателем эффективности была ВБП по оценке исследователя. Дополнительными показателями эффективности были частота объективного ответа (ЧОО), продолжительность ответа (ТВ) и ЗВ по оценке исследователя.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 (Тагриссо: двухкомпонентная химиотерапия на основе платины) для лечения лекарственным средством Тагриссо (n = 279) или для применения двухкомпонентной химиотерапии на основе платины (n = 140). Рандомизация стратифицировалась по этническому происхождению (пациенты азиатского происхождения и пациенты другого происхождения). Пациенты в группе Тагриссо получали лекарственное средство Тагриссо 80 мг перорально один раз в сутки до появления признаков непереносимости терапии или до вывода исследователя об отсутствии пользы для пациента от продолжения такого лечения. Химиотерапия состояла из пеметрекседа 500 мг/м² с карбоплатином AUC5 или пеметрекседа 500 мг/м² с цисплатином 75 мг/м² в день 1 каждого 21-дневного цикла до 6 циклов. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после четырех циклов химиотерапии на основе платины, могли получать поддерживающую терапию пеметрекседом (пеметрексед 500 мг/м² в день 1 каждого 21-дневного цикла). Пациенты в группе химиотерапии, у которых наблюдалось объективное прогрессирование по данным рентгенологического исследования (по оценке исследователя и подтвержденное независимой централизованной экспертизой данных визуализации), имели возможность начать лечение лекарственным средством Тагриссо.

Базовые демографические данные и характеристики заболевания общей исследуемой популяции: средний возраст 62 года, ≥ 75 лет (15 %), женский пол (64 %), европеоидная раса (32 %), монголоидная раса (65 %), никогда не курили (68 %), функциональный статус по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1 (100 %). Пятьдесят четыре процента (54 %) пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, включая 34 % с метастазами в ЦНС (выявленными по месту поражения ЦНС на исходном уровне, в анамнезе и/или предыдущей операции и/или предыдущей лучевой терапии метастазов в ЦНС) и 23 % с метастазами в печени. Сорок два процента (42 %) пациентов имели метастатическое поражение костей.

В исследовании AURA3 было продемонстрировано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Тагриссо, по сравнению с химиотерапией. Результаты исследования AURA3 по эффективности по оценке исследователя представлены в таблице 5. Между группами лечения не наблюдалось статистически значимой разницы в окончательном анализе ЗВ.

Таблица 5

Результаты исследования AURA3 по эффективности по оценке исследователя

ОР – отношение рисков; ДИ – доверительный интервал; НР – не поддается расчету; ОВ – общая выживаемость.

Все результаты по эффективности представлены по оценке исследователя на основе критериев RECIST.

a Финальный анализ ОВ проводился при 67 % зрелости данных. ДИ для ОР согласовано с предыдущими промежуточными анализами. При анализе ОВ не вносилась поправка на потенциальное влияние перехода (99 [71 %] пациентов из группы химиотерапии перешли на последующее лечение осимертинибом).

b Результаты по ЧОО и БВ по оценке исследователя согласовывались с полученными по BICR; ЧОО по результатам BICR составляла 64,9 % [95 % ДИ: 59,0; 70,5] для осимертиниба и 34,3 % [95 % ДИ: 25,6; 42,8] для химиотерапии; БВ по оценке исследователя составляла 11,2 месяца (95 % ДИ: 8,3; НР) для осимертиниба и 3,1 месяца (95 % ДИ: 2,9; 4,3) для химиотерапии.

Анализ чувствительности ББВ был проведен с использованием BICR и показал, что медиана ББВ составляла 11,0 месяца в группе лечения лекарственным средством Тагриссо по сравнению с 4,2 месяца в группе химиотерапии. Анализ показал эффект лечения (ОР 0,28; 95 % ДИ: 0,20; 0,38), что согласуется с оценкой исследователя.

Клинически значимое улучшение ББВ с ОР менее 0,50 в пользу пациентов, получавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, стабильно наблюдалось во всех проанализированных заранее определённых группах, включая группы по этнической принадлежности, возрасту, полу, истории курения и наличию мутации EGFR (делеция экзона 19 и L858R).

Данные об эффективности лекарственного средства у пациентов с метастазами в ЦНС в исследовании AURA3

Пациенты с бессимптомными стабильными метастазами в головной мозг, которым не требовалось лечение стероидами как минимум в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, могли быть рандомизированы в исследование. Результаты BICR по эффективности при метастазах в ЦНС по критериям RECIST, версия 1.1, в подгруппе 116/419 (28 %) пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными при сканировании головного мозга на исходном уровне, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Эффективность в отношении ЦНС по результатам BICR у пациентов с метастазами в ЦНС, выявленными при сканировании головного мозга на исходном уровне, в исследовании AURA3

a Частота объективного ответа в ЦНС и продолжительность ответа, определенные в соответствии с критериями RECIST версии 1.1 по результатам BICR для ЦНС в популяции пациентов, у которых можно оценить ответ (очаги в ЦНС, поддающиеся измерению на исходном уровне по результатам BICR): n = 30 для Тагриссо и n = 16 для химиотерапии.

b На основе данных только пациентов с ответом; ВР определяли как время от даты первого документально подтверждённого ответа (полного или частичного ответа) до прогрессирования заболевания или смерти; частоту контроля заболевания (ЧКЗ) определяли как долю пациентов с ответом (полным или частичным ответом) или стабильным заболеванием ≥ 6 недель.

c Выживаемость без прогрессирования в ЦНС определена в соответствии с критериями RECIST версии 1.1 по результатам BICR для ЦНС в популяции пациентов для полного анализа (с измеримыми и неизмеримыми очагами в ЦНС на исходном уровне по результатам BICR): n = 75 для Тагриссо и n = 41 для химиотерапии.

Значение ВР < 1 свидетельствует в пользу лекарственного средства Тагриссо.

В исследовании AURA3 было показано статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, независимо от наличия метастазов в ЦНС на момент включения в исследование.

Результаты по сообщениям пациентов

Сообщения пациентов о симптомах и связанном со здоровьем качестве жизни (HRQL) собирались в электронном виде с помощью опросника EORTC QLQ-C30 и его модуля для рака лёгких (EORTC QLQ-LC13). Опросник LC13 изначально заполнялся один раз в неделю в течение первых 6 недель, затем каждые 3 недели до и после прогрессирования. Опросник C30 оценивался каждые 6 недель до и после прогрессирования.

