Tagrisso

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Tagrisso (Tagrisso®)

Composizione:

Principio attivo: osimertinib;

1 compressa rivestita con film contiene 40 mg o 80 mg di osimertinib;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, stearilfumarato sodico; rivestimento filmogeno: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

40 mg: compresse rotonde, biconvesse, di colore beige, rivestite con film, con incisione «AZ» sopra «40» su un lato e liscia sul lato opposto.

80 mg: compresse ovali, biconvesse, di colore beige, rivestite con film, con incisione «AZ 80» su un lato e liscia sul lato opposto.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi.

Codice ATC L01EB04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Osimertinib appartiene alla classe degli inibitori della tirosina chinasi (TKI). Il medicinale è un inibitore irreversibile dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFR) che presentano mutazioni sensibilizzanti (EGFRm) e la mutazione di resistenza al TKI T790M.

Effetti farmacodinamici

Studi in vitro hanno dimostrato che osimertinib esercita una potente attività inibitoria contro EGFR in un'ampia gamma di linee cellulari clinicamente rilevanti di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazioni sensibilizzanti di EGFR e mutazione T790M (IC50 apparenti compresi tra 6 nM e 54 nM contro EGFR fosforilato). Questo porta all'inibizione della crescita cellulare, mentre l'attività contro EGFR nelle linee cellulari di tipo selvaggio è significativamente inferiore (IC50 apparenti compresi tra 480 nM e 1,8 µM contro EGFR fosforilato). La somministrazione orale di osimertinib in vivo determina una riduzione del tumore sia nei modelli di xeno-trapianto di NSCLC con EGFRm e T790M, sia in modelli transgenici di tumore polmonare nel topo.

Elettrofisiologia cardiaca

La probabilità di allungamento dell'intervallo QTc indotto dal medicinale Tagrisso è stata valutata in 210 pazienti che assumevano osimertinib alla dose di 80 mg al giorno nello studio AURA2. Per valutare l'effetto di osimertinib sugli intervalli QTc, sono state registrate ECG seriali dopo singola dose e in condizioni di stato stazionario. L'analisi farmacocinetica/farmacodinamica ha previsto un allungamento del QTc mediato dal farmaco di 14 ms con un limite superiore di 16 ms (IC 90%) alla dose di 80 mg.

Efficacia e sicurezza clinica

Terapia adiuvante del NSCLC con mutazione EGFR positiva, con o senza precedente chemioterapia adiuvante, studio ADAURA

L'efficacia e la sicurezza del medicinale Tagrisso nel trattamento adiuvante di pazienti con NSCLC e mutazione EGFR positiva (Ex19del o L858R), dopo resezione completa del tumore, con o senza precedente chemioterapia adiuvante, sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (ADAURA).

I pazienti eleggibili con tumori resecabili allo stadio IB-IIIA (secondo la classificazione della American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7ª edizione) dovevano presentare mutazioni di EGFR (Ex19del o L858R), identificate mediante test cobas EGFR effettuato in laboratorio centrale su campione di biopsia o chirurgico.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Tagrisso (n = 339, 80 mg per via orale una volta al giorno) o placebo (n = 343), dopo il recupero post-operatorio e il completamento della chemioterapia adiuvante standard. I pazienti che non avevano ricevuto chemioterapia adiuvante sono stati randomizzati entro 10 settimane, mentre quelli trattati con chemioterapia adiuvante entro 26 settimane dall'intervento chirurgico. Alla randomizzazione, i pazienti sono stati stratificati per tipo di mutazione EGFR (Ex19del o L858R), etnia (razza mongoloide o non mongoloide) e stadio del tumore secondo la classificazione TNM patologica (pTNM) (IB, II o IIIA), in accordo con AJCC, 7ª edizione. Il trattamento è proseguito fino a recidiva, insorgenza di tossicità inaccettabile o per un massimo di 3 anni.

Il parametro primario di efficacia è stata la sopravvivenza libera da malattia (DFS) secondo la valutazione dello sperimentatore nella popolazione con stadio II-IIIA. La DFS secondo la valutazione dello sperimentatore nella popolazione con stadio IB-IIIA (popolazione globale) è stato un parametro secondario. Altri parametri secondari includevano la percentuale di DFS, la sopravvivenza globale (OS), la percentuale di OS e il tempo al deterioramento della qualità della vita correlata allo stato di salute (HRQoL) misurata con SF-36.

Le caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline della popolazione globale erano le seguenti: età media 63 anni (range 30-86), ≥ 75 anni (11%), sesso femminile (70%), razza mongoloide (64%), mai fumatori (72%), stato funzionale ECOG 0 (64%) o 1 (36%), stadio IB (31%), stadio II (34%) e stadio IIIA (35%). Per quanto riguarda lo stato di mutazione EGFR, il 55% presentava delezioni nell'esone 19 e il 45% la mutazione L858R nell'esone 21; 9 pazienti (1%) presentavano anche una mutazione de novo T790M. La maggior parte (60%) dei pazienti aveva ricevuto chemioterapia adiuvante prima della randomizzazione (26% IB; 71% IIA; 73% IIB; 80% IIIA). Al momento dell'analisi della DFS, 205 (61%) pazienti ricevevano ancora trattamento attivo; tra i 73 (11%) pazienti che potevano completare il periodo di trattamento di 3 anni, 40 (12%) erano nel gruppo osimertinib e 33 (10%) nel gruppo placebo.

37 pazienti hanno avuto una recidiva durante il trattamento con Tagrisso. I siti di recidiva più frequentemente riportati sono stati: polmone (19 pazienti); linfonodi (10 pazienti) e sistema nervoso centrale (SNC) (5 pazienti). 157 pazienti hanno avuto una recidiva durante il trattamento con placebo. I siti di recidiva più frequentemente riportati sono stati: polmone (61 pazienti); linfonodi (48 pazienti) e SNC (34 pazienti).

Lo studio ADAURA ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di recidiva o morte nei pazienti trattati con Tagrisso rispetto a quelli trattati con placebo, nella popolazione con stadio II-IIIA. Risultati simili sono stati osservati nella popolazione con stadio IB-IIIA.

I risultati di efficacia secondo la valutazione dello sperimentatore ottenuti nello studio ADAURA sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Risultati di efficacia nello studio ADAURA secondo la valutazione dello sperimentatore

Parametro di efficacia	Gruppo di pazienti con stadio II-IIIA		Gruppo di pazienti con stadio IB-IIIA
	Tagrisso (N = 233)	Placebo (N = 237)	Tagrisso (N = 339)	Placebo (N = 343)
Sopravvivenza libera da malattia
Numero di eventi (%)	26 (11)	130 (55)	37 (11)	159 (46)
Recidiva della malattia (%)	26 (11)	129 (54)	37 (11)	157 (46)
Morte (%)	0	1 (0,4)	0	2 (0,6)
Mediana SLM, mesi (95 % IC)	NR (38,8; NR)	19,6 (16,6; 24,5)	NR (NR; NR)	27,5 (22,0; 35,0)
HR (99,06 % IC); valore P	0,17 (0,11; 0,26); < 0,0001a		0,20 (0,14; 0,30); < 0,0001b
SLM a 12 mesi (%) (95 % IC)	97 (94; 99)	61 (54; 67)	97 (95; 99)	69 (63; 73)
SLM a 24 mesi (%) (95 % IC)	90 (84; 93)	44 (37; 51)	89 (85; 92)	52 (46; 58)
SLM a 36 mesi (%) (95 % IC)c, d	78 (65; 87)	28 (19; 38)	79 (69; 86)	40 (32; 48)

RR – rapporto di rischio; CI – intervallo di confidenza; NR – non calcolabile.

I risultati DFS sono basati sulla valutazione dell’investigatore.

Un valore di RR < 1 indica un beneficio a favore del medicinale Tagrisso.

La mediana del follow-up per l’endpoint DFS è stata di 22,1 mesi nei pazienti trattati con Tagrisso e di 14,9 mesi nei pazienti trattati con placebo (popolazione con tumore allo stadio II-IIIA) e di 16,6 mesi nei pazienti trattati con placebo (popolazione con tumore allo stadio IB-IIIA).

I risultati DFS rappresentano i dati dell’analisi primaria (17 gennaio 2020).

• Valore p aggiustato per l’analisi intermedia (maturità dati al 33%): p < 0,0094 era necessario per raggiungere la significatività statistica.

• Valore p aggiustato per l’analisi intermedia (maturità dati al 29%): p < 0,0088 era necessario per raggiungere la significatività statistica.

• Il numero di pazienti a rischio a 36 mesi era di 18 nel gruppo Tagrisso e di 9 nel gruppo placebo (popolazione con tumore allo stadio II-IIIA).

• Il numero di pazienti a rischio a 36 mesi era di 27 nel gruppo Tagrisso e di 20 nel gruppo placebo (popolazione con tumore allo stadio IB-IIIA).

L’analisi finale della sopravvivenza globale (OS) (data di chiusura database: 27 gennaio 2023) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo dell’OS nei pazienti trattati con Tagrisso rispetto al placebo, sia nella popolazione con tumore allo stadio II-IIIA (100 eventi OS [maturità dati 21%]; RR = 0,49; CI 95,03%: 0,33; 0,73; p = 0,0004), sia nella popolazione complessiva (IB-IIIA; 124 eventi OS [maturità dati 18%]; RR = 0,49; CI 95,03%: 0,34; 0,70; p < 0,0001). In entrambe le popolazioni, la mediana OS non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi di trattamento e i limiti del CI al 95% non sono stati calcolati. La mediana del tempo di follow-up per l’endpoint OS è stata di 59,9 mesi (popolazione tumore stadio II-IIIA) e 60,4 mesi (popolazione tumore stadio IB-IIIA) nel gruppo Tagrisso e di 56,2 mesi (popolazione tumore stadio II-IIIA) e 59,4 mesi (popolazione tumore stadio IB-IIIA) nel gruppo placebo.

Il vantaggio di Tagrisso rispetto al placebo in termini di DFS è stato coerente in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati, inclusi sottogruppi per etnia, età, sesso e tipo di mutazione EGFR (Ex19Del o L858R).

Un’analisi esplorativa di DFS per lesioni del SNC (tempo al ricaduta delle lesioni del SNC o morte) nei pazienti trattati con Tagrisso rispetto a quelli trattati con placebo ha mostrato un RR = 0,18 (CI 95%: 0,10; 0,33; p < 0,0001) nella popolazione complessiva (stadio IB-IIIA).

Risultati auto-riferiti dal paziente

La qualità della vita legata alla salute (HRQL) nello studio ADAURA è stata valutata mediante il questionario Short Form-36 versione 2 (SF-36v2). Il questionario SF-36v2 è stato compilato a 12 settimane, 24 settimane e successivamente ogni 24 settimane dall’arruolamento fino al completamento o all’interruzione del trattamento. Nel complesso, l’HRQL è rimasta stabile in entrambi i gruppi fino a 30 mesi, con almeno il 70% dei pazienti nella popolazione con tumore allo stadio II-IIIA che non ha mostrato un peggioramento clinicamente significativo né nello stato di salute fisica (70% nel gruppo Tagrisso rispetto al 76% nel gruppo placebo) né in quello psicologico (70% nel gruppo Tagrisso rispetto al 71% nel gruppo placebo), o morte.

NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR-mutato non precedentemente trattato

FLAURA – monoterapia

L’efficacia e la sicurezza di Tagrisso nel trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico EGFR-mutato, non suscettibile a chirurgia radicale o radioterapia, o pazienti con NSCLC metastatico non precedentemente trattati con terapia sistemica per malattia progressiva, sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con trattamento attivo (FLAURA). I campioni di tessuto tumorale del paziente dovevano presentare una delle due mutazioni EGFR più comuni, note per essere associate alla sensibilità agli inibitori della tirosina chinasi EGFR (EGFR TKI), ovvero Ex19del o L858R, determinate mediante test effettuato in laboratorio locale o centrale.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento con Tagrisso (n = 279, 80 mg per os una volta al giorno) o con un EGFR TKI comparatore (inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico) (n = 277, gefitinib 250 mg per os una volta al giorno o erlotinib 150 mg per os una volta al giorno).

