Tagrisso

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Tagrisso (Tagrisso®)

Skład:

substancja czynna: osimertynib;

1 tabletka powlekana zawiera 40 mg lub 80 mg osimertynibu;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza niskozastępowana, stearylofumaran sodu; powłoka filmowa: alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

40 mg: tabletki okrągłe, dwuwypukłe, beżowe, powleczone powłoką filmową, z wygrawerowanym napisem «AZ» nad «40» po jednej stronie i gładkie po stronie przeciwnej.

80 mg: tabletki owalne, dwuwypukłe, beżowe, powleczone powłoką filmową, z wygrawerowanym napisem «AZ 80» po jednej stronie i gładkie po stronie przeciwnej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych.

Kod ATX L01E B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Osimertynib należy do inhibitorów tyrozynokinazy (TKI). Lek jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego (EGFR), zawierających mutacje wrażliwości (EGFRm) oraz mutację oporności TKI T790M.

Skutki farmakodynamiczne

Badania in vitro wykazały, że osimertynib wykazuje silne działanie inhibitorowe wobec EGFR we wszystkich klinicznie istotnych liniach komórkowych nieziarniastego raka płuca (NDRL) z mutacjami wrażliwości EGFR oraz mutacją T790M (IC50 w zakresie od 6 nM do 54 nM wobec fosfo-EGFR). Działa to na korzyść hamowania wzrostu komórek, przy czym aktywność wobec EGFR w liniach komórkowych typu dzikiego jest znacznie słabsza (IC50 w zakresie od 480 nM do 1,8 µM wobec fosfo-EGFR). Podanie osimertynibu doustnie in vivo prowadzi do zmniejszenia guza zarówno w ksenotransplantatach NDRL z EGFRm i T790M, jak i w transgenicznej mysiej modelu guza płucnego.

Elektrofizjologia serca

Prawdopodobieństwo wydłużenia interwału QTc pod wpływem leku Tagrisso oceniano u 210 pacjentów przyjmujących osimertynib w dawce 80 mg na dobę w badaniu AURA2. W celu oceny wpływu osimertynibu na interwały QTc, rejestrowano kolejne EKG po pojedynczej dawce oraz w stanie stacjonarnym. Wyniki analizy farmakokinetyczno-farmakodynamicznej wskazują na wywołane lekiem wydłużenie interwału QTc o 14 ms przy jednoczesnym przyjmowaniu 80 mg, z górnym ograniczeniem 16 ms (90% przedział ufności).

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Terapia adiuwantowa NDRL z dodatnią mutacją EGFR z lub bez poprzedniej adiuwantowej chemioterapii, badanie ADAURA

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Tagrisso w terapii adiuwantnej u pacjentów z NDRL i dodatnią mutacją EGFR (Ex19del lub L858R), którzy przeszli całkowitą resekcję guza, z lub bez poprzedniej adiuwantowej chemioterapii, wykazano w randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu (ADAURA).

Do badania zakwalifikowani byli pacjenci z guzami w stadium IB–IIIA (według Amerykańskiej Wspólnej Komisji ds. Raka [AJCC], wydanie 7.) z mutacjami EGFR (Ex19del lub L858R), wykrytymi w badaniu mutacji cobas EGFR przeprowadzonym wcześniej w centralnym laboratorium z użyciem próbki biopsji lub chirurgicznej.

Pacjentów losowano w stosunku 1:1 do przyjmowania leku Tagrisso (n = 339, 80 mg doustnie raz dziennie) lub placebo (n = 343) po powrocie do zdrowia po operacji i ukończeniu standardowej adiuwantowej chemioterapii. Pacjentów, którzy nie otrzymywali adiuwantowej chemioterapii, losowano w ciągu 10 tygodni, a pacjentów, którzy otrzymali adiuwantową chemioterapię – w ciągu 26 tygodni od operacji. Podczas randomizacji pacjentów stratyfikowano według typu mutacji EGFR (Ex19del lub L858R), pochodzenia etnicznego (rasa mongoloidalna lub niemongoloidalna) oraz stadium guza według Systemu Klasyfikacji Nowotworów (pTNM) (IB lub II lub IIIA) zgodnie z klasyfikacją AJCC, wydanie 7. Leczenie prowadzono do wystąpienia nawrotu choroby, rozwoju nieakceptowalnej toksyczności lub przez 3 lata.

Głównym wskaźnikiem skuteczności była przeżycie wolne od choroby (PWC) według oceny badacza w populacji z guzem w stadium II–IIIA. PWC według oceny badacza w populacji z guzem w stadium IB–IIIA (populacja ogólna) była dodatkowym wskaźnikiem skuteczności. Inne dodatkowe wskaźniki skuteczności obejmowały częstość PWC, przeżycie ogólne (PO), częstość PO oraz czas do pogorszenia jakości życia związanej ze stanem zdrowia (HRQoL) SF-36.