Анализ ключевых симптомов рака лёгких

Лекарственное средство Тагриссо обеспечило облегчение симптомов рака лёгких, о которых сообщили пациенты, по сравнению с химиотерапией, что подтверждается статистически значимым различием в среднем изменении от исходного уровня по сравнению с химиотерапией в течение всего периода от рандомизации до 6 месяцев по 5 заранее определённым симптомам (потеря аппетита, кашель, боль в грудной клетке, одышка и повышенная утомляемость), как показано в таблице 7.

Таблица 7

Смешанная модель повторных измерений — ключевые симптомы рака лёгких — среднее изменение от исходного уровня у пациентов группы лечения лекарственным средством Тагриссо по сравнению с химиотерапией

Данные по скорректированному среднему значению и рассчитанные различия получены с помощью анализа смешанной модели повторных измерений (СМИПИ). Модель включала пациента, лечение, визит, взаимодействие между лечением и визитом, оценку симптомов на исходном уровне и взаимодействие между оценкой симптомов на исходном уровне и визитом, и использовала неструктурированную ковариационную матрицу.

Анализ HRQL и улучшения физических функций

Пациенты, получавшие лекарственное средство Тагриссо, имели значительно лучшие шансы достичь в течение периода исследования клинически значимого улучшения на 10 или более баллов общего состояния здоровья и физических функций (по данным анкеты EORTC-C30) по сравнению с химиотерапией. Отношение шансов (ОШ) для общего состояния здоровья: 2,11 (95 % ДИ 1,24; 3,67; p = 0,007); ОШ для физических функций 2,79 (95 % ДИ 1,50; 5,46; p = 0,002).

Пациенты с НДРЛ с наличием мутации T790M, ранее уже получавшие лечение – исследования AURAex и AURA2

Были проведены два нерандомизированных открытых клинических исследования, AURAex [расширенная когорта 2 фазы (n = 201)] и AURA2 (n = 210), с участием пациентов с раком легких с наличием мутации EGFR T790M, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне ранее полученных одного или нескольких курсов системной терапии, включавшей EGFR TKI. Все пациенты имели НДРЛ с мутацией EGFR T790M, выявленной с помощью анализа cobas EGFR, проводившегося в центральной лаборатории до начала лечения. Состояние мутации T790M также оценивали ретроспективно с помощью ДНК циркулирующей опухоли (ДНКцп), выделенной из образца плазмы, взятого в ходе отбора. Все пациенты принимали лекарственное средство Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки. Первичными показателями эффективности в этих двух исследованиях были частота объективного ответа (ЧОО) согласно критериям RECIST (версия 1.1) по результатам BICR. Вторичные показатели эффективности включали в себя ВВ и ВБП.

Базовые демографические данные и характеристики заболевания общей исследуемой популяции (AURAex и AURA2): средний возраст 63 года, 13 % пациентов ≥ 75 лет, женский пол (68 %), европеоидская раса (36 %), монголоидная раса (60 %). Все пациенты ранее получали по меньшей мере одну линию терапии. 31 % (N = 129) пациентов получили ранее 1 линию терапии (только EGFR TKI), 69 % (N = 282) получили ранее 2 или более линий терапии. 72 % пациентов никогда не курили, 100 % пациентов имели оценку общего состояния по классификации ВОЗ 0 или 1. 59 % пациентов имели висцеральные метастазы вне грудной клетки, в том числе 39 % с метастазами в ЦНС (идентифицированными по локализации очага в ЦНС на исходном уровне, в медицинской истории и/или до хирургического вмешательства, и/или до начала лучевой терапии по поводу метастазов в ЦНС) и 29 % с метастазами в печень. 47 % пациентов имели метастатическое поражение костей. Медиана продолжительности дальнейшего наблюдения ВБП составила 12,6 месяца.

У 411 пациента с положительной мутацией EGFR T790M, ранее уже получавших лечение, общая ЧОО по результатам BICR составила 66 % (95 % ДИ: 61; 71). У пациентов с ответом, подтвержденным BICR, медиана продолжительности ответа составила 12,5 месяца (95 % ДИ: 11,1; НО). ЧОО по результатам BICR в исследовании AURAex составила 62 % (95 % ДИ: 55; 68) и 70 % (95 % ДИ: 63; 77) в исследовании AURA2. Медиана ВБП составила 11,0 месяца; 95 % ДИ (9,6; 12,4).

Частота объективного ответа по результатам BICR выше 50 % наблюдалась во всех проанализированных заранее определенных группах, включая группы по линии терапии, этнической принадлежности, возрасту и региону.

В популяции пациентов, у которых можно было оценить ответ, 85 % (223/262) пациентов имели документально подтвержденный ответ на момент первого сканирования (6 недель); 94 % (247/262) имели документально подтвержденный ответ на момент второго сканирования (12 недель).

Данные об эффективности при метастазах в ЦНС в исследованиях 2 фазы (AURAex и AURA2)

Результаты BICR эффективности при метастазах в ЦНС согласно критериям RECIST, версия 1.1, получены в подгруппе из 50 (из общего числа 411) пациентов, у которых по результатам сканирования головного мозга на исходном уровне были выявлены пригодные для измерения метастазы в ЦНС. ЧОО ЦНС составила 54 % (27/50 пациентов; 95 % ДИ: 39,3; 68,2); в 12 % этих случаев ответ был полным.

Клинические исследования с участием пациентов с НДРЛ de novo с мутацией EGFR T790M не проводились.

Педиатрическая группа

Европейское агентство лекарственных средств освободило разработчика от обязанности представлять результаты исследований лекарственного средства Тагриссо во всех подгруппах педиатрической популяции при НДРЛ (см. раздел «Способ применения и дозы», где приведена информация о применении детям).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели осимертиниба изучались у здоровых добровольцев и пациентов с НДРЛ. По данным популяционного фармакокинетического анализа явный плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ч, явный объем распределения равен 918 л, а терминальный период полувыведения — приблизительно 44 часа. Фармакокинетика у пациентов, получавших осимертиниб в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, подобна показателям у пациентов, получавших монотерапию осимертинибом. AUC и Cmax увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба один раз в сутки приводит к приблизительно 3-кратному накоплению с достижением равновесного уровня экспозиции через 15 дней лечения. В равновесном состоянии плазменные концентрации циркулирующего лекарственного средства обычно сохраняются в пределах 1,6-кратного диапазона в течение 24-часового интервала между приемами лекарственного средства.