La randomizzazione è stata stratificata per tipo di mutazione EGFR (Ex19del o L858R) e per etnia (razza mongoloide o non mongoloide). I pazienti hanno ricevuto la terapia in studio fino a insopportabilità del trattamento o fino a quando l’investigatore ha determinato che il paziente non trae più beneficio clinico. Ai pazienti trattati con EGFR TKI comparatore è stato consentito, dopo la progressione, il passaggio a Tagrisso in aperto, se il campione tumorale risultava positivo per la mutazione T790M.

Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dall’investigatore.

Caratteristiche demografiche e cliniche della popolazione complessiva allo studio: età media 64 anni (range 26–93 anni), ≥ 75 anni (14%), sesso femminile (63%), razza caucasica (36%), razza mongoloide (62%), mai fumatori (64%), stato funzionale ECOG 0 o 1 (100%), malattia metastatica ossea (36%), metastasi viscerali extratoraciche (35%), metastasi nel SNC (21%, definite come lesioni del SNC al basale, anamnesi di metastasi cerebrali e/o intervento chirurgico pregresso e/o radioterapia pregressa per metastasi cerebrali).

Tagrisso ha dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione rispetto all’EGFR TKI comparatore (mediana 18,9 mesi vs 10,2 mesi, rispettivamente; RR = 0,46; CI 95%: 0,37; 0,57; p < 0,0001). I risultati di efficacia nello studio FLAURA secondo la valutazione dell’investigatore sono riportati nella Tabella 2. L’analisi finale dell’OS (maturità dati 58%) ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo di questo endpoint (RR = 0,799; CI 95,05%: 0,641; 0,997) e un aumento clinicamente significativo della sopravvivenza mediana nei pazienti randomizzati al trattamento con Tagrisso rispetto all’EGFR TKI comparatore (Tabella 2). Una percentuale maggiore di pazienti trattati con Tagrisso era ancora in vita a 12, 18, 24 e 36 mesi (89%, 81%, 74% e 54%, rispettivamente) rispetto ai pazienti trattati con EGFR TKI comparatore (83%, 71%, 59% e 44%, rispettivamente). L’analisi degli endpoint post-progressione ha mostrato che il vantaggio in termini di PFS è stato mantenuto anche con le successive linee di terapia.

Tabella 2

Risultati di efficacia nello studio FLAURA secondo la valutazione dell’investigatore

Parametro di efficacia	Tagrisso (N = 279)	EGFR TKI comparatore (gefitinib o erlotinib) (N = 277)
PFS (Sopravvivenza libera da progressione)
Numero di eventi (62 % maturità dei dati)	136 (49)	206 (74)
PFS mediana, mesi (95 % IC)	18,9 (15,2; 21,4)	10,2 (9,6; 11,1)
HR (95 % IC), valore P	0,46 (0,37; 0,57); P < 0,0001
Sopravvivenza globale
Numero di decessi (58 % maturità dei dati)	155 (56)	166 (60)
OS mediana, mesi (95 % IC)	38,6 (34,5; 41,8)	31,8 (26,6; 36,0)
HR (95,05 % IC), valore P	0,799 (0,641; 0,997); P = 0,0462a
Tasso di risposta obiettiva (ORR)*1
Numero di risposte (n). Frequenza di risposta (95 % IC)	223 80 % (75; 85)	210 76 % (70; 81)
Rapporto di odds (95 % IC), valore P	1,3 (0,9; 1,9); P = 0,2421
Durata della risposta (DoR)*b
DoR mediana, mesi (95 % IC)	17,2 (13,8; 22,0)	8,5 (7,3; 9,8)
PFS2 dopo l'inizio della prima terapia successiva (PFS2)
Numero di pazienti con secondo progressione (%)	73 (26)	106 (38)
PFS2 mediana, mesi (95 % IC)	NR (23,7; NR)	20,0 (18,0; NR)
HR (95 % IC), valore P	0,58 (0,44; 0,78); P = 0,0004
Tempo dal randomizzazione alla prima terapia successiva o morte (TFST)
Numero di pazienti che hanno ricevuto la prima terapia successiva o deceduti (%)	115 (41)	175 (63)
TFST mediana, mesi (95 % IC)	23,5 (22,0; NR)	13,8 (12,3; 15,7)
HR (95 % IC), valore P	0,51 (0,40; 0,64); P < 0,0001
Tempo dal randomizzazione alla seconda terapia successiva o morte (TSST)
Numero di pazienti che hanno ricevuto la seconda terapia successiva o deceduti (%)	75 (27)	110 (40)
TSST mediana, mesi (95 % IC)	NR (NR; NR)	25,9 (20,0; NR)
HR (95 % IC), valore P	0,60 (0,45; 0,80); P = 0,0005

RR = rapporto di rischio; CI = intervallo di confidenza; NR = non calcolabile.

I valori di PFS, ORR, DoR e PFS2 sono basati sulla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST.

*Sulla base di una risposta non confermata.

La durata media del successivo follow-up era di 15,0 mesi nei pazienti trattati con Tagrisso e di 9,7 mesi nei pazienti trattati con EGFR TKI comparatore.

La mediana del follow-up per la sopravvivenza era di 35,8 mesi nei pazienti trattati con Tagrisso e di 27,0 mesi nei pazienti trattati con EGFR TKI comparatore.

I risultati per PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST e TSST sono stati ottenuti dopo la DZBD del 12 giugno 2017. I dati per OS sono stati ottenuti dopo la DZBD del 25 giugno 2019.

RR < 1 a favore di Tagrisso; odds ratio > 1 a favore di Tagrisso.

a Aggiustato per un’analisi intermedia con maturità dati al 25%; per raggiungere significatività statistica era richiesto un valore di p < 0,0495.

b Tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo la BICR (valutazione centrale indipendente in cieco) in accordo con l’ORR riportato sulla base della valutazione dello sperimentatore; l’ORR secondo BICR era del 78% (IC 95%: 73; 83) nel gruppo Tagrisso e del 70% (IC 95%: 65; 76) nel gruppo EGFR TKI comparatore.

Il vantaggio di Tagrisso in termini di PFS rispetto all’EGFR TKI comparatore è stato coerente in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti, inclusi sottogruppi per etnia, età, sesso, stato di fumatore, stato di metastasi al SNC al basale e tipo di mutazione EGFR (delezione nell’esone 19 o L858R).

Dati sull’efficacia nelle metastasi al SNC, studio FLAURA

I pazienti con metastasi al SNC che non richiedevano steroidi e con stato neurologico stabile da almeno due settimane dalla fine della terapia definitiva e della terapia steroidea erano eleggibili alla randomizzazione nello studio FLAURA. Su 556 pazienti, 200 avevano un’imaging cerebrale basale. I risultati BICR di questi imaging hanno identificato un sottogruppo di 128 (23% dei 556) pazienti con metastasi al SNC; questi dati sono riportati nella Tabella 3. L’efficacia nelle metastasi al SNC valutata secondo i criteri RECIST (versione 1.1) nello studio FLAURA ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo del PFS al SNC (HR = 0,48; IC 95% 0,26; 0,86; p = 0,014).

Tabella 3

Efficacia nel SNC secondo BICR nei pazienti con metastasi al SNC all’imaging cerebrale basale nello studio FLAURA

Parametro di efficacia	Tagrisso N = 61	EGFR TKI comparatore (gefitinib o erlotinib) N = 67
PFS nel SNC a
Numero di eventi (%)	18 (30)	30 (45)
PFS mediana nel SNC, mesi (IC 95 %)	NR (16,5; NR)	13,9 (8,3; NR)
HR (IC 95 %), valore P	0,48 (0,26; 0,86); P = 0,014
Senza progressione nel SNC e vivi a 6 mesi (%) (IC 95 %)	87 (74; 94)	71 (57; 81)
Senza progressione nel SNC e vivi a 12 mesi (%) (IC 95 %)	77 (62; 86)	56 (42; 68)

RR – rapporto di rischio; CI – intervallo di confidenza; NR – non calcolabile.

RR < 1 a favore di Tagrisso, rapporto delle probabilità > 1 a favore di Tagrisso.

a BPRC nel SNC, definita secondo i criteri RECIST (versione 1.1) sulla base della valutazione BICR per il SNC (lesioni cerebrali misurabili e non misurabili alla baseline secondo BICR) n = 61 per Tagrisso e n = 67 per l’EGFR TKI di confronto; le risposte non sono state confermate.

Una sottopopolazione predefinita per BPRC in base allo stato di metastasi nel SNC (rilevate in base alla localizzazione delle lesioni cerebrali al basale, anamnesi e/o intervento chirurgico precedente e/o radioterapia precedente delle metastasi nel SNC) è stata valutata nello studio FLAURA. Indipendentemente dallo stato delle lesioni cerebrali al momento dell'inclusione nello studio, nei pazienti del gruppo trattato con Tagrisso è stata dimostrata un'efficacia superiore rispetto ai pazienti del gruppo di confronto con EGFR TKI; si è osservato un numero inferiore di nuove lesioni cerebrali nel gruppo Tagrisso rispetto al gruppo di confronto con EGFR TKI (Tagrisso, 11/279 [3,9 %] rispetto a EGFR TKI di confronto, 34/277 [12,3 %]). Nella sottopopolazione di pazienti senza lesioni cerebrali alla baseline, nel gruppo Tagrisso si è osservato un minor numero di nuove lesioni cerebrali rispetto al gruppo di confronto con EGFR TKI (7/226 [3,1 %] contro 15/214 [7,0 %], rispettivamente).

Outcome riportati dai pazienti (ORP)

I sintomi riportati dai pazienti e la qualità della vita correlata alla salute (HRQL) sono stati raccolti in modalità elettronica mediante il questionario EORTC QLQ-C30 e il modulo specifico per il cancro del polmone (EORTC QLQ-LC13). Il modulo LC13 è stato somministrato inizialmente una volta alla settimana per le prime 6 settimane, successivamente ogni 3 settimane prima e dopo il progresso della malattia. Il modulo C30 è stato valutato ogni 6 settimane prima e dopo il progresso. Non sono state osservate differenze significative tra i sintomi riportati dai pazienti, il loro stato funzionale o l’HRQL nei gruppi trattati con Tagrisso e con EGFR TKI di confronto (gefitinib o erlotinib) nello studio principale. L’aderenza durante i primi 9 mesi è stata prevalentemente elevata (≥ 70 %) e simile in entrambi i gruppi.

Analisi dei sintomi principali del cancro del polmone

I dati raccolti dall'inizio dello studio fino al 9° mese hanno mostrato miglioramenti simili nei gruppi di confronto tra Tagrisso e EGFR TKI per cinque sintomi principali predefiniti riportati dai pazienti (ORP) (tosse, dispnea, dolore toracico, affaticamento e perdita di appetito), con un miglioramento della tosse entro limiti clinicamente significativi. Entro il 9° mese non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei sintomi riportati dai pazienti tra i gruppi Tagrisso e EGFR TKI (valutate come differenza ≥ 10 punti).

Analisi dell’HRQL e del miglioramento della funzione fisica

Entrambi i gruppi hanno riportato miglioramenti simili nella maggior parte dei domini funzionali e nello stato generale di salute/globale HRQL, indicando un miglioramento generale dello stato di salute dei pazienti. Entro il 9° mese non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra Tagrisso e EGFR TKI riguardo allo stato funzionale dei pazienti, alle caratteristiche corporee o all’HRQL.