Charakterystyki demograficzne i choroby w chwili rozpoczęcia badania w populacji ogólnej były następujące: średni wiek 63 lata (zakres 30–86 lat), ≥ 75 lat (11 %), płeć żeńska (70 %), rasa mongoloidalna (64 %), nigdy nie palący (72 %), status funkcjonalny według kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 (64 %) lub 1 (36 %), stadium IB (31 %), stadium II (34 %) oraz IIIA (35 %). W odniesieniu do statusu mutacji EGFR, 55 % stanowiły delecje w egzonie 19, a 45 % – mutacje zastępcze L858R w egzonie 21; u 9 pacjentów (1 %) stwierdzono dodatkowo mutację de novo T790M. Większość (60 %) pacjentów otrzymywała adiuwantową chemioterapię przed randomizacją (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). W chwili analizy PWC, 205 (61 %) pacjentów nadal otrzymywało aktywne leczenie; spośród 73 (11 %) pacjentów, którzy mieli możliwość ukończenia 3-letniego okresu leczenia, 40 (12 %) znajdowało się w grupie przyjmującej osimertynib, a 33 (10 %) – w grupie placebo.

37 pacjentów miało nawrót choroby podczas leczenia lekiem Tagrisso. Najczęściej zgłaszane lokalizacje nawrotu to: płuca (19 pacjentów); węzły chłonne (10 pacjentów) oraz OUN (ośrodkowy układ nerwowy) (5 pacjentów). 157 pacjentów miało nawrót choroby podczas leczenia placebo. Najczęściej zgłaszane lokalizacje nawrotu to: płuca (61 pacjentów); węzły chłonne (48 pacjentów) oraz OUN (34 pacjentów).

Badanie ADAURA wykazało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby lub śmierci u pacjentów otrzymujących Tagrisso w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji z guzem w stadium II–IIIA. Podobne wyniki zaobserwowano w populacji z guzem w stadium IB–IIIA.

Wyniki skuteczności według oceny badacza uzyskane w badaniu ADAURA przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Wyniki skuteczności w badaniu ADAURA według oceny badacza

VR – stosunek ryzyka; CI – przedział ufności, NR – nie podlega obliczeniu.

Wyniki DFS uzyskano na podstawie oceny badacza.

Wartość VR < 1 świadczy na korzyść leku Tagrisso.

Mediana czasu dalszego obserwowania dla parametru DFS wynosiła 22,1 miesiąca u pacjentów otrzymujących Tagrisso i 14,9 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (populacja z chorobą w stadium II–IIIA) oraz 16,6 miesiąca u pacjentów otrzymujących placebo (populacja z chorobą w stadium IB–IIIA).

Wyniki DFS to dane analizy pierwotnej (17 stycznia 2020 r.).

• Skorygowana wartość p dla analizy pośredniej (33 % dojrzałość danych) < 0,0094 była wymagana do osiągnięcia istotności statystycznej.
  • Skorygowana wartość p dla analizy pośredniej (29 % dojrzałość danych) < 0,0088 była wymagana do osiągnięcia istotności statystycznej.
    • Liczba pacjentów w grupie ryzyka po 36 miesiącach wynosiła 18 osób w grupie Tagrisso i 9 osób w grupie placebo (populacja z chorobą w stadium II–IIIA).
      • Liczba pacjentów w grupie ryzyka po 36 miesiącach wynosiła 27 osób w grupie Tagrisso i 20 osób w grupie placebo (populacja z chorobą w stadium IB–IIIA).

Analiza końcowa OS (data zamknięcia bazy danych (DZBD) – 27 stycznia 2023 r.) wykazała istotne statystycznie poprawienie parametru OS u pacjentów otrzymujących lek Tagrisso w porównaniu z placebo zarówno w populacji pacjentów z chorobą w stadium II–IIIA (100 przypadków OS [21 % dojrzałości]; VR = 0,49; 95,03 % CI: 0,33; 0,73; wartość p = 0,0004), jak i w populacji ogólnej (IB–IIIA; 124 przypadki OS [18 % dojrzałości]; VR = 0,49; 95,03 % CI: 0,34; 0,70; wartość p < –0,0001). W obu populacjach mediana OS nie została osiągnięta w żadnej z grup leczonych, a wartości 95 % CI nie zostały obliczone. Mediana czasu dalszego obserwowania w celu osiągnięcia OS u wszystkich pacjentów wynosiła 59,9 miesiąca (populacja choroby w stadium II–IIIA) i 60,4 miesiąca (populacja choroby w stadium IB–IIIA) w grupie Tagrisso oraz 56,2 miesiąca (populacja choroby w stadium II–IIIA) i 59,4 miesiąca (populacja choroby w stadium IB–IIIA) w grupie placebo.