Всасывание

После перорального приема лекарственного средства Тагриссо максимальная плазменная концентрация осимертиниба достигается с медианой tmax 6 (3–24) часов, с несколькими пиками, наблюдаемыми в течение первых 24 часов у некоторых пациентов. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Тагриссо составила 70 % (90 % ДИ 67, 73). По результатам клинического фармакокинетического исследования с участием пациентов, принимавших лекарственное средство в дозе 80 мг, пища не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба [AUC увеличивается на 6 % (90 % ДИ –5; 19), а Cmax уменьшается на 7 % (90 % ДИ –19; 6)]. У здоровых добровольцев, принимавших таблетку 80 мг на фоне повышения рН желудка под воздействием приема омепразола в течение 5 дней, экспозиция осимертиниба не изменялась (AUC и Cmax увеличились на 7 % и 2 % соответственно) с 90 % ДИ для отношения экспозиций, попадающего в диапазон 80–125 %.

Распределение

Рассчитанный на основе данных популяции средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует об активном распределении в тканях. In vitro связывание осимертиниба с белками плазмы составляет 94,7 % (5,3 % свободного). Также доказано, что осимертиниб ковалентно связывается с белками плазмы у крыс и человека, альбумином сыворотки человека и гепатоцитами у крыс и человека.

Биотрансформация

Исследования in vitro демонстрируют, что осимертиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. Однако при имеющихся данных существование альтернативных метаболических путей нельзя полностью исключить. Согласно данным исследований in vitro были идентифицированы 2 фармакологически активных метаболита (AZ7550 и AZ5104) в плазме крови доклинических видов и у человека после перорального введения осимертиниба; AZ7550 демонстрирует фармакологический профиль, подобный профилю лекарственного средства Тагриссо, тогда как AZ5104 характеризуется большей мощностью в отношении EGFR как мутантного, так и дикого типа. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови после введения лекарственного средства Тагриссо пациентам, медиана tmax 24 (4–72) и 24 (6–72) часа соответственно. В плазме крови человека собственно осимертиниб составляет 0,8 %, а 2 метаболита — 0,08 % и 0,07 % общей радиоактивности, при этом большая часть радиоактивного материала ковалентно связывается с белками плазмы. Среднее геометрическое значение экспозиции AZ5104 и AZ7550 в пересчете на AUC составляет приблизительно 10 % равновесной экспозиции осимертиниба для каждого из метаболитов.

Основным метаболическим путем осимертиниба является окисление и деалкилирование. По меньшей мере 12 компонентов были выявлены в образцах мочи и кала людей, проанализированных по результатам объединенных исследований, при этом 5 компонентов составляли > 1 % дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 — 1,9; 6,6 и 2,7 % дозы, тогда как цистеиниловый аддукт (M21) и неизвестный метаболит (M25) — 1,5 % и 1,9 % дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro, осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 при клинически значимых концентрациях. По результатам исследований in vitro, осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в печени при клинически значимых концентрациях. Ингибирование UGT1A1 в кишечнике возможно, но его клинические последствия неизвестны.

Выведение

После однократного перорального применения лекарственного средства в дозе 20 мг 67,8 % дозы было выявлено в кале (1,2 % в виде исходного соединения), тогда как 14,2 % принятой дозы (0,8 % в виде исходного соединения) было выявлено на 84 день отбора анализов мочи. Неизмененный осимертиниб составляет приблизительно 2 % выведенного лекарственного средства; 0,8 % выводится с мочой, а 1,2 % — с калом.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом OATP1B1 и OATP1B3. In vitro осимертиниб не подавляет OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, МАТЕ1, ОСТ2 и MATE2K при клинически значимых концентрациях.

По данным исследований in vitro, осимертиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но при терапевтических дозах клинически значимые взаимодействия маловероятны. На основании данных in vitro установлено, что осимертиниб является ингибитором BCRP и P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые категории пациентов

По результатам популяционного фармакокинетического анализа (n = 1367) не было выявлено клинически значимой зависимости между прогнозируемой экспозицией в равновесном состоянии (AUCss) и возрастом (диапазон: 25–91 год), полом (65 % женщин), этнической принадлежностью (включая европеоидов, монголоидов, в частности японцев и китайцев, и темнокожих пациентов, не являющихся азиатами), линией терапии и статусом курильщика (n = 34 курильщика, n = 419 бывших курильщиков) пациентов. Популяционный ФК анализ показал, что масса тела была значимой ковариантой, обуславливающей изменения менее чем на 20 % показателя AUCss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (95 % до 5 % квантили), по сравнению с AUCss для медианной массы тела 61 кг. С учетом граничных значений массы тела от < 43 кг до > 88 кг, доля метаболита AZ5104 колебалась от 11,8 % до 9,6 %, тогда как доля метаболита AZ7550 колебалась от 12,8 % до 8,1 % соответственно. Согласно данным популяционного фармакокинетического (ФК) анализа, альбумин сыворотки крови был значимой ковариантой, обуславливающей изменения на < 30 % показателя AUCss осимертиниба, ожидаемые в диапазоне уровня альбумина сыворотки от 29 до 46 г/л соответственно (95 % до 5 % квантили), по сравнению с AUCss для медианного исходного уровня альбумина сыворотки 39 г/л. Такие изменения экспозиции вследствие различий в массе тела или исходном уровне альбумина сыворотки не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печени