FLAURA2 – terapia combinata

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con status positivo per mutazione del gene EGFR, precedentemente non trattati con terapia sistemica, sono state dimostrate in uno studio randomizzato, in aperto, con controllo attivo (FLAURA2). Nei campioni di tessuto tumorale dei pazienti doveva essere presente una delle due mutazioni comuni del gene EGFR, note per essere associate alla sensibilità tumorale agli inibitori tirosin chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR TKI) (Ex19del o L858R), determinata mediante analisi locale o centralizzata.

I pazienti sono stati randomizzati (in rapporto 1:1) per ricevere uno dei seguenti regimi terapeutici:

• Tagrisso (80 mg) per via orale una volta al giorno in combinazione con pemetrexed (500 mg/m²) e un agente scelto dall’investigatore – cisplatino (75 mg/m²) o carboplatino (AUC5) per via endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per 4 cicli, seguiti da Tagrisso (80 mg) per via orale una volta al giorno e pemetrexed (500 mg/m²) per via endovenosa ogni 3 settimane (n = 279);
• Tagrisso (80 mg) per via orale una volta al giorno (n = 278).

La randomizzazione è stata stratificata in base all’etnia (cinesi/razza mongoloide, non cinesi/razza mongoloide o razza non mongoloide), allo stato funzionale secondo la scala OMS (0 o 1) e al metodo di analisi del tessuto (centralizzato o locale). I pazienti hanno ricevuto il trattamento in studio fino all’intolleranza terapeutica o fino a quando l’investigatore ha determinato che il paziente non trae più beneficio clinico.

Il punto finale primario di efficacia è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dall’investigatore secondo i criteri RECIST 1.1, mentre il punto finale secondario principale è stata la sopravvivenza globale (OS).

Le caratteristiche demografiche e cliniche alla baseline della popolazione totale dello studio erano le seguenti: età mediana 61 anni (intervallo 26–85 anni), ≥ 75 anni (8 %), sesso femminile (61 %), razza mongoloide (64 %), razza caucasica (28 %), mai fumatori (66 %). Stato funzionale basale OMS 0 (37 %) o 1 (63 %); il 98,7 % dei pazienti aveva un’adenocarcinoma come istologia predominante. Tra i pazienti con metastasi, il 49 % aveva metastasi ossee, il 53 % metastasi extratoraciche e il 20 % metastasi epatiche. Il 41 % dei pazienti aveva metastasi nel SNC (determinate dall’investigatore sulla base della localizzazione delle lesioni cerebrali al basale, dati clinici e/o precedente intervento chirurgico e/o radioterapia precedente delle metastasi nel SNC). Per quanto riguarda il tipo di mutazione del gene EGFR alla randomizzazione, nel 60,5 % dei tumori è stata riscontrata una delezione nell’esone 19 e nel 38,2 % una mutazione L858R nell’esone 21; nell’0,7 % dei pazienti i tumori presentavano sia la delezione nell’esone 19 che la mutazione L858R nell’esone 21.

L’uso di Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto alla monoterapia con Tagrisso. Il miglioramento della PFS è stato coerente in tutte le sottopopolazioni analizzate. Al momento del secondo analisi intermedia sulla OS (DZBD 8 gennaio 2024) non è stata raggiunta la significatività statistica.

I risultati di efficacia dello studio FLAURA2 secondo la valutazione dell’investigatore sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Risultati di efficacia dello studio FLAURA2 secondo la valutazione dell’investigatore

Parametro di efficacia	Tagrisso con pemetrexed e chemioterapia a base di platino (N = 279)	Tagrisso (N = 278)
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di eventi (%)	120 (43)	166 (60)
Mediana SLPP, mesi (IC 95 %)a	25,5 (24,7; NR)	16,7 (14,1; 21,3)
HR (IC 95 %); valore P	0,62 (0,49; 0,79); P < 0,0001
Sopravvivenza globale
Numero di decessi (%)	100 (36)	126 (45)
Mediana OS, mesi (IC 95 %)	NR (38,0; NR)	36,7 (33,2; NR)
HR (IC 95 %); valore P	0,75 (0,57; 0,97); P = 0,0280b

VR – rapporto di rischio; IC – intervallo di confidenza; NR – non calcolabile

La PFS è determinata dalla valutazione dell’investigatore secondo i criteri RECIST.

La mediana del follow-up successivo per la PFS in tutti i pazienti è stata di 19,5 mesi nel gruppo trattato con Tagrisso più pemetrexed e chemioterapia a base di platino e di 16,5 mesi nel gruppo con monoterapia Tagrisso.

I risultati della PFS si riferiscono alla data di blocco dei dati (DBD) del 3 aprile 2023 (maturità dei dati – 51%). I risultati dell’OS si riferiscono alla DBD dell’8 gennaio 2024 (maturità dei dati – 41%).

a I risultati della PFS ottenuti dalla BICR sono coerenti con i dati ottenuti dalla valutazione dell’investigatore.

b Sulla base del secondo analisi intermedia (maturità dei dati – 41%), per raggiungere la significatività statistica era richiesto un valore p < 0,000001.

Dati sull’efficacia del trattamento delle metastasi nel SNC nello studio FLAURA2

I pazienti con metastasi asintomatiche nel SNC, che non richiedevano l’uso di steroidi e con stato neurologico stabile per almeno due settimane dopo il completamento della terapia definitiva e della terapia con steroidi, erano idonei alla randomizzazione nello studio FLAURA2. A tutti i pazienti è stata eseguita una scansione iniziale del cervello. I risultati della BICR di queste scansioni, utilizzando una scala RECIST modificata, hanno permesso di identificare un sottogruppo di 222/557 (40%) pazienti con lesioni nel SNC misurabili e/o non misurabili (popolazione completa di analisi del sistema nervoso centrale, cFAS – central nervous system full analysis set) e un ulteriore sottogruppo di 78/557 (14%) pazienti con lesioni nel SNC misurabili (popolazione valutabile per la risposta nel SNC, cEFR – central nervous system evaluable for response). I dati di analisi esplorativa hanno mostrato un tasso di risposta nel SNC > 65% in entrambi i gruppi di trattamento; il tasso di risposta completa è risultato più elevato nel gruppo trattato con Tagrisso più pemetrexed e chemioterapia a base di platino (59,3% dei pazienti) rispetto al gruppo con monoterapia Tagrisso (43,3% dei pazienti). La mediana della DOR non è stata raggiunta nel gruppo trattato con Tagrisso più pemetrexed e chemioterapia a base di platino, mentre è stata di 26,2 mesi nel gruppo con monoterapia Tagrisso. Nel sottogruppo cEFR, il 47,5% dei pazienti nel gruppo trattato con Tagrisso più pemetrexed e chemioterapia a base di platino ha raggiunto una risposta completa nel SNC, rispetto al 15,8% dei pazienti nel gruppo con monoterapia Tagrisso.

Pazienti nello studio AURA3 – con NSCLC e mutazione T790M, precedentemente trattati

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Tagrisso nel trattamento dei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione T790M, nei quali la malattia era progredita durante o dopo il trattamento con EGFR TKI, sono state dimostrate in uno studio randomizzato in aperto di fase 3 con controllo attivo (AURA3). Tutti i pazienti dovevano presentare NSCLC con mutazione EGFR T790M, rilevata mediante test cobas EGFR eseguito in un laboratorio centrale prima della randomizzazione. Lo stato della mutazione T790M è stato inoltre valutato mediante il DNA tumorale circolante (ctDNA) isolato da un campione di plasma prelevato durante la selezione. L’endpoint primario di efficacia è stato il PFS secondo la valutazione dell’investigatore. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tasso di risposta oggettiva (ORR), la durata della risposta (DOR) e l’OS secondo la valutazione dell’investigatore.

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 (Tagrisso: chemioterapia bicomponente a base di platino) per ricevere il medicinale Tagrisso (n = 279) o chemioterapia bicomponente a base di platino (n = 140). La randomizzazione è stata stratificata per etnia (pazienti di origine asiatica e pazienti di altra origine). I pazienti nel gruppo Tagrisso hanno ricevuto il medicinale Tagrisso 80 mg per via orale una volta al giorno fino alla comparsa di intolleranza al trattamento o fino alla decisione dell’investigatore di interrompere il trattamento per mancanza di beneficio. La chemioterapia consisteva in pemetrexed 500 mg/m² con carboplatino AUC5 oppure pemetrexed 500 mg/m² con cisplatino 75 mg/m² nel giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, per un massimo di 6 cicli. I pazienti nei quali la malattia non era progredita dopo quattro cicli di chemioterapia a base di platino potevano ricevere terapia di mantenimento con pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m² nel giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni). I pazienti nel gruppo chemioterapia nei quali si osservava una progressione oggettiva secondo l’immagine (valutata dall’investigatore e confermata da una revisione centralizzata indipendente) avevano la possibilità di iniziare il trattamento con il medicinale Tagrisso.

Caratteristiche demografiche e cliniche di base della popolazione complessiva dello studio: età media 62 anni, ≥ 75 anni (15%), sesso femminile (64%), razza caucasica (32%), razza mongoloide (65%), mai fumatori (68%), stato funzionale secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 0 o 1 (100%). Il 54% dei pazienti presentava metastasi viscerali al di fuori della cavità toracica, inclusi il 34% con metastasi nel SNC (rilevate in base alla localizzazione delle lesioni nel SNC al basale, anamnesi e/o intervento chirurgico precedente e/o radioterapia precedente per metastasi nel SNC) e il 23% con metastasi epatiche. Il 42% dei pazienti presentava malattia metastatica ossea.

Nello studio AURA3 è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con il medicinale Tagrisso rispetto alla chemioterapia. I risultati dello studio AURA3 relativi all’efficacia secondo la valutazione dell’investigatore sono riportati nella Tabella 5. Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento nell’analisi finale dell’OS.

Tabella 5

Risultati dello studio AURA3 relativi all’efficacia secondo la valutazione dell’investigatore

Indicatore di efficacia	Tagrisso (N = 279)	Chemioterapia (pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino) (N = 140)
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di eventi (maturità dei dati, %)	140 (50)	110 (79)
Mediana PFS, mesi (95 % CI)	10,1 (8,3; 12,3)	4,4 (4,2; 5,6)
HR (95 % CI); valore p	0,30 (0,23; 0,41); P < 0,001
Sopravvivenza globale a
Numero di decessi (maturità dei dati, %)	188 (67,4)	93 (66,4)
Mediana OS, mesi (95 % CI)	26,8 (23,5; 31,5)	22,5 (20,2; 28,8)
HR (95,56 % CI); valore p	0,87 (0,67; 1,13); P = 0,277
Tasso di risposta obiettiva b
Numero di risposte, tasso di risposta (95 % CI)	197 71 % (65; 76)		44 31 % (24; 40)
Rapporto di odds (95 % CI); valore p	5,4 (3,5; 8,5); P < 0,001
Durata della risposta (DoR) b
Mediana DoR, mesi (95 % CI)	9,7 (8,3; 11,6)		4,1 (3,0; 5,6)

VR – rapporto di rischio; IC – intervallo di confidenza; NR – non calcolabile; SV – sopravvivenza globale.

Tutti i risultati relativi all'efficacia sono riportati secondo la valutazione dello sperimentatore basata sui criteri RECIST.

a L'analisi finale della SV è stata effettuata al 67% di maturazione dei dati. L'IC per il VR è coerente con le precedenti analisi intermedie. Nell'analisi della SV non è stata apportata alcuna correzione per l'eventuale impatto del passaggio (99 [71%] pazienti del gruppo chemioterapia passati successivamente al trattamento con osimertinib).

b I risultati per ORR e PFS secondo la valutazione dello sperimentatore sono coerenti con quelli ottenuti secondo la BICR; l'ORR secondo la BICR era del 64,9% [IC 95%: 59,0; 70,5] per osimertinib e del 34,3% [IC 95%: 25,6; 42,8] per la chemioterapia; la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore era di 11,2 mesi (IC 95%: 8,3; NR) per osimertinib e di 3,1 mesi (IC 95%: 2,9; 4,3) per la chemioterapia.