Korzyść z zastosowania Tagrisso w porównaniu z placebo w zakresie DFS była spójna we wszystkich wcześniej określonych analizowanych podgrupach pacjentów, w tym podgrupach według przynależności etnicznej, wieku, płci oraz typu mutacji EGFR (Ex19Del lub L858R).

Badawcza analiza DFS dotycząca zmian w OUN (czas do nawrotu zmian w OUN lub śmierci) u pacjentów otrzymujących lek Tagrisso w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wykazała wartość VR = 0,18 (95 % CI: 0,10; 0,33; p < 0,0001) dla populacji ogólnej (stadium IB–IIIA).

Wyniki według doniesień pacjentów

Jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQL) w badaniu ADAURA oceniano za pomocą Krótkiego Kwestionariusza Oceny Jakości Życia w 36 pytaniach, wersja 2 (SF-36v2). Kwestionariusz SF-36v2 wypełniano po 12 tygodniach, 24 tygodniach, a następnie co 24 tygodnie od momentu randomizacji aż do zakończenia leczenia lub odstawienia leku. Ogólnie rzecz biorąc, HRQL była utrzymywana w obu grupach do 30 miesięcy, przy czym co najmniej 70 % pacjentów w populacji z chorobą w stadium II–IIIA nie doświadczyło klinicznie istotnego pogorszenia stanu zdrowia fizycznego zgodnie z kwestionariuszem SF-36 lub śmierci (70 % w grupie Tagrisso w porównaniu z 76 % w grupie placebo) lub zdrowia psychicznego zgodnie z SF-36 lub śmierci (70 % w grupie Tagrisso w porównaniu z 71 % w grupie placebo).

Nieleczony wcześniej lokalnie zaawansowany lub przerzutowy NSCLC z dodatnim statusem mutacji EGFR

FLAURA – monoterapia

Skuteczność i bezpieczeństwo Tagrisso w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z dodatnim statusem mutacji EGFR, u których nie wskazano radykalnej operacji lub radioterapii, lub pacjentów z przerzutowym NSCLC, którzy nie otrzymali wcześniejszego leczenia systemowego choroby progresyjnej, wykazano w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym aktywnie badaniu (FLAURA). Próbki tkanki guza pacjenta musiały posiadać jedną z dwóch najczęstszych mutacji EGFR, które wiadomo, że są związane z wrażliwością na EGFR TKI (Ex19del lub L858R), wykrytą w badaniu lokalnym lub centralnym.

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do przyjmowania Tagrisso (n = 279, 80 mg doustnie raz dziennie) lub EGFR TKI porównawczego (inhibitor kinazy tyrozynowej receptora czynnika wzrostu nabłonka) (n = 277, gefitinib 250 mg doustnie raz dziennie lub erlotynib 150 mg raz dziennie).

Randomizacja była zrównoważona pod względem typu mutacji EGFR (Ex19del lub L858R) oraz cechy etnicznej (rasa mongoloidalna lub niemongoloidalna). Pacjenci otrzymywali badaną terapię do nietolerancji leczenia lub do momentu, w którym badacz stwierdził, że pacjent nie odnosi już korzyści klinicznej. Pacjentom, którzy otrzymywali EGFR TKI porównawczy, po progresji choroby umożliwiono przejście do otwartego stosowania Tagrisso, jeśli próbki guza wykazywały dodatni status mutacji T790M.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane przez badacza.

Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w ogólnej populacji badawczej: średni wiek 64 lata (zakres 26–93 lata), ≥ 75 lat (14 %), płeć żeńska (63 %), rasa kaukaska (36 %), rasa mongoloidalna (62 %), nigdy nie palący (64 %), status funkcjonalny wg klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1 (100 %), przerzuty kostne (36 %), przerzuty w narządach pozapłucnych (35 %), przerzuty w OUN (21 %, wykryte lokalnie w OUN na poziomie wyjściowym, w wywiadzie i/lub po wcześniejszej operacji i/lub wcześniejszej radioterapii przerzutów w OUN).