Осимертиниб выводится преимущественно через печень. В клиническом исследовании у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей и нарушением функции печени легкой (класс A по Чайлду–Пью, средний балл = 5,3; n = 7) или умеренной (класс B по Чайлду–Пью, средний балл = 8,2; n = 5) степени не наблюдалось увеличение экспозиции лекарственного средства по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 10) после однократного приема 80 мг лекарственного средства Тагриссо. Отношение средних геометрических значений (90 % ДИ) AUC и Cmax осимертиниба составило 63,3 % (47,3; 84,5) и 51,4 % (36,6; 72,3) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 68,4 % (49,6; 94,2) и 60,7 % (41,6; 88,6) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; AUC и Cmax метаболита AZ5104 составили 66,5 % (43,4; 101,9) и 66,3 % (45,3; 96,9) у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 50,9 % (31,7; 81,6) и 44,0 % (28,9; 67,1) у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени по сравнению с экспозицией лекарственного средства у пациентов с нормальной функцией печени. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено зависимости между маркерами печеночной функции (АЛТ, АСТ, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Доказано, что маркер нарушения функции печени, альбумин сыворотки, влияет на ФК осимертиниба. В проведенные клинические исследования не включали пациентов с уровнями АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН (верхняя граница нормы), или если изменения были обусловлены основным злокачественным заболеванием, > 5,0 × ВГН, или с уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН. По результатам фармакокинетического исследования с участием 134 пациентов с легким нарушением функции печени, 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени, экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Имеющиеся данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании после однократного перорального применения лекарственного средства Тагриссо в дозе 80 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин; n = 7) AUC увеличилась в 1,85 раза (90 % ДИ: 0,94; 3,64), а Cmax увеличилась в 1,19 раза (90 % ДИ: 0,69; 2,07) по сравнению с соответствующими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr более или равен 90 мл/мин; n = 8). Кроме того, по результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 593 пациентов с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (CLcr) от 60 до менее 90 мл/мин), 254 пациентов с умеренным нарушением функции почек (CLcr от 30 до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с тяжелым нарушением функции почек (CLcr от 15 до менее 30 мл/мин) и 502 пациентов с нормальной функцией почек (CLcr выше или равен 90 мл/мин), экспозиция осимертиниба у всех пациентов была практически одинаковой. Пациентов с CLcr ниже или равным 10 мл/мин не включали в клинические исследования.

Пациенты с метастазами в головной мозг

Изображения ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии) после введения микродоз [11C]осимертиниба пациентам с EGFR-мутантным НДРЛ и метастазами в головной мозг (n = 4) и здоровым добровольцам (n = 7) показали, что соотношение концентраций лекарственного средства в головном мозге к плазме крови (Kp) было подобным и что [11C]осимертиниб быстро преодолевал гематоэнцефалический барьер и равномерно распределялся во всех участках мозга как у пациентов, так и у здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Тагриссо в качестве монотерапии применяют:

• в качестве адъювантной терапии после полной резекции опухоли у взрослых пациентов с IВ–IIIA стадией немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), имеющего мутации рецептора фактора роста эпидермиса (EGFR): делеции в экзоне 19 или замену (L858R) в экзоне 21 (см. раздел «Фармакодинамика»);
• в качестве терапии первой линии местнораспространённого или метастатического НМРЛ с активирующими мутациями EGFR у взрослых пациентов;
• для лечения местнораспространённого или метастатического НМРЛ с положительным статусом мутации Т790М EGFR у взрослых пациентов.

Тагриссо показан в комбинации с:

• пеметрекседом и химиотерапией на основе платины для терапии первой линии у взрослых пациентов с распространённым НМРЛ, в опухолях которых присутствуют мутации гена EGFR: делеция в экзоне 19 или замена в экзоне 21 (L858R).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Не следует применять совместно с лекарственным средством Тагриссо зверобой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакокинетические взаимодействия

Мощные индукторы CYP3A4 могут снижать воздействие осимертиниба. Осимертиниб может повышать воздействие субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина (P-gp).

Лекарственные вещества, которые могут приводить к повышению концентрации осимертиниба в плазме крови

Исследования in vitro показали, что метаболизм I фазы осимертиниба происходит преимущественно с участием CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании, в котором пациенты одновременно принимали 200 мг итраконазола дважды в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не наблюдалось клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24 %, а Cmax снизилась на 20 %). Следовательно, влияние ингибиторов CYP3A4 на экспозицию осимертиниба маловероятно. Другие ферменты-катализаторы не выявлены.

Лекарственные вещества, которые могут приводить к снижению концентрации осимертиниба в плазме крови

У пациентов в клиническом фармакокинетическом исследовании равновесная AUC осимертиниба была ниже на 78 % при одновременном применении рифампицина (600 мг в сутки в течение 21 дня). Аналогичным образом, AUC метаболита AZ5104 снизилась на 82 %, а Cmax — на 78 %. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A (например, фенитоина, рифампицина и карбамазепина) с лекарственным средством Тагриссо. Умеренно мощные индукторы CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил) также могут снижать воздействие осимертиниба и поэтому должны применяться с осторожностью; рекомендуется по возможности избегать их одновременного применения. Клинические данные, на основании которых можно было бы рекомендовать коррекцию дозировки лекарственного средства Тагриссо, отсутствуют. Одновременное применение зверобоя противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременный приём омепразола не вызвал клинически значимых изменений воздействия осимертиниба. Средства, влияющие на рН желудочного сока, можно принимать одновременно с лекарственным средством Тагриссо без ограничений.

Лекарственные вещества, плазменная концентрация которых может изменяться под влиянием лекарственного средства Тагриссо

На основании данных исследований in vitro установлено, что осимертиниб является конкурентным ингибитором транспортеров BCRP.

В клиническом ФК исследовании при одновременном приёме лекарственного средства Тагриссо с розувастатином (чувствительный субстрат BCRP) наблюдалось повышение AUC и Cmax розувастатина на 35 % и 72 % соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства с BCRP-зависимым распределением и узким терапевтическим индексом, требуют тщательного наблюдения на предмет признаков изменений переносимости одновременно назначаемых лекарственных средств в результате повышения экспозиции на фоне приёма лекарственного средства Тагриссо (см. раздел «Фармакокинетика»).

В клиническом ФК исследовании при одновременном приёме лекарственного средства Тагриссо со симвастатином (чувствительный субстрат CYP3A4) наблюдалось снижение AUC и Cmax симвастатина на 9 % и 23 % соответственно. Эти изменения незначительны и, вероятно, не имеют клинического значения. Клинически значимые ФК взаимодействия с субстратами CYP3A4 маловероятны. Нельзя исключить риск снижения эффективности гормональных контрацептивов.