Un'analisi di sensibilità per la PFS è stata condotta utilizzando la BICR e ha mostrato una mediana della PFS di 11,0 mesi nel gruppo trattato con il medicinale Tagrisso rispetto a 4,2 mesi nel gruppo chemioterapia. L'analisi ha evidenziato un effetto del trattamento (VR 0,28; IC 95%: 0,20; 0,38), in linea con la valutazione dello sperimentatore.

Un miglioramento clinicamente significativo della PFS con un VR inferiore a 0,50 a favore dei pazienti trattati con il medicinale Tagrisso rispetto a quelli sottoposti a chemioterapia è stato osservato in modo costante in tutti i gruppi predefiniti analizzati, inclusi i gruppi per etnia, età, sesso, storia di fumo e presenza di mutazione EGFR (delezione nell'esone 19 e L858R).

Dati sull'efficacia del medicinale in pazienti con metastasi nel SNC nello studio AURA3

Pazienti con metastasi asintomatiche e stabili nel cervello, che non richiedevano terapia steroidea almeno per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, potevano essere randomizzati nello studio. I risultati della BICR sull'efficacia in caso di metastasi nel SNC secondo i criteri RECIST, versione 1.1, in un sottogruppo di 116/419 (28%) pazienti con metastasi nel SNC rilevate alla scansione cerebrale al basale, sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6

Efficacia nel SNC secondo la BICR in pazienti con metastasi nel SNC rilevate alla scansione cerebrale al basale, nello studio AURA3

Indice di efficacia	Tagrisso		Chemioterapia (pemetrexed/cisplatino o pemetrexed/carboplatino)
Frequenza di risposta oggettiva nel SNCa
Frequenza di risposta nel SNC, % (n/N) (IC 95%)	70% (21/30) (51; 85)		31% (5/16) (11%; 59%)
Rapporto di odds (IC 95%); valore p	5,1 (1,4; 21); p = 0,015
Durata della risposta nel SNCb
Mediana della DR nel SNC, mesi (IC 95%)	8,9 (4,3; NR)	5,7 (NR; NR)
Frequenza di controllo della malattia nel SNCc
Frequenza di controllo della malattia nel SNC	87% (65/75) (77; 93)	68% (28/41) (52; 82)
Rapporto di odds (IC 95%); valore p	3 (1,2; 7,9); p = 0,021
Sopravvivenza libera da progressione nel SNC3	N = 75	N = 41
Numero di eventi (maturità dei dati, %)	19 (25)	16 (39)
Mediana della SLPP nel SNC, mesi (IC 95%)	11,7 (10; NR)	5,6 (4,2; 9,7)
HR (IC 95%); valore p	0,32 (0,15; 0,69); 0,004

a Frequenza di risposta oggettiva nel SNC e durata della risposta, determinate secondo i criteri RECIST, versione 1.1, sulla base dei risultati BICR per il SNC nella popolazione di pazienti valutabili per la risposta (lesioni misurabili nel SNC al basale secondo i risultati BICR): n = 30 per Tagrisso e n = 16 per la chemioterapia.

b Basato sui soli dati dei pazienti con risposta; la TV è stata definita come il tempo trascorso dalla data del primo riscontro documentato di risposta (risposta completa o parziale) fino alla progressione della malattia o alla morte; la frequenza di controllo della malattia (DCR) è stata definita come la proporzione di pazienti con risposta (risposta completa o parziale) o malattia stabile ≥ 6 settimane.

c Sopravvivenza libera da progressione nel SNC determinata secondo i criteri RECIST, versione 1.1, sulla base dei risultati BICR per il SNC nella popolazione per l’analisi completa (pazienti con lesione misurabile o non misurabile nel SNC al basale secondo i risultati BICR): n = 75 per Tagrisso e n = 41 per la chemioterapia.

Un valore di HR < 1 indica un vantaggio a favore del farmaco Tagrisso.

Nello studio AURA3 è stato dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nei pazienti trattati con il farmaco Tagrisso rispetto a quelli sottoposti a chemioterapia, indipendentemente dalla presenza di metastasi nel SNC al momento dell’arruolamento nello studio.

Report dei pazienti sui sintomi

I dati relativi ai sintomi riportati dai pazienti e alla qualità della vita correlata alla salute (HRQL) sono stati raccolti in forma elettronica mediante il questionario EORTC QLQ-C30 e il suo modulo specifico per il cancro del polmone (EORTC QLQ-LC13). Il questionario LC13 è stato compilato inizialmente una volta alla settimana per le prime 6 settimane, poi ogni 3 settimane prima e dopo la progressione. Il questionario C30 è stato valutato ogni 6 settimane prima e dopo la progressione.

Analisi dei sintomi chiave del cancro del polmone

Il farmaco Tagrisso ha determinato un miglioramento dei sintomi del cancro del polmone riportati dai pazienti rispetto alla chemioterapia, come dimostrato da una differenza statisticamente significativa nella variazione media dal basale rispetto alla chemioterapia durante l’intero periodo compreso tra la randomizzazione e i 6 mesi per 5 sintomi predefiniti (perdita di appetito, tosse, dolore al torace, dispnea e affaticamento), come mostrato nella Tabella 7.

Tabella 7

Modello misto per misurazioni ripetute – Sintomi chiave del cancro del polmone – Variazione media dal basale nei pazienti trattati con Tagrisso rispetto alla chemioterapia

	Perdita di appetito		Tosse		Dolore al torace		Dispnea		Affaticamento aumentato
Gruppi	Tagrisso (279)	Chemio-terapia (140)	Tagrisso (279)	Chemio-terapia (140)	Tagrisso (279)	Chemio-terapia (140)	Tagrisso (279)	Chemio-terapia (140)	Tagrisso (279)	Chemio-terapia (140)
N	239	97	228	113	228	113	228	113	239	97
Valore medio corretto	-5,51	2,73	-12,22	-6,69	-5,15	0,22	-5,61	1,48	-5,68	4,71
Differenza calcolata (95 % CI)	-8,24 (-12,88; 3,60)		-5,53 (-8,89; -2,17)		-5,36 (-8,20; -2,53)		-7,09 (-9,86; -4,33)		-10,39 (-14,55; -6,23)
Valore p	p < 0,001		p = 0,001		p < 0,001		p < 0,001		p < 0,001

I dati relativi alla media aggiustata e le differenze calcolate sono stati ottenuti mediante analisi del modello a effetti misti per misurazioni ripetute (MMRM). Il modello includeva paziente, trattamento, visita, interazione tra trattamento e visita, valutazione dei sintomi al basale e interazione tra valutazione dei sintomi al basale e visita, utilizzando una matrice di covarianza non strutturata.

Analisi della QVLS e miglioramento delle funzioni fisiche

I pazienti trattati con il medicinale Tagrisso hanno avuto significativamente maggiori probabilità di raggiungere un miglioramento clinicamente significativo durante il periodo di studio di almeno 10 punti nel generale stato di salute e nelle funzioni fisiche (secondo il questionario EORTC-C30) rispetto alla chemioterapia. Il rapporto tra odds (OR) per lo stato generale di salute: 2,11 (IC 95%: 1,24; 3,67; p = 0,007); OR per le funzioni fisiche 2,79 (IC 95%: 1,50; 5,46; p = 0,002).

Pazienti con NSCLC con mutazione T790M precedentemente trattati – studi AURAex e AURA2

Sono stati condotti due studi clinici aperti non comparativi, AURAex [coorte espansa della fase (n = 201)] e AURA2 (n = 210), che hanno coinvolto pazienti con cancro al polmone con mutazione EGFR T790M nei quali si è verificato un progresso della malattia dopo uno o più cicli di terapia sistemica precedente, comprensiva di EGFR TKI. Tutti i pazienti avevano NSCLC con mutazione EGFR T790M, identificata mediante analisi cobas EGFR effettuata in un laboratorio centrale prima dell'inizio del trattamento. Lo stato della mutazione T790M è stato anche valutato retrospettivamente mediante il DNA tumorale circolante (ctDNA) isolato da campioni di plasma prelevati durante la selezione. Tutti i pazienti hanno assunto il medicinale Tagrisso alla dose di 80 mg una volta al giorno. Gli endpoint primari di efficacia in questi due studi erano la frequenza di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri RECIST (versione 1.1) basati sui risultati della BICR. Gli endpoint secondari di efficacia includevano il tempo di risposta (TR) e la sopravvivenza libera da progressione (SLP).

I dati demografici di base e le caratteristiche della malattia dell'intera popolazione studiata (AURAex e AURA2): età media 63 anni, 13% dei pazienti ≥ 75 anni, sesso femminile (68%), razza caucasica (36%), razza mongoloide (60%). Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno una linea di terapia in precedenza. Il 31% (N = 129) dei pazienti aveva ricevuto precedentemente 1 linea di terapia (solo EGFR TKI), il 69% (N = 282) aveva ricevuto precedentemente 2 o più linee di terapia. Il 72% dei pazienti non aveva mai fumato, il 100% dei pazienti aveva uno stato generale secondo la classificazione OMS di 0 o 1. Il 59% dei pazienti aveva metastasi viscerali al di fuori del torace, compreso il 39% con metastasi nel SNC (identificate dalla localizzazione del focolaio nel SNC al basale, anamnesi medica e/o intervento chirurgico, e/o inizio della radioterapia per metastasi nel SNC) e il 29% con metastasi epatiche. Il 47% dei pazienti aveva malattia metastatica ossea. La mediana della durata del successivo follow-up della SLP era di 12,6 mesi.

Nei 411 pazienti con mutazione EGFR T790M positiva precedentemente trattati, l'ORR complessiva secondo i risultati della BICR era del 66% (IC 95%: 61; 71). Nei pazienti con risposta confermata dalla BICR, la mediana della durata della risposta era di 12,5 mesi (IC 95%: 11,1; NA). L'ORR secondo i risultati della BICR nello studio AURAex era del 62% (IC 95%: 55; 68) e del 70% (IC 95%: 63; 77) nello studio AURA2. La mediana della SLP era di 11,0 mesi; IC 95% (9,6; 12,4).

Un'ORR superiore al 50% secondo i risultati della BICR è stata osservata in tutti i gruppi predefiniti analizzati, inclusi quelli per linea di terapia, etnia, età e regione.

Nella popolazione di pazienti valutabili per la risposta, l'85% (223/262) dei pazienti aveva una risposta documentata al primo scanner (6 settimane); il 94% (247/262) aveva una risposta documentata al secondo scanner (12 settimane).

Dati di efficacia per le metastasi nel SNC negli studi di fase 2 (AURAex e AURA2)

I risultati della BICR sull'efficacia per le metastasi nel SNC secondo i criteri RECIST, versione 1.1, sono stati ottenuti in un sottogruppo di 50 (su un totale di 411) pazienti nei quali, in base allo scanner cerebrale al basale, sono state riscontrate metastasi nel SNC misurabili. L'ORR nel SNC era del 54% (27/50 pazienti; IC 95%: 39,3; 68,2); in questi casi, la risposta era completa nel 12%.

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con NSCLC de novo con mutazione EGFR T790M.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha esonerato lo sviluppatore dall'obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Tagrisso in tutte le sottopopolazioni pediatriche per NSCLC (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi» per informazioni sull'uso nei bambini).