Tagrisso wykazał klinicznie i statystycznie istotne poprawienie przeżycia bez progresji choroby w porównaniu z EGFR TKI porównawczym (mediana 18,9 miesiąca i 10,2 miesiąca odpowiednio, VR = 0,46; 95 % CI: 0,37; 0,57; P < 0,0001). Wyniki skuteczności w badaniu FLAURA według oceny badacza przedstawiono w tabeli 2. Końcowa analiza OS (58 % dojrzałość danych) wykazała istotne statystycznie poprawienie tego parametru VR = 0,799 (95,05 % CI: 0,641; 0,997) oraz klinicznie istotne wydłużenie średniego czasu przeżycia pacjentów randomizowanych do grupy leku Tagrisso w porównaniu z EGFR TKI porównawczym (tabela 2). Większość pacjentów przyjmujących Tagrisso żyła po 12, 18, 24 i 36 miesiącach (89 %, 81 %, 74 % i 54 % odpowiednio) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi EGFR TKI porównawczy (83 %, 71 %, 59 % i 44 % odpowiednio). Analiza punktów końcowych po progresji wykazała, że korzyść z PFS była zachowana dzięki kolejnym linii terapii.

Tabela 2

Wyniki skuteczności w badaniu FLAURA według oceny badacza

HR – stosunek ryzyka; CI – przedział ufności, NR – nie oszacowano.

Wskaźniki PFS, ORR, DoR i PFS2 uzyskano na podstawie oceny badacza wg kryteriów RECIST.

*Na podstawie niepotwierdzonej odpowiedzi.

Średni czas kolejnej obserwacji wynosił 15,0 miesiąca u pacjentów otrzymujących Tagrisso i 9,7 miesiąca u pacjentów otrzymujących EGFR TKI-komparator.

Mediana czasu obserwacji przeżycia wynosiła 35,8 miesiąca u pacjentów otrzymujących Tagrisso i 27,0 miesiąca u pacjentów otrzymujących EGFR TKI-komparator.

Wyniki oceny wskaźników PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST i TSST uzyskano po DBDC z dnia 12 czerwca 2017 roku. Wskaźniki OS uzyskano po DBDC z dnia 25 czerwca 2019 roku.

HR < 1 na korzyść Tagrisso, stosunek szans > 1 na korzyść Tagrisso.

a Skorygowane dla analizy pośredniej przy dojrzałości danych 25%, dla osiągnięcia istotności statystycznej wymagana była wartość p < 0,0495.

b Częstość obiektywnej odpowiedzi (ORR) na podstawie BICR („oslepienie” niezależnej oceny centralnej) była zgodna z ORR zgłoszoną na podstawie oceny badacza; ORR na podstawie BICR wynosiła 78% (95% CI: 73; 83) w grupie Tagrisso i 70% (95% CI: 65; 76) przy zastosowaniu komparatora EGFR TKI.

Korzyść Tagrisso w odniesieniu do PFS w porównaniu z komparatorem EGFR TKI była spójna we wszystkich wcześniej określonych analizowanych podgrupach pacjentów, w tym podgrupach według pochodzenia etnicznego, wieku, płci, statusu palenia, statusu przerzutów do OUN na początku badania oraz typu mutacji EGFR (delecja egzonu 19 lub L858R).

Dane dotyczące skuteczności w przerzutach do OUN, badanie FLAURA

Pacjenci z przerzutami do OUN, którzy nie wymagali steroidów i mieli stabilny status neurologiczny co najmniej przez dwa tygodnie po zakończeniu ostatniego leczenia i terapii steroidami, byli kwalifikowani do randomizacji w badaniu FLAURA. Spośród 556 pacjentów u 200 przeprowadzono wstępną tomografię mózgu. Wyniki BICR tych badań wyznaczyły podgrupę 128 (23% z 556) pacjentów z przerzutami do OUN; dane te przedstawiono w tabeli 3. Skuteczność w przerzutach do OUN według oceny RECIST (wersja 1.1) w badaniu FLAURA wykazała istotnie statystycznie istotne poprawienie PFS w OUN (HR = 0,48; 95% CI 0,26; 0,86; p = 0,014).

Tabela 3

Skuteczność w OUN według wyników BICR u pacjentów z przerzutami do OUN na wstępnym skanowaniu mózgu w badaniu FLAURA

WSP – wskaźnik ryzyka; CI – przedział ufności, NR – nie poddaje się obliczeniu.

WSP < 1 na korzyść Tagrisso, wskaźnik szans > 1 na korzyść Tagrisso.

a WSP w OUN, określone według RECIST (wersja 1.1) na podstawie oceny BICR dla OUN (zmiany mierzalne i niemierzalne w OUN na etapie wyjściowym oceniane za pomocą BICR) n = 61 dla Tagrisso i n = 67 dla porównywalnego EGFR TKI; odpowiedzi nie zostały potwierdzone.