В клиническом исследовании взаимодействия с ферментами, регулируемыми рецептором PXR, при одновременном приёме лекарственного средства Тагриссо с фексофенадином (субстрат P-gp) наблюдалось повышение AUC и Cmax фексофенадина на 56 % (90 % ДИ 35; 79) и 76 % (90 % ДИ 49; 108) после однократной дозы и на 27 % (90 % ДИ 11; 46) и 25 % (90 % ДИ 6; 48) в равновесном состоянии соответственно. Пациенты, одновременно принимающие лекарственные средства, зависящие от диспозиции P-gp и имеющие узкий терапевтический индекс (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), требуют тщательного наблюдения на предмет признаков изменений переносимости одновременно назначаемых лекарственных средств в результате повышения экспозиции на фоне приёма лекарственного средства Тагриссо (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Оценка статуса по мутации EGFR

При принятии решения о применении лекарственного средства Тагриссо в качестве адъювантной терапии взрослым пациентам с НМРЛ после полной резекции опухоли важным условием пригодности пациентов к лечению является положительный статус мутации EGFR (делеция в экзоне 19 (Ex19del) или замена мутации (L858R) в экзоне 21). Необходимо провести валидированный метод анализа в клинической лаборатории с использованием ДНК опухолевой ткани, полученной после биопсии или из хирургического образца.

При решении вопроса о применении лекарственного средства Тагриссо для лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ необходимо определить положительный статус мутации EGFR. Следует провести валидированный анализ с использованием опухолевой ДНК, полученной из образца ткани, или циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК), полученной из образца плазмы крови.

Положительный результат определения мутации EGFR (активирующие мутации EGFR для терапии первой линии, делеция экзона 19 или мутации замещения экзона 21 (L858R) при применении лекарственного средства Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины в качестве терапии первой линии или мутации T790M после прогрессирования на фоне или после терапии EGFR TKI) с помощью анализа ткани или плазмы крови свидетельствует о том, что пациенту подходит лечение лекарственным средством Тагриссо. Однако, если используется анализ цДНК в плазме крови и его результат отрицательный, рекомендуется провести контрольный анализ ткани, если это возможно, с учетом вероятности ложного отрицательного результата анализа плазмы.

Необходимо использовать только достоверный, надежный и чувствительный анализ с подтвержденной эффективностью при определении наличия мутации EGFR.

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

Тяжелые, угрожающие жизни или летальные случаи ИЗЛ или схожих с ИЗЛ побочных реакций (например, пневмонит) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в клинических исследованиях. В большинстве случаев после временного прекращения лечения достигалось улучшение состояния или выздоровление. Пациентов с ИЗЛ, медикаментозным ИЗЛ, лучевым пневмонитом, требующим лечения стероидами, в анамнезе или с любыми признаками клинически активного ИЗЛ не включали в клинические исследования (см. раздел «Побочные реакции»).

ИЗЛ или схожие с ИЗЛ побочные реакции зарегистрированы у 4,0 % из 1813 пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в качестве монотерапии в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA. Сообщалось о семи летальных случаях при местнораспространенном раке или метастазах. О летальных случаях на фоне адъювантной терапии не сообщалось. Частота ИЗЛ составляла 11,2 % среди пациентов-японцев, 2,3 % среди пациентов неяпонского азиатского происхождения и 2,7 % у пациентов другого (неазиатского) происхождения (см. раздел «Побочные реакции»).

ИЗЛ или схожие с ИЗЛ побочные реакции были зарегистрированы у 3,3 % участников, а в 0,4 % (n = 1) из 276 участников исследования FLAURA2, которые применяли Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, они были летальными. Частота возникновения ИЗЛ составляла 14,9 % у пациентов японской этнической принадлежности и 1,7 % у пациентов неяпонской этнической принадлежности; у пациентов неяпонской этнической принадлежности в группе комбинированной терапии исследования FLAURA2 ИЗЛ не возникало. Медиана времени от приема первой дозы до возникновения ИЗЛ или схожих с ИЗЛ побочных реакций составляла 161 день.

Необходимо провести тщательное обследование всех пациентов с острым появлением и/или непонятным ухудшением симптомов со стороны органов дыхания (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить ИЗЛ. Лечение лекарственным средством следует приостановить, пока не будут выяснены причины этих симптомов. При постановке диагноза ИЗЛ лекарственное средство Тагриссо следует отменить и начать соответствующее лечение, если необходимо. Возможность повторного применения Тагриссо следует рассматривать только после тщательной оценки пользы и риска для конкретного пациента.

Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs)

Сообщения о случаях синдрома Стивенса – Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (TEN) в связи с лечением лекарственным средством Тагриссо поступали с частотой по категориям редко и неизвестно соответственно. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах ССД и TEN. При появлении признаков и симптомов, указывающих на ССД или TEN, следует прекратить применение лекарственного средства Тагриссо. При диагностике ССД или TEN Тагриссо следует немедленно отменить.

Удлинение интервала QTc

Удлинение интервала QTc возникает у пациентов, принимающих лекарственное средство Тагриссо. Удлинение интервала QTc может привести к повышению риска желудочковой тахиаритмии (например, желудочковой тахикардии пируэтного типа) или внезапной смерти. О случаях аритмии, связанной с интервалом QTc, в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 или AURA не сообщалось (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости от нормы по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, интервал QTc более 470 мс) в эти исследования не включали (см. раздел «Побочные реакции»).

По возможности следует избегать применения Тагриссо пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного баланса или у тех, кто принимает лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc, необходимо обеспечить периодический контроль с помощью электрокардиограммы (ЭКГ) и уровня электролитов. Если у пациента развивается удлинение интервала QTc более 500 мс по данным как минимум двух отдельно записанных ЭКГ, лечение лекарственным средством следует приостановить, пока значение интервала QTc не станет менее 481 мс или не вернется к исходному уровню, если интервал QTc равен или превышает 481 мс; после этого прием лекарственного средства Тагриссо можно возобновить в уменьшенной дозе, как указано в таблице 7. Следует окончательно отменить Тагриссо, если у пациента развивается удлинение интервала QTc в сочетании с одним из указанных ниже проявлений: желудочковая тахиаритмия пируэтного типа (torsade de pointes), полиморфная желудочковая тахикардия, симптомы серьезной аритмии.