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici di osimertinib sono stati studiati in volontari sani e in pazienti con NSCLC. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, la clearance plasmatica apparente di osimertinib è di 14,3 l/ora, il volume di distribuzione apparente è di 918 l e il periodo terminale di dimezzamento è di circa 44 ore. La farmacocinetica nei pazienti che hanno ricevuto osimertinib in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino è simile a quella nei pazienti trattati con monoterapia osimertinib. L'AUC e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 20 a 240 mg. L'assunzione di osimertinib una volta al giorno determina un accumulo di circa 3 volte, raggiungendo un livello di esposizione di equilibrio entro 15 giorni di trattamento. A regime stazionario, le concentrazioni plasmatiche del farmaco circolante rimangono generalmente entro un intervallo di 1,6 volte nell'arco di 24 ore tra le dosi.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale del medicinale Tagrisso, la concentrazione plasmatica massima di osimertinib viene raggiunta con una tmax mediana di 6 (3–24) ore, con diversi picchi osservati entro le prime 24 ore in alcuni pazienti. La biodisponibilità assoluta del medicinale Tagrisso era del 70% (IC 90% 67; 73). Secondo uno studio clinico farmacocinetico su pazienti che assumevano il medicinale alla dose di 80 mg, il cibo non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla biodisponibilità di osimertinib [l'AUC aumenta del 6% (IC 90% –5; 19), la Cmax diminuisce del 7% (IC 90% –19; 6)]. In volontari sani che hanno assunto una compressa da 80 mg in presenza di aumento del pH gastrico indotto da omeprazolo per 5 giorni, l'esposizione a osimertinib non è cambiata (AUC e Cmax aumentati rispettivamente del 7% e del 2%) con IC 90% per il rapporto tra esposizioni compreso tra 80–125%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vss/F) calcolato sulla base dei dati popolazionali per osimertinib è di 918 l, indicando una distribuzione attiva nei tessuti. In vitro, l'associazione di osimertinib alle proteine plasmatiche è del 94,7% (5,3% libero). È stato dimostrato anche che osimertinib si lega covalentemente alle proteine plasmatiche in ratto e uomo, all'albumina sierica umana e agli epatociti in ratto e uomo.

Biotrasformazione

Gli studi in vitro dimostrano che osimertinib è metabolizzato principalmente tramite CYP3A4 e CYP3A5. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, non si può escludere completamente l'esistenza di vie metaboliche alternative. Secondo studi in vitro, sono stati identificati due metaboliti farmacologicamente attivi (AZ7550 e AZ5104) nel plasma di specie precliniche e nell'uomo dopo somministrazione orale di osimertinib; AZ7550 mostra un profilo farmacologico simile a quello del medicinale Tagrisso, mentre AZ5104 è più potente nei confronti di EGFR sia mutante che di tipo selvaggio. Entrambi i metaboliti compaiono lentamente nel plasma dopo la somministrazione del medicinale Tagrisso ai pazienti, con tmax mediana di 24 (4–72) e 24 (6–72) ore rispettivamente. Nel plasma umano, osimertinib stesso rappresenta lo 0,8%, mentre i due metaboliti rappresentano lo 0,08% e lo 0,07% della radioattività totale, mentre la maggior parte del materiale radioattivo si lega covalentemente alle proteine plasmatiche. Il valore geometrico medio dell'esposizione di AZ5104 e AZ7550, espresso come AUC, è di circa il 10% dell'esposizione allo stato stazionario di osimertinib per ciascun metabolita.

La principale via metabolica di osimertinib è l'ossidazione e la dealchilazione. Almeno 12 componenti sono stati identificati nei campioni di urina e feci di esseri umani analizzati in studi combinati, di cui 5 componenti rappresentavano >1% della dose, con osimertinib invariato, AZ5104 e AZ7550 che rappresentano rispettivamente il 1,9%, il 6,6% e il 2,7% della dose, mentre l'addotto cisteinilico (M21) e un metabolita sconosciuto (M25) rappresentano rispettivamente il 1,5% e il 1,9% della dose.

Secondo studi in vitro, osimertinib è un inibitore competitivo di CYP 3A4/5, ma non di CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 a concentrazioni clinicamente rilevanti. Secondo studi in vitro, osimertinib non è un inibitore di UGT1A1 e UGT2B7 nel fegato a concentrazioni clinicamente rilevanti. L'inibizione di UGT1A1 nell'intestino è possibile, ma le conseguenze cliniche sono sconosciute.

Eliminazione

Dopo una singola somministrazione orale del medicinale alla dose di 20 mg, il 67,8% della dose è stato recuperato nelle feci (1,2% come composto originale), mentre il 14,2% della dose assunta (0,8% come composto originale) è stato recuperato entro il giorno 84 dal campionamento delle urine. Osimertinib invariato rappresenta circa il 2% del farmaco eliminato; lo 0,8% viene escreto nelle urine e l'1,2% nelle feci.

Interazione con proteine trasportatrici

Studi in vitro hanno mostrato che osimertinib non è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. In vitro, osimertinib non inibisce OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OST2 e MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Secondo studi in vitro, osimertinib è un substrato della glicoproteina-P e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), ma interazioni clinicamente rilevanti alle dosi terapeutiche sono improbabili. Sulla base di dati in vitro, è stato stabilito che osimertinib è un inibitore di BCRP e P-gp (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Categorie speciali di pazienti

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale (n = 1367), non è stata rilevata una dipendenza clinicamente significativa tra l'esposizione prevista allo stato stazionario (AUCss) e età (intervallo: 25–91 anni), sesso (65% donne), etnia (inclusi caucasici, mongoloidi, compresi giapponesi e cinesi, e pazienti di colore non asiatici), linea di terapia e status di fumatore (n = 34 fumatori, n = 419 ex fumatori). L'analisi farmacocinetica popolazionale ha mostrato che il peso corporeo era una covariata significativa che determina variazioni inferiori al 20% dell'AUCss di osimertinib, prevista nell'intervallo di peso corporeo da 88 kg a 43 kg rispettivamente (95% al 5% dei quantili), rispetto all'AUCss per un peso corporeo mediano di 61 kg. Considerando i valori estremi di peso corporeo da < 43 kg a > 88 kg, la frazione del metabolita AZ5104 variava da 11,8% a 9,6%, mentre la frazione del metabolita AZ7550 variava da 12,8% a 8,1% rispettivamente. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale (PK), l'albumina sierica era una covariata significativa che determina variazioni < 30% dell'AUCss di osimertinib, prevista nell'intervallo di concentrazione di albumina sierica da 29 a 46 g/l rispettivamente (95% al 5% dei quantili), rispetto all'AUCss per un livello mediano iniziale di albumina sierica di 39 g/l. Tali variazioni nell'esposizione dovute a differenze nel peso corporeo o nel livello iniziale di albumina sierica non sono considerate clinicamente significative.

Alterazione della funzione epatica

Osimeritinib viene eliminato principalmente attraverso il fegato. In uno studio clinico su pazienti con diversi tipi di tumori solidi metastatici e con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh, punteggio medio = 5,3; n = 7) o moderata (classe B di Child-Pugh, punteggio medio = 8,2; n = 5), non è stata osservata un'aumentata esposizione al farmaco rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (n = 10) dopo una singola dose di 80 mg del medicinale Tagrisso. Il rapporto tra i valori geometrici medi (IC 90%) di AUC e Cmax di osimertinib era del 63,3% (47,3; 84,5) e del 51,4% (36,6; 72,3) nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 68,4% (49,6; 94,2) e del 60,7% (41,6; 88,6) nei pazienti con compromissione epatica moderata; l'AUC e la Cmax del metabolita AZ5104 erano del 66,5% (43,4; 101,9) e del 66,3% (45,3; 96,9) nei pazienti con compromissione epatica lieve e del 50,9% (31,7; 81,6) e del 44,0% (28,9; 67,1) nei pazienti con compromissione epatica moderata, rispetto all'esposizione al farmaco nei pazienti con funzione epatica normale. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, non è stata osservata una dipendenza tra i marcatori di funzione epatica (ALT, AST, bilirubina) e l'esposizione a osimertinib. È stato dimostrato che il marcatore di compromissione epatica, albumina sierica, influisce sulla PK di osimertinib. Gli studi clinici condotti non hanno incluso pazienti con livelli di AST o ALT > 2,5 × LSN (limite superiore normale), o se i cambiamenti erano dovuti alla malattia maligna sottostante, > 5,0 × LSN, o con livelli di bilirubina totale > 1,5 × LSN. Secondo uno studio farmacocinetico su 134 pazienti con compromissione epatica lieve, 8 pazienti con compromissione epatica moderata e 1216 pazienti con funzione epatica normale, l'esposizione a osimertinib in tutti i pazienti era praticamente identica. I dati disponibili per pazienti con compromissione epatica grave sono limitati (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Alterazione della funzione renale

In uno studio clinico, dopo una singola somministrazione orale del medicinale Tagrisso alla dose di 80 mg in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina (CLcr) da 15 a meno di 30 ml/min; n = 7), l'AUC è aumentata di 1,85 volte (IC 90%: 0,94; 3,64) e la Cmax è aumentata di 1,19 volte (IC 90%: 0,69; 2,07) rispetto ai corrispondenti valori in pazienti con funzione renale normale (CLcr maggiore o uguale a 90 ml/min; n = 8). Inoltre, secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale di dati di 593 pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (CLcr) da 60 a meno di 90 ml/min), 254 pazienti con compromissione renale moderata (CLcr da 30 a meno di 60 ml/min), 5 pazienti con compromissione renale grave (CLcr da 15 a meno di 30 ml/min) e 502 pazienti con funzione renale normale (CLcr maggiore o uguale a 90 ml/min), l'esposizione a osimertinib in tutti i pazienti era praticamente identica. Pazienti con CLcr inferiore o uguale a 10 ml/min non sono stati inclusi negli studi clinici.

Pazienti con metastasi cerebrali

Le immagini PET (tomografia a emissione di positroni) dopo somministrazione di microdose di [11C]osimertinib a pazienti con NSCLC mutato EGFR e metastasi cerebrali (n = 4) e a volontari sani (n = 7) hanno mostrato che il rapporto tra concentrazioni del farmaco nel cervello e nel plasma (Kp) era simile e che [11C]osimertinib attraversava rapidamente la barriera emato-encefalica e si distribuiva uniformemente in tutte le aree del cervello sia nei pazienti che nei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Tagrisso come monoterapia è indicato:

• come terapia adiuvante dopo resezione completa del tumore in adulti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (NSCLC) in stadio IB-IIIA che presenta mutazioni del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR): delezione nell'esone 19 o sostituzione (L858R) nell'esone 21 (vedere sezione «Farmacodinamica»);
• come terapia di prima linea di NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti di EGFR in adulti;
• per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico con status positivo per la mutazione T790M di EGFR in adulti.

Tagrisso è indicato in combinazione con:

• pemetrexed e chemioterapia a base di platino per la terapia di prima linea in adulti con NSCLC avanzato, nei quali le lesioni presentano mutazioni del gene EGFR: delezione nell'esone 19 o sostituzione nell'esone 21 (L858R).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Non deve essere utilizzato in associazione con l'iperico (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

I forti induttori del CYP3A4 possono ridurre l'esposizione all'osimertinib. L'osimertinib può aumentare l'esposizione ai substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) e della glicoproteina-P (P-gp).

Sostanze attive che possono aumentare la concentrazione plasmatica di osimertinib

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di fase I dell'osimertinib avviene principalmente tramite CYP3A4 e CYP3A5. In uno studio clinico farmacocinetico in cui i pazienti assumevano contemporaneamente 200 mg di itraconazolo due volte al giorno (inibitore potente del CYP3A4), non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sull'esposizione all'osimertinib (l'area sotto la curva [AUC] è aumentata del 24%, mentre la Cmax è diminuita del 20%). Pertanto, è improbabile che gli inibitori del CYP3A4 influiscano sull'esposizione all'osimertinib. Altri enzimi coinvolti non sono stati identificati.