Podgrupa WSP według statusu przerzutów w OUN (wykrytych na podstawie lokalizacji zmian w OUN na poziomie wyjściowym, w wywiadzie i/lub poprzedniej operacji i/lub poprzedniego leczenia promieniowaniem przerzutów w OUN) w czasie włączenia do badania została oceniona w badaniu FLAURA. Niezależnie od stanu zmian w OUN w czasie włączenia do badania, u pacjentów z grupy otrzymujących Tagrisso zaobserwowano korzyść terapeutyczną w porównaniu z pacjentami z grupy porównawczej EGFR TKI; zaobserwowano mniejszą liczbę pacjentów z nowymi zmianami w OUN w grupie Tagrisso w porównaniu z grupą porównawczą EGFR TKI (Tagrisso, 11/279 [3,9 %] w porównaniu z porównywaniem EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). W podgrupie pacjentów bez zmian w OUN na etapie wyjściowym, w grupie Tagrisso zaobserwowano mniej nowych zmian w OUN w porównaniu z grupą porównawczą EGFR TKI (7/226 [3,1 %] vs 15/214 [7,0 %] odpowiednio).

Wyniki zgłaszane przez pacjenta (WZP)

Objawy zgłaszane przez pacjenta oraz jakość życia związane ze zdrowiem (HRQL) były zbierane elektronicznie za pomocą EORTC QLQ-C30 i modułu raka płuć (EORTC QLQ-LC13). LC13 wykonywano początkowo raz w tygodniu przez pierwsze 6 tygodni, następnie co 3 tygodnie przed i po progresji. C30 oceniano co 6 tygodni przed i po progresji. W badaniu pierwotnym nie stwierdzono różnic w objawach zgłaszanych przez pacjentów, ich funkcjonowaniu lub HRQL między grupami Tagrisso i porównywalnymi EGFR TKI (gefitynib lub erlotynib). Uzgodnienie w pierwszych 9 miesiącach było głównie wysokie (≥ 70 %) i podobne w obu grupach.

Analiza głównych objawów raka płuć

Dane zebrane od początku badania do 9. miesiąca wykazały podobne poprawy w grupach porównawczych Tagrisso i EGFR TKI w pięciu wcześniej określonych głównych objawach zgłaszanych przez pacjentów (WZP) (kaszel, duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i utrata apetytu), z poprawą kaszlu do ustalonych klinicznie istotnych granic. Do 9. miesiąca nie zaobserwowano klinicznie istotnych rozbieżności w objawach zgłaszanych przez pacjentów między grupami Tagrisso i EGFR TKI (oceniane jako różnica ≥ 10 punktów).

Analiza HRQL i poprawa funkcjonowania fizycznego

Obie grupy zgłaszały podobne poprawy w większości domen funkcjonowania oraz w ogólnym stanie zdrowia/HRQL, co wskazuje na poprawę ogólnego stanu zdrowia pacjentów. Do 9. miesiąca nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic między Tagrisso i EGFR TKI w funkcjonowaniu pacjentów, cechach organizmu lub HRQL.

FLAURA2 – leczenie skojarzone

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieoskórnym rakiem płuca (NRP) z dodatnim statusem mutacji genu EGFR, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego, wykazano w randomizowanym, otwartym, aktywnie kontrolowanym badaniu (FLAURA2). W próbkach tkanki nowotworowej pacjentów musiała być wykryta jedna z dwóch powszechnych mutacji genu EGFR, które są znane z powiązania z wrażliwością nowotworu na inhibitory tyrozynokinazy receptora czynnika wzrostu nabłonkowego (ITK EGFR) (Ex19del lub L858R), określona za pomocą analizy lokalnej lub centralnej.

Pacjenci zostali zrandomizowani (w stosunku 1:1) do otrzymania jednego z poniższych schematów leczenia:

• Tagrisso (80 mg) doustnie raz na dobę z pemetreksedem (500 mg/m²) i lekiem do wyboru badacza – cisplatyną (75 mg/m²) lub karboplatyną (AUC5) dożylnie w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu przez 4 cykle, po czym Tagrisso (80 mg) doustnie raz na dobę i pemetreksed (500 mg/m²) dożylnie co 3 tygodnie (n = 279);
• Tagrisso (80 mg) doustnie raz na dobę (n = 278).

Randomizacja była uwarstwiona według rasy (Chińczycy/raza mongolska, nie-Chińczycy/raza mongolska lub nie-raza mongolska), statusu funkcjonalnego wg skali WHO (0 lub 1) oraz metody analizy tkanki (centralna lub lokalna). Pacjenci otrzymywali badaną terapię do nietolerancji leczenia lub do momentu, w którym badacz stwierdził, że pacjent nie czerpie już korzyści klinicznej.

Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była przeżycie bez postępu choroby (WSP) według oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, a głównym wtórnym punktem końcowym skuteczności – przeżycie ogólne (PO).