Изменения сократительной способности миокарда

В клинических исследованиях наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на 10 процентных пунктов и более, а снижение более чем на 50 % наблюдалось у 4,2 % (65/1557) пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в качестве монотерапии и прошедших оценку ФВЛЖ на исходном уровне и как минимум одну контрольную оценку ФВЛЖ. У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с состояниями, которые могут влиять на ФВЛЖ, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включая оценку ФВЛЖ на исходном уровне и во время лечения. Если во время лечения у пациентов появляются значимые признаки/симптомы со стороны сердца, следует обеспечить кардиологический мониторинг, включающий оценку ФВЛЖ. В плацебо-контролируемом исследовании адъювантной терапии (ADAURA) у 1,5 % (5/325) пациентов, получавших Тагриссо, и у 1,5 % (5/331) пациентов, получавших плацебо, ФВЛЖ снизилась на 10 или более процентных пунктов или резко снизилась до менее чем 50 %. В исследовании FLAURA2 у 8,0 % (21/262) пациентов из группы применения Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, прошедших исходную и как минимум одну последующую оценку ФВЛЖ, наблюдалось снижение ФВЛЖ на 10 или более процентных пунктов, а также снижение ФВЛЖ до менее чем 50 %.

Кератит

Кератит наблюдался у 0,6 % (n = 10) из 1813 пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в качестве монотерапии в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA. Пациентов, у которых появились признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острое появление или обострение воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазу и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 7).

Апластическая анемия

На фоне лечения Тагриссо были зарегистрированы единичные случаи развития апластической анемии, в том числе с летальными исходами. Перед началом лечения необходимо проинформировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии, которые, помимо прочего, включают стойкое повышение температуры тела, синяки, кровотечения, бледность, инфекцию и утомляемость. Если возникают признаки и симптомы, указывающие на развитие апластической анемии, необходимо рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за состоянием пациента и прерывании или прекращении приема лекарственного средства Тагриссо. Прием Тагриссо следует прекратить пациентам с подтвержденной апластической анемией (см. «Способ применения и дозы»).

Возраст и масса тела

Пожилые пациенты (> 65 лет) или пациенты с низкой массой тела (< 50 кг) могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов 3-й степени или выше. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов (см. «Побочные реакции»).

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 таблетку, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности во время лечения лекарственным средством Тагриссо. Пациентам рекомендуется использовать эффективные противозачаточные средства в течение следующих периодов после окончания лечения этим лекарственным средством: не менее 2 месяцев для женщин и 4 месяцев для мужчин. Риск снижения действия гормональных противозачаточных средств исключать нельзя.

Беременность

Данные о применении осимертиниба беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (эмбриолетальность, замедление роста плода и неонатальную гибель). С учетом механизма действия и доклинических данных ожидается, что осимертиниб может оказывать вредное воздействие на плод, если его принимает беременная женщина. Тагриссо не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно осимертинибом.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли осимертиниб/метаболиты в грудное молоко человека. Информация о выделении осимертиниба/метаболитов с молоком животных недостаточна. Однако осимертиниб и его метаболиты были обнаружены в молоке потомства животных, при этом наблюдалось нежелательное влияние на рост и выживаемость потомства. Риск для грудного младенца исключать нельзя. Кормление грудью следует прекратить во время лечения лекарственным средством Тагриссо.

Фертильность

Данные о влиянии лекарственного средства Тагриссо на фертильность человека отсутствуют. Результаты исследований на животных показывают, что осимертиниб влияет на репродуктивные органы самцов и самок и может ухудшать фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Тагриссо не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лекарственным средством Тагриссо следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

При решении вопроса о применении лекарственного средства Тагриссо необходимо определить наличие мутации EGFR (в образцах опухоли для адъювантной терапии и в образцах опухоли или плазмы при местнораспространённом раке или метастазах) с помощью валидированного метода анализа (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка

Монотерапия

Рекомендуемая доза составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки.

Комбинированная терапия

При применении с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины рекомендуемая доза Тагриссо составляет 80 мг осимертиниба один раз в сутки.

Соответствующую информацию о дозировке пеметрекседа и цисплатина или карбоплатина смотрите в инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства.

Пациенты должны получать лечение в адъювантном режиме до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности. Длительность лечения более 3 лет не изучалась.

Пациенты с местнораспространённым или метастатическим раком лёгких должны получать лечение Тагриссо до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Если пропущен приём очередной дозы лекарственного средства Тагриссо, дозу следует принять, за исключением случаев, когда до следующего планового приёма осталось менее 12 часов.

Лекарственное средство Тагриссо следует принимать в одно и то же время суток, независимо от приёма пищи.

Коррекция дозировки

В зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости может возникнуть необходимость в прерывании приёма и/или снижении дозы лекарственного средства. Если необходимо снизить дозу, её следует уменьшить до 40 мг один раз в сутки.

Указания по снижению дозы в связи с побочными реакциями токсичности представлены в таблице 7.

Таблица 7

Рекомендуемые дозы коррекции Тагриссо

a Интенсивность клинических побочных реакций определяют в соответствии с Общими терминологическими критериями для побочных реакций (CTCAE) Национального института рака (NCI), (США) версии 5.0.

b См. раздел «Особенности применения».

ЭКГ – электрокардиография; QTc – интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений.

Комбинированная терапия

При комбинированном применении лекарственного средства Тагриссо коррекцию дозировки любого из компонентов лечения следует осуществлять при необходимости. Инструкции по коррекции дозировки лекарственного средства Тагриссо приведены в таблице 7. Коррекцию дозировки пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина следует осуществлять в соответствии с инструкцией по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Цисплатин и/или карбоплатин следует применять до 4 циклов.

Особые категории пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности или наличия привычки курить не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

По результатам клинических исследований установлено, что коррекция дозы для пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по Чайлду – Пью) или умеренной (класс В по Чайлду – Пью) степени не требуется.

Аналогично, на основании популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени (общий билирубин ≤ ВГН и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > ВГН или общий билирубин от > 1,0 до 1,5 × ВГН и любой уровень АСТ) или умеренным нарушением функции печени (общий билирубин в 1,5–3 раза выше ВГН и любой уровень АСТ) не рекомендуется. Безопасность и эффективность данного лекарственного средства для пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не установлены. До появления дополнительных данных применение лекарственного средства пациентам с тяжёлым нарушением функции печени не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Согласно результатам клинических исследований и популяционного ФК-анализа, коррекция дозы для пациентов с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени не требуется. Безопасность и эффективность данного лекарственного средства для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [клиренс креатинина (CLcr) менее 15 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта – Голта] или для пациентов на диализе не установлены. Лечение пациентов с тяжёлым нарушением функции почек и терминальной стадией почечной недостаточности следует проводить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Данный лекарственный препарат предназначен только для перорального применения. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая жидкостью, не измельчая, не разделяя и не разжёвывая её.