Sostanze attive che possono ridurre la concentrazione plasmatica di osimertinib

Nei pazienti, in uno studio clinico farmacocinetico, l'AUC a stato stazionario dell'osimertinib è risultata ridotta del 78% quando somministrato contemporaneamente a rifampicina (600 mg al giorno per 21 giorni). Analogamente, l'AUC del metabolita AZ5104 è diminuita dell'82% e la Cmax del 78%. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A (ad esempio fenitoina, rifampicina e carbamazepina) con Tagrisso. Induttori moderatamente potenti del CYP3A4 (ad esempio bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil) possono anch'essi ridurre l'esposizione all'osimertinib e pertanto devono essere utilizzati con cautela; si raccomanda, se possibile, di evitare il loro uso concomitante. Non sono disponibili dati clinici che consentano di raccomandare un aggiustamento della dose di Tagrisso. L'uso concomitante con iperico è controindicato (vedere sezione «Controindicazioni»).

Effetto dei farmaci che riducono l'acidità del succo gastrico sull'osimertinib

In uno studio clinico farmacocinetico, l'assunzione concomitante di omeprazolo non ha causato variazioni clinicamente significative nell'esposizione all'osimertinib. I farmaci che influenzano il pH del succo gastrico possono essere assunti contemporaneamente a Tagrisso senza restrizioni.

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può variare in seguito all'assunzione di Tagrisso

Sulla base di dati da studi in vitro, è stato stabilito che l'osimertinib è un inibitore competitivo dei trasportatori BCRP.

In uno studio clinico farmacocinetico, l'assunzione concomitante di Tagrisso con rosuvastatina (substrato sensibile per BCRP) ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della rosuvastatina rispettivamente del 35% e del 72%. I pazienti che assumono contemporaneamente medicinali con distribuzione dipendente da BCRP e con un indice terapeutico stretto richiedono un attento monitoraggio per segni di alterata tollerabilità dei farmaci co-somministrati a causa dell'aumento dell'esposizione in seguito all'assunzione di Tagrisso (vedere sezione «Farmacocinetica»).

In uno studio clinico farmacocinetico, l'assunzione concomitante di Tagrisso con simvastatina (substrato sensibile per CYP3A4) ha determinato una riduzione dell'AUC e della Cmax della simvastatina rispettivamente del 9% e del 23%. Queste variazioni sono minime e probabilmente non clinicamente rilevanti. Interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con i substrati del CYP3A4 sono improbabili. Non può essere escluso il rischio di riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali.

In uno studio clinico sull'interazione con enzimi regolati dal recettore PXR (pregnane-X-receptor), l'assunzione concomitante di Tagrisso con fexofenadina (substrato di P-gp) ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax della fexofenadina rispettivamente del 56% (IC 90%: 35; 79) e del 76% (IC 90%: 49; 108) dopo dose singola e del 27% (IC 90%: 11; 46) e del 25% (IC 90%: 6; 48) a stato stazionario. I pazienti che assumono contemporaneamente medicinali dipendenti dalla distribuzione mediata da P-gp e con indice terapeutico stretto (ad esempio digossina, dabigatran, aliskiren) richiedono un attento monitoraggio per segni di alterata tollerabilità dei farmaci co-somministrati a causa dell'aumento dell'esposizione in seguito all'assunzione di Tagrisso (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Caratteristiche d'uso.

Valutazione dello stato di mutazione EGFR

Quando si decide di utilizzare il medicinale Tagrisso come terapia adiuvante in pazienti adulti con NSCLC dopo resezione completa del tumore, un requisito fondamentale per l'idoneità del paziente al trattamento è lo stato positivo per mutazione EGFR (delezione nell'esone 19 (Ex19del) o sostituzione della mutazione (L858R) nell'esone 21). È necessario effettuare un'analisi validata in laboratorio clinico utilizzando il DNA del tessuto tumorale ottenuto dopo biopsia o da campione chirurgico.

Nella decisione di utilizzare il medicinale Tagrisso per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico, è essenziale determinare lo stato positivo per mutazione EGFR. Deve essere effettuata un'analisi validata utilizzando il DNA tumorale ottenuto da campione tissutale oppure il DNA tumorale circolante (ctDNA) ottenuto da campione di plasma sanguigno.

Un risultato positivo nella rilevazione della mutazione EGFR (mutazioni attivanti EGFR per terapia di prima linea, delezione dell'esone 19 o mutazioni di sostituzione dell'esone 21 (L858R) quando si utilizza Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino come terapia di prima linea, oppure mutazioni T790M dopo progressione durante o dopo terapia con EGFR TKI), ottenuto tramite analisi del tessuto o del plasma, indica che il paziente è idoneo al trattamento con Tagrisso. Tuttavia, se si utilizza l'analisi del ctDNA nel plasma e il risultato è negativo, si raccomanda di effettuare un'analisi di conferma sul tessuto, se possibile, a causa della possibilità di un falso negativo con l'analisi del plasma.

Deve essere utilizzata esclusivamente un'analisi affidabile, robusta e sensibile, con efficacia dimostrata nella rilevazione della mutazione EGFR.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)

Casi gravi, potenzialmente letali o letali di malattia polmonare interstiziale (ILD) o reazioni avverse simili all'ILD (ad esempio pneumonite) sono stati osservati in pazienti che assumevano Tagrisso negli studi clinici. Nella maggior parte dei casi, l'interruzione del trattamento ha portato a miglioramento o guarigione. I pazienti con ILD, ILD indotta da farmaci, pneumonite da radiazioni che richiedeva trattamento con steroidi, in anamnesi o con qualsiasi segno di ILD clinicamente attiva non sono stati inclusi negli studi clinici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ILD o simili all'ILD sono state riportate nel 4,0% dei 1813 pazienti che hanno assunto Tagrisso come monoterapia negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA. Sono stati riportati sette casi letali in pazienti con cancro localmente avanzato o metastatico. Nessun caso letale è stato riportato durante la terapia adiuvante. La frequenza di ILD è stata del 11,2% nei pazienti giapponesi, del 2,3% nei pazienti asiatici non giapponesi e del 2,7% nei pazienti di origine non asiatica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni di ILD o simili all'ILD sono state osservate nel 3,3% dei partecipanti e nel 0,4% (n = 1) dei 276 partecipanti allo studio FLAURA2 che assumevano Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, con esito letale. La frequenza di ILD è stata del 14,9% nei pazienti di etnia giapponese e dell'1,7% nei pazienti di etnia non giapponese; nessun caso di ILD si è verificato nei pazienti non giapponesi nel gruppo di terapia combinata dello studio FLAURA2. La mediana del tempo dall'assunzione della prima dose all'insorgenza di ILD o reazioni avverse simili all'ILD è stata di 161 giorni.

È necessario effettuare un'accurata valutazione di tutti i pazienti con comparsa acuta e/o peggioramento inspiegabile di sintomi respiratori (dispnea, tosse, febbre), per escludere ILD. Il trattamento con il medicinale deve essere sospeso finché non vengono chiarite le cause di tali sintomi. Se viene diagnosticata ILD, il medicinale Tagrisso deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato, se necessario. La possibilità di riprendere Tagrisso deve essere valutata solo dopo un'attenta considerazione del rapporto rischio-beneficio per il singolo paziente.

Reazioni cutanee gravi (SCARs)

Sono stati riportati casi di Sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (TEN) in relazione al trattamento con Tagrisso, con frequenze classificate come raro e non nota rispettivamente. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di SSJ e TEN. Se compaiono segni e sintomi suggerenti SSJ o TEN, l'uso di Tagrisso deve essere interrotto. Se viene diagnosticata SSJ o TEN, Tagrisso deve essere immediatamente interrotto.

Allungamento dell'intervallo QTc

L'allungamento dell'intervallo QTc si verifica in pazienti che assumono Tagrisso. Tale allungamento può aumentare il rischio di aritmie ventricolari (ad esempio tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta) o morte improvvisa. Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA non sono stati riportati casi di aritmia associata all'intervallo QTc (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con anomalie clinicamente significative del ritmo o della conduzione all'elettrocardiogramma (ECG) a riposo (ad esempio intervallo QTc > 470 ms) non sono stati inclusi in questi studi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

È preferibile evitare l'uso di Tagrisso in pazienti con sindrome congenita di allungamento del QT. Nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, squilibri elettrolitici o in trattamento con medicinali che possono causare allungamento dell'intervallo QTc, è necessario effettuare controlli periodici mediante ECG e monitoraggio dei livelli elettrolitici. Se in un paziente si verifica un allungamento dell'intervallo QTc > 500 ms in almeno due ECG distinti, il trattamento con il medicinale deve essere sospeso finché il valore dell'intervallo QTc non scende sotto i 481 ms o non ritorna al valore basale se l'intervallo QTc è ≥ 481 ms; successivamente, l'assunzione di Tagrisso può essere ripresa a dose ridotta, come indicato nella tabella 7. Tagrisso deve essere definitivamente interrotto se si verifica un allungamento dell'intervallo QTc in combinazione con uno dei seguenti: tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (torsade de pointes), tachicardia ventricolare polimorfa, sintomi di aritmia grave.

Alterazioni della funzione contrattile del miocardio

Negli studi clinici è stato osservato un calo della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di almeno 10 punti percentuali, con riduzione > 50% nel 4,2% (65/1557) dei pazienti che assumevano Tagrisso come monoterapia e sottoposti a valutazione della FEVS al basale e almeno una valutazione successiva. Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o condizioni che possono influenzare la FEVS, si raccomanda un monitoraggio cardiologico, compresa la valutazione della FEVS al basale e durante il trattamento. Se durante il trattamento compaiono segni/sintomi cardiaci clinicamente significativi, è necessario effettuare un monitoraggio cardiologico che includa la valutazione della FEVS. In uno studio adiuvante controllato con placebo (ADAURA), la FEVS è diminuita di almeno 10 punti percentuali o è scesa bruscamente sotto il 50% nell'1,5% (5/325) dei pazienti trattati con Tagrisso e nell'1,5% (5/331) dei pazienti trattati con placebo. Nello studio FLAURA2, nell'8,0% (21/262) dei pazienti del gruppo trattato con Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, che avevano effettuato valutazione basale e almeno una successiva valutazione della FEVS, si è osservata una riduzione della FEVS di almeno 10 punti percentuali e una riduzione della FEVS sotto il 50%.

Ceratite

La ceratite è stata osservata nello 0,6% (n = 10) dei 1813 pazienti che hanno assunto Tagrisso come monoterapia negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA. I pazienti che sviluppano segni e sintomi tipici di ceratite, come comparsa acuta o peggioramento dell'infiammazione oculare, lacrimazione, fotofobia, offuscamento della vista, dolore oculare e/o arrossamento degli occhi, devono essere immediatamente indirizzati a una consulenza oculistica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia», tabella 7).

Anemia aplastica

Sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica, anche con esito fatale, durante il trattamento con Tagrisso. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di anemia aplastica, che includono, tra l'altro, febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore, infezioni e affaticamento. Se compaiono segni e sintomi suggerenti lo sviluppo di anemia aplastia, si deve considerare un attento monitoraggio del paziente e l'interruzione o la sospensione dell'assunzione di Tagrisso. L'assunzione di Tagrisso deve essere interrotta nei pazienti con anemia aplastica confermata (vedi «Modalità di somministrazione e posologia»).

Età e peso corporeo

I pazienti anziani (> 65 anni) o con basso peso corporeo (< 50 kg) possono avere un rischio aumentato di effetti indesiderati di grado 3 o superiore. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti (vedi «Effetti indesiderati»).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/Contraccezione in uomini e donne

Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza durante il trattamento con Tagrisso. Ai pazienti si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante i seguenti periodi dopo la fine del trattamento con questo medicinale: almeno 2 mesi per le donne e 4 mesi per gli uomini. Non si può escludere il rischio di riduzione dell'efficacia dei contraccettivi ormonali.