Wyjściowe dane demograficzne i cechy choroby ogólnej populacji badanej były następujące: mediana wieku 61 lat (zakres 26–85 lat), ≥ 75 lat (8 %), płeć żeńska (61 %), rasa mongolska (64 %), rasa kaukaska (28 %), nigdy nie palący (66 %). Wyjściowy status funkcjonalny wg skali WHO 0 (37 %) lub 1 (63 %); 98,7 % pacjentów miało przeważnie adenokarcynoma w histologii. Wśród pacjentów z przerzutami, 49 % miało przerzuty do kości, 53 % – przerzuty pozazatrzewnowe i 20 % – przerzuty do wątroby. 41 % pacjentów miało przerzuty do OUN (określone przez badacza na podstawie lokalizacji zmian w OUN na poziomie wyjściowym, danych medycznych i/lub poprzedniego zabiegu chirurgicznego i/lub poprzedniego leczenia promieniowaniem przerzutów w OUN). W odniesieniu do typu mutacji genu EGFR przy randomizacji, u 60,5 % nowotworów stwierdzono delecję egzony 19 i u 38,2 % – egzony 21 L858R; u 0,7 % pacjentów nowotwory miały delecję zarówno egzony 19, jak i egzony 21 L858R.

W przypadku stosowania leku Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie zaobserwowano istotne statystycznie poprawienie WSP w porównaniu z monoterapią Tagrisso. Poprawa WSP była spójna we wszystkich przeanalizowanych podgrupach. W momencie drugiego analizy pośredniej PO (DZBD 8 stycznia 2024 r.) istotności statystycznej nie osiągnięto.

Wyniki skuteczności badania FLAURA2 według oceny badacza przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki skuteczności badania FLAURA2 według oceny badacza

VR – stosunek ryzyka; CI – przedział ufności, NR – nie podlega obliczeniu

PFS jest określany na podstawie oceny badacza zgodnie z RECIST.

Mediana czasu obserwacji PFS u wszystkich pacjentów wynosiła 19,5 miesiąca w grupie leczenia Tagrisso z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie oraz 16,5 miesiąca w grupie monoterapii Tagrisso.

Wyniki PFS przedstawiono na dzień ostatniego zbioru danych (LDS) – 3 kwietnia 2023 r. (dojrzałość danych – 51%). Wyniki OS przedstawiono na dzień ostatniego zbioru danych (LDS) – 8 stycznia 2024 r. (dojrzałość danych – 41%).

a Wyniki PFS uzyskane na podstawie oceny BICR są zgodne z danymi uzyskanymi na podstawie oceny badacza.

b Na podstawie drugiego analizy pośredniej (dojrzałość danych – 41%) do osiągnięcia istotności statystycznej wymagana była wartość p < 0,000001.

Dane dotyczące skuteczności leczenia przerzutów w OUN w badaniu FLAURA2

Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN, którzy nie wymagali sterydów i mieli stabilny status neurologiczny przez co najmniej dwa tygodnie po zakończeniu ostatniego leczenia oraz terapii sterydami, byli kwalifikowani do randomizacji w badaniu FLAURA2. Wszystkim pacjentom wykonano wstępną tomografię głowy. Wyniki BICR tych badań z wykorzystaniem zmodyfikowanej skali RECIST pozwoliły wyodrębnić podgrupę 222/557 (40%) pacjentów z pomiarowymi i/lub niepomiarowymi zmianami w OUN (pełna analiza populacji pacjentów z zaangażowaniem OUN, cFAS – central nervous system full analysis set) oraz kolejną podgrupę 78/557 (14%) pacjentów z pomiarowymi zmianami w OUN (populacja pacjentów z zaangażowaniem OUN, podlegających ocenie odpowiedzi na leczenie, cEFR – central nervous system evaluable for response). Na podstawie analizy poszukiwawczej częstość odpowiedzi ze strony OUN wynosiła > 65% w obu grupach leczenia; częstość pełnej odpowiedzi była wyższa w grupie leczenia Tagrisso z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie (59,3% pacjentów) w porównaniu z grupą monoterapii Tagrisso (43,3% pacjentów). Mediana czasu odpowiedzi (TTP) nie została osiągnięta w grupie leczenia Tagrisso z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie i wynosiła 26,2 miesiąca w grupie monoterapii Tagrisso. W podgrupie cEFR 47,5% pacjentów w grupie leczenia Tagrisso z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie osiągnęło pełną odpowiedź ze strony OUN w porównaniu z 15,8% pacjentów w grupie monoterapii Tagrisso.