Если пациент не может проглотить таблетку, её можно растворить в 50 мл негазированной воды. Для этого таблетку помещают в воду, не измельчая, перемешивают до полного растворения и немедленно проглатывают. Чтобы убедиться, что в стакане ничего не осталось, добавляют ещё полстакана воды и немедленно выпивают. Добавлять другие жидкости не следует.

Если необходимо введение лекарственного средства через назогастральный зонд, поступают так же, как описано выше, но используют объём 15 мл для первоначального растворения и 15 мл для ополаскивания остатков. Полученные 30 мл жидкости следует ввести через назогастральный зонд в соответствии с инструкцией производителя зонда и тщательно промыть трубку водой. Растворённую таблетку и остаток воды следует принять в течение 30 минут с момента добавления таблетки в воду.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Тагриссо детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

В клинических исследованиях лекарственного средства Тагриссо ограниченное количество пациентов принимали препарат в суточных дозах до 240 мг без развития дозолимитирующей токсичности. В этих исследованиях у пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо по 160 мг и 240 мг в сутки, наблюдалось увеличение частоты и тяжести некоторых типичных EGFR TKI-индуцированных побочных реакций (ПР) (преимущественно диареи и кожной сыпи) по сравнению с теми, кто принимал дозу 80 мг. Опыт случайной передозировки у человека ограничен. Все случаи были у отдельных пациентов, которые по ошибке приняли дополнительную дозу лекарственного средства Тагриссо, что не привело к каким-либо клиническим последствиям.

Специфического лечения при передозировке лекарственного средства Тагриссо не существует. При подозрении на передозировку приём лекарственного средства Тагриссо следует прекратить и начать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Исследования с участием пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR в положительном статусе

Безопасность применения лекарственного средства Тагриссо в качестве монотерапии основана на объединённых данных 1813 пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ), имеющих мутацию EGFR. Эти пациенты принимали лекарственное средство Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки в четырёх рандомизированных исследованиях III фазы (ADAURA, адъювантная терапия; FLAURA и FLAURA2 (группа монотерапии), терапия первой линии, и AURA3, терапия второй линии), двух исследованиях II фазы с одной группой (AURAex и AURA2, терапия второй линии или последующая терапия) и одном исследовании I фазы (AURA1, терапия первой линии или последующая терапия) (см. раздел «Фармакодинамика»). Большинство побочных реакций соответствовали степени тяжести 1 или 2. Наиболее частыми побочными реакциями (ПР) были диарея (47 %), сыпь (46 %), паронихия (34 %), сухость кожи (32 %) и стоматит (24 %). Побочные реакции степени 3 и 4 в этих исследованиях составили 11 % и 0,2 % соответственно. У пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в дозе 80 мг один раз в сутки, снижение дозы из-за ПР потребовалось у 3,9 % пациентов. Случаи отмены препарата из-за побочной реакции составили 5,2 %.

Безопасность применения лекарственного средства Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины основана на данных 276 пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR в положительном статусе; она была сопоставима с безопасностью монотерапии препаратом Тагриссо и известными профилями безопасности пеметрекседа и химиотерапии на основе платины. Наиболее частыми побочными реакциями при применении лекарственного средства Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины были сыпь (49 %), диарея (43 %), снижение аппетита (31 %), стоматит (31 %), паронихия (27 %) и сухость кожи (24 %). При применении Тагриссо в составе комбинированной терапии перед началом лечения следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующего компонента комбинированной терапии.

В клинические исследования не включали пациентов с анамнезом интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ), медикаментозной ИБЛ, лучевым пневмонитом, требующим лечения стероидами, или с любыми признаками клинически активной ИБЛ в анамнезе. Пациентов с клинически значимыми отклонениями ритма или проводимости по данным электрокардиограммы (ЭКГ) в покое (например, с продолжительностью интервала QTc более 470 мс) в эти исследования также не включали. У пациентов определяли ФВЛЖ на этапе отбора и далее каждые 12 недель.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции представлены по категориям частоты в таблице 8 на основе частоты сообщений о сопоставимых побочных реакциях в объединённом наборе данных по 1813 пациентам с НМРЛ с мутацией EGFR, ранее получавших лечение и принимавших лекарственное средство Тагриссо в качестве монотерапии в дозе 80 мг один раз в сутки в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 и AURA1, а также у 276 пациентов, принимавших лекарственное средство Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины в исследовании FLAURA2.

Побочные реакции перечислены по системным органам и классам (СОК) в соответствии с Медицинским словарём для регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждой группы по органам и системам побочные реакции расположены в порядке убывания частоты. В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Кроме того, соответствующие категории частоты ПР указаны в соответствии с критериями Совета международных организаций медицинских наук (CIOMS III) следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 8

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA

a Данные представляют собой объединенные данные исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии) и AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 и AURA1); обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших по меньшей мере одну дозу лекарственного средства Тагриссо в качестве рандомизированного лечения.

b Данные получены в группе применения комбинации в исследовании FLAURA2; обобщены только реакции, наблюдавшиеся у пациентов, принимавших по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства (Тагриссо, пеметрексед, цисплатин или карбоплатин) в качестве рандомизированного лечения. Медиана продолжительности лечения в исследовании составила 22,3 месяца для пациентов группы применения Тагриссо с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины.

c Общие критерии терминологии для побочных реакций (CTCAE) Национального института рака (NCI), (США), версия 5.0.

d Включает следующие случаи: дефект эпителия роговицы, эрозия роговицы, кератит, точечный кератит.

e Сообщалось о двух реакциях 5 степени тяжести по CTCAE (летальные).

f Включает следующие случаи: интерстициальное заболевание легких (1,9 %), пневмонит (2,0 %), организующая пневмония (0,1 %).

g Сообщалось о семи реакциях 5 степени тяжести по CTCAE (летальных).

h Включает следующие случаи: интерстициальное заболевание легких (1,8 %), пневмонит (1,1 %), организующая пневмония (0,4 %).

i Сообщалось об одной реакции 5 степени тяжести по CTCAE (летальной).

j Включает следующие случаи: образование язв в полости рта, стоматит.