Gravidanza

I dati sull'uso di osimertinib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (embrioletalità, ritardo della crescita fetale e morte neonatale). A causa del meccanismo d'azione e dei dati preclinici, si ritiene che osimertinib possa avere effetti dannosi sul feto se assunto durante la gravidanza. Tagrisso non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda specificamente il trattamento con osimertinib.

Allattamento

Non è noto se osimertinib/metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Le informazioni sull'escrezione di osimertinib/metaboliti nel latte animale sono insufficienti. Tuttavia, osimertinib e i suoi metaboliti sono stati rilevati nella prole allattata di animali, con effetti avversi sulla crescita e sulla sopravvivenza. Il rischio per il neonato allattato non può essere escluso. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Tagrisso.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Tagrisso sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali indicano che osimertinib influenza gli organi riproduttivi di maschi e femmine e può compromettere la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Tagrisso non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il trattamento con il medicinale Tagrisso deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di farmaci antineoplastici.

Prima di decidere sull'uso del medicinale Tagrisso, è necessario determinare la presenza di mutazioni EGFR (su campioni tumorali per la terapia adiuvante e su campioni tumorali o plasma per il cancro localmente avanzato o metastatico) mediante un metodo di analisi validato (vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Dosaggio

Monoterapia

La dose raccomandata è di 80 mg di osimertinib una volta al giorno.

Terapia combinata

Quando viene utilizzato in associazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, la dose raccomandata di Tagrisso è di 80 mg di osimertinib una volta al giorno.

Per le informazioni pertinenti sul dosaggio di pemetrexed e cisplatino o carboplatino, consultare il foglio illustrativo del medicinale corrispondente.

I pazienti devono ricevere il trattamento in regime adiuvante fino alla ricaduta della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La durata del trattamento superiore a 3 anni non è stata studiata.

I pazienti con cancro polmonare localmente avanzato o metastatico devono ricevere il trattamento con Tagrisso fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Se si dimentica di assumere una dose di Tagrisso, la dose deve essere assunta non appena ci si ricorda, a meno che manchino meno di 12 ore alla successiva dose programmata.

Il medicinale Tagrisso deve essere assunto alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Adattamento del dosaggio

In base alla tollerabilità e sicurezza individuale, potrebbe rendersi necessario interrompere temporaneamente il trattamento e/o ridurre la dose del medicinale. Se necessario ridurre la dose, questa deve essere ridotta a 40 mg una volta al giorno.

Le indicazioni per la riduzione della dose in caso di reazioni avverse tossiche sono riportate nella tabella 7.

Tabella 7

Dosi di adattamento raccomandate per Tagrisso

Organo bersaglio	Reazione avversaa	Modifica della dose
Manifestazioni polmonarib	Malattia interstiziale polmonare/polmonite	Interruzione del trattamento con Tagrisso (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»)
Manifestazioni cardiacheb	Prolungamento dell’intervallo QTc superiore a 500 ms riscontrato in almeno 2 ECG separati	Sospendere il trattamento con Tagrisso fino a quando l’intervallo QTc diventa inferiore a 481 ms o ritorna al valore basale, qualora il valore basale di QTc fosse maggiore o uguale a 481 ms; successivamente riprendere il trattamento a dose ridotta (40 mg)
	Prolungamento dell’intervallo QTc con sintomi di aritmia grave	Interruzione definitiva del trattamento con Tagrisso
Manifestazioni cutaneeb	Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica	Interruzione definitiva del trattamento con Tagrisso
Manifestazioni a carico del sistema emolinfopoieticob	Anemia aplastica	Interruzione definitiva del trattamento con Tagrisso
Altro	Reazione avversa di grado 3 o superiore	Sospendere il trattamento con Tagrisso per un periodo fino a 3 settimane
	Miglioramento della reazione avversa di grado 3 o superiore fino al grado 0-2 dopo la sospensione del trattamento con Tagrisso per un periodo fino a 3 settimane	È possibile riprendere il trattamento alla stessa dose (80 mg) oppure a una dose ridotta (40 mg)
	Reazione avversa di grado 3 o superiore che non migliora fino al grado 0-2 dopo la sospensione del trattamento con Tagrisso per un periodo fino a 3 settimane	Interruzione definitiva del trattamento con Tagrisso

a L'intensità delle reazioni avverse cliniche è determinata in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), (USA) versione 5.0.

b Vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

ECG – elettrocardiografia; QTc – intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca.

Terapia combinata

Nel caso di trattamento combinato con il medicinale Tagrisso, la dose di ciascun componente terapeutico deve essere aggiustata se necessario. Le istruzioni per l’aggiustamento della dose del medicinale Tagrisso sono riportate nella tabella 7. L’aggiustamento della dose di pemetrexed, cisplatino o carboplatino deve essere effettuato in conformità al foglio illustrativo del medicinale corrispondente. Il cisplatino e/o il carboplatino devono essere somministrati per un massimo di 4 cicli.

Popolazioni speciali di pazienti

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’età, al peso corporeo, al sesso, all’etnia o all’abitudine al fumo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzione epatica

Sulla base dei risultati degli studi clinici, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh) o moderata (classe B di Child-Pugh).

Analogamente, in base all’analisi farmacocinetica di popolazione, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ LSN e aspartato aminotransferasi (AST) > LSN oppure bilirubina totale da > 1,0 a 1,5 × LSN e qualsiasi valore di AST) o moderata (bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiore al LSN e qualsiasi valore di AST). L’innocuità e l’efficacia di questo medicinale nei pazienti con compromissione epatica grave non sono state stabilite. Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l’uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandato (vedere il paragrafo «Farmacocinetia»).

Compromissione della funzione renale

Sulla base dei risultati degli studi clinici e dell’analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave. L’innocuità e l’efficacia di questo medicinale nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale [clearance della creatinina (CLcr) < 15 ml/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault] o nei pazienti in dialisi non sono state stabilite. Il trattamento dei pazienti con compromissione renale grave e insufficienza renale allo stadio terminale deve essere effettuato con cautela (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Questo medicinale è destinato esclusivamente all’assunzione orale. La compressa deve essere deglutita intera con liquido, senza frantumarla, dividerla o masticarla.

Se il paziente non è in grado di deglutire la compressa, questa può essere sciolta in 50 ml di acqua non gassata. La compressa viene posta nell’acqua senza frantumarla, mescolata fino a completa dissoluzione e immediatamente deglutita. Per assicurarsi che non rimangano residui nel bicchiere, si aggiunge mezzo bicchiere d’acqua e si beve immediatamente. Non si devono aggiungere altre bevande.

Se è necessaria la somministrazione del medicinale tramite sonda nasogastrica, si procede come descritto sopra, ma si utilizza un volume di 15 ml per la dissoluzione iniziale e 15 ml per il risciacquo. I 30 ml ottenuti devono essere somministrati attraverso la sonda nasogastrica secondo le istruzioni del produttore e la sonda deve essere adeguatamente risciacquata con acqua. La compressa disciolta e il risciacquo devono essere assunti entro 30 minuti dal momento in cui la compressa è stata aggiunta all’acqua.

Pediatria

L’innocuità e l’efficacia del medicinale Tagrisso nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici con il medicinale Tagrisso, un numero limitato di pazienti ha assunto il medicinale Tagrisso a dosi giornaliere fino a 240 mg senza sviluppare tossicità dose-limitante. In questi studi, nei pazienti che assumevano Tagrisso a 160 mg e 240 mg al giorno si è osservato un aumento della frequenza e della gravità di alcune reazioni avverse tipiche indotte dagli inibitori tirosin chinasi EGFR (TKI) (principalmente diarrea ed eruzioni cutanee), rispetto ai pazienti che assumevano la dose di 80 mg. L’esperienza di sovradosaggio accidentale nell’uomo è limitata. Tutti i casi si sono verificati in singoli pazienti che hanno assunto erroneamente una dose aggiuntiva di Tagrisso, senza conseguenze cliniche.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con il medicinale Tagrisso. In caso di sospetto sovradosaggio, la somministrazione di Tagrisso deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Studi in pazienti con NSCLC con status di mutazione EGFR positivo

La sicurezza dell’uso del medicinale Tagrisso come monoterapia si basa sui dati aggregati di 1813 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con mutazione EGFR. Questi pazienti hanno assunto il medicinale Tagrisso alla dose di 80 mg una volta al giorno in quattro studi randomizzati di Fase III (ADAURA, terapia adiuvante; FLAURA e FLAURA2 (braccio della monoterapia), prima linea di terapia, e AURA3, seconda linea), in due studi di Fase II a singolo braccio (AURAex e AURA2, seconda linea di terapia o successiva) e in uno studio di Fase I (AURA1, prima linea di terapia o successiva) (vedere sezione «Farmacodinamica»). La maggior parte degli effetti indesiderati corrispondeva a un grado di gravità di livello 1 o 2. Gli effetti indesiderati (EI) più comuni furono diarrea (47%), eruzione cutanea (46%), paronichia (34%), secchezza cutanea (32%) e stomatite (24%). Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 in questi studi furono rispettivamente dell’11% e dello 0,2%. Nei pazienti che assumevano il medicinale Tagrisso alla dose di 80 mg una volta al giorno, la riduzione della dose a causa di EI è stata necessaria nel 3,9% dei casi. Le interruzioni del trattamento a causa di effetti indesiderati sono state pari al 5,2%.

La sicurezza dell’uso del medicinale Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino si basa sui dati di 276 pazienti con NSCLC con status di mutazione EGFR positivo; tale profilo risultava coerente con la sicurezza della monoterapia con il medicinale Tagrisso e con i noti profili di sicurezza di pemetrexed e della chemioterapia a base di platino. Gli effetti indesiderati più comuni con l’uso di Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino furono eruzione cutanea (49%), diarrea (43%), riduzione dell’appetito (31%), stomatite (31%), paronichia (27%) e secchezza cutanea (24%). Quando Tagrisso viene utilizzato in terapia combinata, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo del componente specifico della terapia combinata prima dell’inizio del trattamento.

Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con anamnesi di malattia polmonare interstiziale (ILD), con ILD in trattamento farmacologico, pneumonite da radiazioni che richiedeva trattamento con steroidi, o con qualsiasi segno di ILD clinicamente attiva in anamnesi. I pazienti con alterazioni clinicamente significative del ritmo o della conduzione all’elettrocardiogramma (ECG) a riposo (ad esempio con intervallo QTc > 470 ms) non sono stati inclusi in questi studi. Ai pazienti è stata misurata la FVC (capacità vitale forzata) durante la selezione e successivamente ogni 12 settimane.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono riportati per categoria di frequenza nella Tabella 8, sulla base della frequenza delle segnalazioni di effetti indesiderati comparabili nel dataset aggregato relativo ai 1813 pazienti con NSCLC con mutazione EGFR, precedentemente trattati e che assumevano il medicinale Tagrisso come monoterapia alla dose di 80 mg una volta al giorno negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1, e nei 276 pazienti che assumevano il medicinale Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino nello studio FLAURA2.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi (SOC) secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All’interno di ogni categoria per sistemi/organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Inoltre, le categorie di frequenza degli EI sono riportate secondo i criteri del Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III) come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 8

Effetti indesiderati osservati negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA

Classe di sistema organo-MedDRA	Tagrisso a		Tagrisso con pemetrexed e chemioterapia a base di platino b
	Frequenza secondo CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi secondo CTCAE) c	Frequenza di reazioni di grado 3 o superiore secondo CTCAE c	Frequenza secondo CIOMS/frequenza generale (tutti i gradi secondo CTCAE) c	Frequenza di reazioni di grado 3 o superiore secondo CTCAE c
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia aplastica	Raro (0,06 %)	0,06 %	0 %	0 %
Leucopenia	Comune (5,4 %)	0,4 %	Molto comune (12,7 %)	2,9 %
Linfopenia	Comune (1,7 %)	0,2 %	Comune (2,5 %)	1,1 %
Trombocitopenia	Comune (7,6 %)	0,6 %	Molto comune (18,5 %)	6,9 %
Neutropenia	Comune (6 %)	0,9 %	Molto comune (24,6 %)	13,4 %
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	Molto comune (19 %)	1,2 %	Molto comune (31 %)	2,9 %
Patologie dell'occhio
Cheratite d	Non comune (0,6 %)	0,06 %	Non comune (0,7 %)	0 %
Patologie cardiache
Scompenso cardiaco	Non comune (0,5 %)	0,2 %	Comune (1,8 %)	1,1 %e
Patologie dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Epistassi	Comune (6 %)	0 %	Comune (7 %)	0,4 %
Malattia polmonare interstiziale	Comune (4,0 %)f	1,4 %g	Comune (3,3 %)h	0,7 %i
Patologie gastrointestinali
Diarea	Molto comune (47 %)	1,4 %	Molto comune (43 %)	2,9 %
Stomatite j	Molto comune (24 %)	0,4 %	Molto comune (31 %)	0,4 %
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea k	Molto comune (46 %)	0,8 %	Molto comune (49 %)	2,5 %
Paronichia l	Molto comune (34 %)	0,4 %	Molto comune (27 %)	0,7 %
Secchezza della cute m	Molto comune (32 %)	0,1 %	Molto comune (24 %)	0 %
Prurito n	Molto comune (17 %)	0,06 %	Comune (8 %)	0 %
Alopecia	Comune (5 %)	0 %	Comune (9 %)	0 %
Sindrome mano-piede eritrodisestesica	Comune (2,1 %)	0 %	Comune (5 %)	0 %
Orticaria	Comune (1,9 %)	0,1 %	Comune (1,4 %)	0,4 %
Iperpigmentazione della cute o	Comune (1,0 %)	0 %	Comune (2,5 %)	0 %
Eritema multiforme p	Non comune (0,3 %)	0 %	Comune (1,4 %)	0,7 %
Vasculite cutanea q	Non comune (0,2 %)		0 %	0 %
Sindrome di Stevens-Johnson r	Raro (0,02 %)		0 %	0 %
Necrolisi epidermica tossica s	Non noto		0 %	0 %
Disturbi riscontrati negli esami diagnostici
Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro t,u	Comune (4,2 %)		Comune (8 %)
Allungamento dell'intervallo QTc	Comune (1,1 %)		Comune (1,8 %)
Creatinfosfocinasi ematica aumentata	Comune (1,9 %)	0,3 %	Comune (3,3 %)	1,1 %
Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio (riportate come grado di deviazione dalla norma secondo CTCAE)
Diminuzione del numero di leucociti t	Molto comune (65 %)	1,8 %	Molto comune (88 %)	20 %
Diminuzione del numero di linfociti t	Molto comune (64 %)	8 %	Molto comune (78 %)	16 %
Diminuzione del numero di piastrine t	Molto comune (53 %)	1,3 %	Molto comune (85 %)	16 %
Diminuzione del numero di neutrofili t	Molto comune (36 %)	4,0 %	Molto comune (85 %)	36 %
Aumento della creatinina ematica t	Comune (9 %)	0,2 %	Molto comune (22 %)	0,4 %
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Miosite	Non comune (0,2 %)	0 %	0 %	0 %

a I dati sono aggregati dagli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio monoterapia) e AURA (AURA3, AURAex, AURA2 e AURA1); sono riportate solo le reazioni osservate nei pazienti che hanno assunto almeno una dose del medicinale Tagrisso come trattamento randomizzato.

b I dati provengono dal braccio di combinazione dello studio FLAURA2; sono riportate solo le reazioni osservate nei pazienti che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio (Tagrisso, pemetrexed, cisplatino o carboplatino) come trattamento randomizzato. La durata mediana del trattamento nello studio è stata di 22,3 mesi nei pazienti del braccio di trattamento con Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino.

c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), Stati Uniti, versione 5.0.

d Include i seguenti eventi: difetto epiteliale della cornea, erosione corneale, cheratite, cheratite puntata.

e Sono state riportate due reazioni di grado 5 secondo CTCAE (con esito fatale).

f Include i seguenti eventi: malattia polmonare interstiziale (1,9 %), polmonite (2,0 %), polmonite organizzativa (0,1 %).

g Sono state riportate sette reazioni di grado 5 secondo CTCAE (con esito fatale).

h Include i seguenti eventi: malattia polmonare interstiziale (1,8 %), polmonite (1,1 %), polmonite organizzativa (0,4 %).

i È stata riportata una reazione di grado 5 secondo CTCAE (con esito fatale).

j Include i seguenti eventi: ulcerazione della cavità orale, stomatite.

k Include i seguenti eventi: acne, dermatite, dermatite acneiforme, rash da farmaco, eritema, follicolite, pustole, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare, rash pustoloso, rash pruriginoso, rash vescicolare, erosione cutanea.

l Include i seguenti eventi: disturbi della lamina ungueale, infezione della lamina ungueale, paronichia, cambiamento del colore delle unghie, disturbo ungueale, distrofia ungueale, infezione ungueale, pigmentazione ungueale, irregolarità ungueale, alterazioni tossiche delle unghie, onialgia, onicoclasia, onicolisi, onicomadesi, onicomallacia, paronichia.

m Include secchezza cutanea, eczema, screpolature cutanee, xerodermia, xerosi.

n Include prurito palpebrale, prurito.

o Durante l’uso post-marketing del medicinale sono stati riportati casi di eritema discromico persistente.

p Sessantuno su 1813 pazienti negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio monoterapia) e AURA hanno riportato eritema multiforme. Sono stati inoltre ricevuti rapporti post-marketing di eritema multiforme, compresi 7 casi dallo studio di monitoraggio post-marketing (N = 3578).

q Frequenza stimata. Il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95 % per la stima puntuale è 3/1813 (0,2 %).

r Un caso è stato registrato nello studio post-marketing, e la frequenza è stata determinata dai dati degli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio monoterapia), AURA e dello studio post-marketing (N = 5391).

s Riportato durante l’uso post-marketing.

t Riportata è la frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio, non la frequenza delle reazioni avverse registrate.

u Corrisponde a una riduzione di 10 punti percentuali o più e inferiore al 50 %.

v Corrisponde alla frequenza di casi nei pazienti con allungamento dell’intervallo QTcF > 500 ms.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Malattia polmonare interstiziale (MPI)

Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (braccio monoterapia) e AURA, l’incidenza di MPI è stata del 11,2 % nei pazienti giapponesi, del 2,3 % nei pazienti di origine asiatica (non giapponesi) e del 2,7 % nei pazienti di origine non asiatica. La mediana del tempo dall’assunzione della prima dose all’insorgenza di MPI o di reazioni avverse simili a MPI è stata di 85 giorni (vedere paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Allungamento dell’intervallo QTc

Tra i 1813 pazienti partecipanti agli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA che hanno ricevuto il trattamento con il medicinale Tagrisso come monoterapia (80 mg), l’1,1 % (n = 20) ha presentato un intervallo QTc superiore a 500 ms e il 4,3 % (n = 78) ha mostrato un aumento dell’intervallo QTc rispetto al valore basale superiore a 60 ms. In base ai risultati dell’analisi farmacocinetica/farmacodinamica, si prevede un allungamento dell’intervallo QTc dipendente dalla concentrazione del medicinale Tagrisso. Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA non sono stati riportati casi di aritmie correlate all’allungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafi «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Farmacodinamica»). Nel braccio di trattamento con Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, la percentuale di pazienti con allungamento dell’intervallo QTc > 500 ms e aumento > 60 ms rispetto al valore basale è stata bassa e simile a quella della monoterapia (1,8 % rispetto a 1,5 %).

Effetti gastrointestinali

Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA (Tagrisso come monoterapia; N = 1813), la diarrea è stata riportata nel 47 % dei pazienti, di cui nel 37 % reazioni di grado 1, nell’8,6 % di grado 2 e nell’1,4 % di grado 3; non sono state osservate reazioni di grado 4 o 5. È stato necessario ridurre la dose nell’0,5 % dei pazienti e interrompere temporaneamente il trattamento nel 1,9 %. Quattro reazioni (0,2 %) hanno portato alla sospensione del medicinale in studio. Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA3, la mediana del tempo all’insorgenza della reazione avversa è stata rispettivamente di 22, 19, 22 e 22 giorni, mentre la mediana della durata della reazione di grado 2 è stata di 11, 19, 17 e 6 giorni, rispettivamente. Nel braccio di trattamento con Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, la diarrea è stata riportata nel 43 % dei pazienti rispetto al 41 % nel braccio di monoterapia; la maggior parte di questi casi di diarrea erano reazioni di grado 1 o 2.

Eventi ematologici

All’inizio del trattamento con il medicinale Tagrisso si è osservata una riduzione della conta media di leucociti, linfociti, neutrofili e piastrine. Nel tempo, questi parametri si sono stabilizzati e successivamente sono rimasti sopra il limite inferiore della norma. Sono state riportate reazioni avverse come leucopenia, linfopenia, neutropenia e trombocitopenia, la maggior parte delle quali di gravità lieve o moderata e non associate a interruzione del trattamento. Durante il trattamento con il medicinale Tagrisso sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica, inclusi alcuni con esito fatale. Il trattamento con Tagrisso deve essere interrotto nei pazienti con diagnosi confermata di anemia aplastica (vedere paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Pazienti anziani

Negli studi ADAURA, FLAURA, FLAURA2 e AURA3 (Tagrisso come monoterapia; N = 1813), il 42 % dei pazienti aveva 65 anni o più, e l’11 % aveva 75 anni o più. Rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni), nei pazienti di età ≥ 65 anni sono state riportate più frequentemente reazioni avverse che hanno richiesto modifiche della dose in studio (interruzioni o riduzioni di dose) (17 % contro 10 %). I tipi di reazioni avverse riportate erano simili indipendentemente dall’età. Nei pazienti più anziani si sono verificate più frequentemente reazioni avverse di grado 3 o superiore rispetto ai pazienti più giovani (14 % contro 10 %). Nel complesso, non sono state osservate differenze di efficacia tra pazienti anziani e più giovani. Un profilo simile per sicurezza ed efficacia è stato osservato nell’analisi dei dati degli studi di fase 2 AURA. Dei 276 pazienti che hanno ricevuto Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, 104 avevano ≥ 65 anni e 23 avevano ≥ 75 anni. La segnalazione di reazioni avverse di grado 3 o superiore nei pazienti anziani (≥ 65 anni) è stata simile a quella nei pazienti di età < 65 anni (36 % contro 36 %). La segnalazione di aggiustamenti della dose a causa di reazioni avverse è stata più frequente nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto a quelli di età < 65 anni (34 % contro 20 %).

Basso peso corporeo

I pazienti con basso peso corporeo (< 50 kg) che ricevevano Tagrisso come monoterapia (80 mg) hanno riportato una frequenza maggiore di reazioni avverse di grado ≥ 3 (20 % contro 10 %) e di allungamento del QTc (13 % contro 6 %) rispetto ai pazienti con peso corporeo più elevato (≥ 50 kg). Nei pazienti con basso peso corporeo (< 50 kg) che ricevevano Tagrisso in combinazione con pemetrexed e chemioterapia a base di platino, la frequenza di reazioni avverse di grado ≥ 3 è risultata simile (32 % contro 37 %) rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg. Tuttavia, la secchezza cutanea (34 % contro 22 %) e la stomatite (40 % contro 30 %) si sono verificate più frequentemente nei pazienti con basso peso corporeo (< 50 kg) rispetto a quelli con peso corporeo ≥ 50 kg.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i sospetti casi di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gertunavagen, Sodertalje, 152 57, Svezia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.