Pacjenci uczestniczący w badaniu AURA3 – z NSCLC i mutacją T790M, którzy wcześniej otrzymywali leczenie

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Tagrisso w leczeniu pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją T790M, u których choroba postępowała podczas lub po zakończeniu leczenia inhibitory EGFR TKI, zostały potwierdzone w randomizowanym, otwartym badaniu fazy III z aktywnym kontrolowaniem (AURA3). Wszyscy pacjenci musieli mieć NSCLC z mutacją EGFR T790M wykrytą w badaniu cobas EGFR przeprowadzonym w centralnym laboratorium przed randomizacją. Stan mutacji T790M oceniano również na podstawie DNA krążącego guza (ctDNA) wyizolowanego z próbki osocza pobranej podczas selekcji. Głównym punktem końcowym skuteczności była PFS oceniana przez badacza. Dodatkowymi punktami końcowymi skuteczności były częstość obiektywnej odpowiedzi (ORR), czas trwania odpowiedzi (DoR) oraz OS oceniane przez badacza.

Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 (Tagrisso: dwuskładnikowa chemioterapia oparta na platynie) na leczenie lekiem Tagrisso (n = 279) lub na dwuskładnikową chemioterapię opartą na platynie (n = 140). Randomizację stratyfikowano według pochodzenia etnicznego (pochodzenie azjatyckie i inne). Pacjenci w grupie Tagrisso otrzymywali lek Tagrisso 80 mg doustnie raz dziennie aż do wystąpienia nietolerancji leczenia lub stwierdzenia przez badacza braku korzyści z kontynuacji terapii. Chemioterapia składała się z pemetreksedu 500 mg/m² z karboplatyną AUC5 lub pemetreksedu 500 mg/m² z cisplatyną 75 mg/m² w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu do 6 cykli. Pacjenci, u których nie stwierdzono postępu choroby po czterech cyklach chemioterapii opartej na platynie, mogli kontynuować terapię wspierającą pemetreksedem (pemetreksed 500 mg/m² w dniu 1 każdego 21-dniowego cyklu). Pacjenci w grupie chemioterapii, u których stwierdzono obiektywne postępowanie choroby w badaniach obrazowych (na podstawie oceny badacza i potwierdzonej niezależną centralną oceną danych obrazowych), mieli możliwość rozpoczęcia leczenia lekiem Tagrisso.

Podstawowe dane demograficzne i cechy choroby całej populacji badanej: średni wiek 62 lata, ≥ 75 lat (15%), płeć żeńska (64%), rasa europejska (32%), rasa mongoloidzka (65%), nigdy nie palący (68%), status funkcjonalny wg klasyfikacji WHO (100%). 54% pacjentów miało wisceralne przerzuty poza klatką piersiową, w tym 34% z przerzutami do OUN (wykrytymi w miejscu zaangażowania OUN na poziomie wyjściowym, w wywiadzie i/lub po wcześniejszej operacji i/lub poprzedniej radioterapii przerzutów do OUN) oraz 23% z przerzutami do wątroby. 42% pacjentów miało chorobę przerzutową kości.

W badaniu AURA3 wykazano istotne statystycznie poprawienie PFS u pacjentów leczonych lekiem Tagrisso w porównaniu z chemioterapią. Wyniki badania AURA3 dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza przedstawiono w tabeli 5. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami leczenia w końcowej analizie OS.

Tabela 5

Wyniki badania AURA3 dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza

VR – stosunek ryzyka; CI – przedział ufności; NR – niepoddający się obliczeniu; OZ – ogólna przeżycie.

Wszystkie wyniki dotyczące skuteczności podano na podstawie oceny badacza zgodnie z kryteriami RECIST.

a Końcowy analiza OZ przeprowadzono przy 67 % dojrzałości danych. CI dla VR była zgodna z poprzednimi analizami pośrednimi. W analizie OZ nie wprowadzono korekty na potencjalny wpływ przejścia (99 [71 %] pacjentów z grupy chemioterapii na kolejne leczenie osimertynibem).

b Wyniki dotyczące CZW i CW na podstawie oceny badacza były zgodne z wynikami BICR; CZW według BICR wyniosła 64,9 % [95 % CI: 59,0; 70,5] dla osimertynibu i 34,3 % [95 % CI: 25,6; 42,8] dla chemioterapii; CW według oceny badacza wyniosła 11,2 miesiąca [95 % CI: 8,3; NR] dla osimertynibu i 3,1 miesiąca [95 % CI: 2,9; 4,3] dla chemioterapii.

Analiza czułości CW została przeprowadzona z wykorzystaniem BICR i wykazała, że mediana CW wyniosła 11,0 miesiąca w grupie leczonej lekiem Tagrisso w porównaniu z 4,2 miesiąca w grupie chemioterapii. Analiza wykazała efekt leczenia (VR 0,28; 95 % CI: 0,20; 0,38), zgodny z oceną badacza.