k Включает следующие случаи: акне, дерматит, акнеформный дерматит, медикаментозная сыпь, эритема, фолликулит, пустулы, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

l Включает следующие случаи: нарушения со стороны ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, изменение цвета ногтей, нарушение со стороны ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, неровность ногтей, токсические изменения со стороны ногтей, онихалгия, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

m Включает сухость кожи, экзему, трещины кожи, ксеродермию, ксероз.

n Включает зуд век, зуд.

o В пострегистрационный период применения лекарственного средства сообщалось о случаях стойкой дисхромической эритемы.

p Шесть из 1813 пациентов в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии) и AURA сообщали о многоформной эритеме. Также были получены пострегистрационные сообщения о многоформной эритеме, включая 7 сообщений из пострегистрационного мониторингового исследования (N = 3578).

q Расчетная частота. Верхний предел 95 % доверительного интервала для точечной оценки составляет 3/1813 (0,2 %).

r Один случай зарегистрирован в пострегистрационном исследовании, а частота установлена по данным испытаний ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии) и AURA и пострегистрационного исследования (N = 5391).

s Сообщалось во время пострегистрационного применения.

t Представлена частота отклонений лабораторных показателей, а не частота зарегистрированных побочных реакций.

u Соответствует снижению на 10 или более процентных пунктов и менее чем на 50 %.

v Соответствует частоте случаев у пациентов с удлинением интервала QTcF > 500 мс.

Описание отдельных побочных реакций

Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)

В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии) и AURA частота ИЗЛ составляла 11,2 % у японских пациентов, 2,3 % — у пациентов азиатского происхождения (но не японцев) и 2,7 % — у пациентов неазиатского происхождения. Медиана времени от приема первой дозы до начала ИЗЛ или ИЗЛ-подобных побочных реакций составила 85 дней (см. раздел «Особенности применения»).

Удлинение интервала QTc

Из 1813 пациентов — участников исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA, получавших лечение лекарственным средством Тагриссо в качестве монотерапии (80 мг), у 1,1 % пациентов (n = 20) был выявлен интервал QTc, превышающий 500 мс, а у 4,3 % пациентов (n = 78) отмечалось увеличение по сравнению с исходным значением интервала QTc более чем на 60 мс. По результатам фармакокинетического/фармакодинамического анализа прогнозируется рост величины удлинения интервала QTc, зависящий от концентрации лекарственного средства Тагриссо. О случаях аритмии, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA не сообщалось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). В группе применения Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины доля пациентов, у которых наблюдалось удлинение интервала QTc более 500 мс с увеличением более чем на 60 мс от исходного уровня, была низкой и схожей с таковой при монотерапии (1,8 % по сравнению с 1,5 %).

Эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта

В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA (Тагриссо в качестве монотерапии; N = 1813) диарея была зарегистрирована у 47 % пациентов, из них у 37 % — реакции 1 степени тяжести, у 8,6 % — реакции 2 степени и у 1,4 % — реакции 3 степени; реакций 4 или 5 степени тяжести не зарегистрировано. Снижение дозы требовалось у 0,5 % пациентов, а перерыв в лечении исследуемым лекарственным средством — у 1,9 %. Четыре реакции (0,2 %) вызвали отмену исследуемого лекарственного средства. В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (группа монотерапии) и AURA3 медиана времени до появления побочной реакции составляла 22 дня, 19 дней, 22 дня и 22 дня соответственно, а медиана продолжительности реакции 2 степени тяжести — 11 дней, 19 дней, 17 дней и 6 дней соответственно. В группе применения Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины о диарее сообщалось у 43 % пациентов по сравнению с 41 % пациентов группы монотерапии; большинство из этих случаев диареи были реакциями 1 и 2 степени тяжести.

Гематологические события

На начальном этапе лечения лекарственным средством Тагриссо наблюдалось снижение среднего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Со временем эти показатели стабилизировались, а затем оставались выше нижней границы нормы. Сообщалось о таких побочных реакциях, как лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести и не приводили к прерыванию лечения. На фоне лечения лекарственным средством Тагриссо были зарегистрированы единичные случаи апластической анемии, в том числе с летальными исходами. Прием Тагриссо необходимо прекратить у пациентов с подтвержденной апластической анемией (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA2 и AURA3 (Тагриссо в качестве монотерапии; N = 1813) 42 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, 11 % — в возрасте 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми пациентами (< 65 лет) у пациентов в возрасте ≥ 65 лет чаще сообщалось о побочных реакциях, которые вызвали изменения исследуемой дозировки (перерывы в приеме или снижение дозы) (17 % и 10 %). Типы зарегистрированных побочных реакций были одинаковыми независимо от возраста пациентов. У пациентов пожилого возраста чаще наблюдались побочные реакции 3 или выше степени по сравнению с более молодыми пациентами (14 % и 10 %). В целом различий в эффективности лечения между пациентами пожилого и более молодого возраста не наблюдалось. Аналогичная картина в отношении безопасности и эффективности наблюдалась при анализе данных исследований II фазы AURA. Из 276 пациентов, получавших Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, 104 пациента были в возрасте ≥ 65 лет и 23 пациента — ≥ 75 лет. Сообщения о побочных реакциях 3 или выше степени у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) были схожи с таковыми у пациентов в возрасте < 65 лет (36 % против 36 % соответственно). О коррекции дозы в связи с побочными реакциями сообщалось у большей доли пациентов в возрасте ≥ 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет (34 % против 20 %).

Низкая масса тела

Пациенты с низкой массой тела (< 50 кг), получавшие Тагриссо в качестве монотерапии (80 мг), сообщали о более высокой частоте побочных реакций степени ≥ 3 (20 % против 10 %) и удлинения QTc (13 % против 6 %), чем пациенты с большей массой тела (≥ 50 кг). У пациентов с низкой массой тела (< 50 кг), получавших Тагриссо в комбинации с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины, зарегистрирована частота побочных реакций степени ≥ 3, схожая с таковой (32 % против 37 %) у пациентов с большей массой тела (≥ 50 кг). В то же время сухость кожи (34 % против 22 %) и стоматит (40 % против 30 %) чаще возникали у пациентов с низкой массой тела (< 50 кг), чем у пациентов с большей массой тела (≥ 50 кг).

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °C.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ/AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Гертуневеген, Содерталье, 152 57, Швеция/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.