Klinicznie istotne poprawy CW z VR poniżej 0,50 na korzyść pacjentów przyjmujących lek Tagrisso w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię były stale obserwowane we wszystkich analizowanych wcześniej zdefiniowanych grupach, w tym grupach podzielonych według pochodzenia etnicznego, wieku, płci, historii palenia tytoniu oraz obecności mutacji EGFR (delecja egzonu 19 oraz L858R).

Dane dotyczące skuteczności leku u pacjentów z przerzutami do OUN w badaniu AURA3

Pacjenci z bezobjawowymi, stabilnymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagali leczenia steroidami co najmniej przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego leku, mogli zostać zakwalifikowani do badania. Wyniki BICR dotyczące skuteczności w przerzutach do OUN zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, w podgrupie 116/419 (28 %) pacjentów z przerzutami do OUN wykrytymi w badaniu obrazowym mózgu na poziomie wyjściowym, przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Skuteczność w OUN według wyników BICR u pacjentów z przerzutami do OUN wykrytymi w badaniu obrazowym mózgu na poziomie wyjściowym w badaniu AURA3

a Częstość obiektywnej odpowiedzi w OUN i czas trwania odpowiedzi określone zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 na podstawie oceny BICR w populacji pacjentów z możliwą oceną odpowiedzi (ogniska w OUN nadające się do pomiaru na poziomie wyjściowym według BICR): n = 30 dla Tagrisso i n = 16 dla chemioterapii.

b Na podstawie danych wyłącznie pacjentów z odpowiedzią; CTP określano jako czas od daty pierwszego potwierdzonego dokumentalnie wystąpienia odpowiedzi (pełnej lub częściowej odpowiedzi) do postępu choroby lub śmierci; częstość kontrolowania choroby (DCR) określano jako odsetek pacjentów z odpowiedzią (pełną lub częściową odpowiedzią) lub ze stabilizacją choroby ≥ 6 tygodni.

c Przeżycie bez postępu choroby w OUN określono zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 na podstawie oceny BICR w populacji pacjentów do analizy pełnej (ogniska w OUN nadające się i nie nadające się do pomiaru na poziomie wyjściowym według BICR): n = 75 dla Tagrisso i n = 41 dla chemioterapii.

Wartość HR < 1 świadczy na korzyść leku Tagrisso.

Badanie AURA3 wykazało istotne statystycznie poprawienie PFS u pacjentów przyjmujących lek Tagrisso w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię, niezależnie od obecności przerzutów w OUN w momencie włączenia do badania.

Wyniki według doniesień pacjentów

Objawy zgłaszane przez pacjentów oraz jakość życia związaną ze stanem zdrowia (HRQL) zbierano elektronicznie za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30 i jego modułu dla raka płuca (EORTC QLQ-LC13). Kwestionariusz LC13 wypełniano początkowo raz w tygodniu przez pierwsze 6 tygodni, następnie co 3 tygodnie przed i po postępie choroby. C30 oceniano co 6 tygodni przed i po postępie choroby.

Analiza kluczowych objawów raka płuca

Lek Tagrisso zapewnił ulgę w objawach raka płuca zgłaszanych przez pacjentów w porównaniu z chemioterapią, co potwierdza istotna statystycznie różnica w średniej zmianie od poziomu wyjściowego w porównaniu z chemioterapią w całym okresie od randomizacji do 6 miesięcy dla 5 wcześniej wybranych objawów (utrata apetytu, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność i nasilone zmęczenie), jak pokazano w tabeli 7.

Tabela 7

Model mieszany pomiarów powtarzalnych – kluczowe objawy raka płuca – średnia zmiana od poziomu wyjściowego u pacjentów leczonych lekiem Tagrisso w porównaniu z chemioterapią

Dane dotyczące skorygowanej średniej wartości oraz obliczone różnice uzyskano za pomocą analizy mieszankowego modelu pomiarów powtarzalnych (MMPW). Model zawierał pacjenta, leczenie, wizytę, interakcję między leczeniem a wizytą, ocenę objawów na poziomie wyjściowym oraz interakcję między oceną objawów na poziomie wyjściowym a wizytą i wykorzystywał niestandardową macierz kowariancji.

Analiza HRQL i poprawy funkcji fizycznych

Pacjenci przyjmujący lek Tagrisso mieli istotnie większe szanse na osiągnięcie w trakcie badania klinicznie istotnej poprawy o 10 lub więcej punktów w zakresie ogólnego stanu zdrowia oraz funkcji fizycznych (według kwestionariusza EORTC-C30) w porównaniu z chemioterapią. Stosunek szans (SS) dla ogólnego stanu zdrowia: 2,11 (95 % CI 1,24; 3,67; p = 0,007); SS dla funkcji fizycznych 2,79 (95 % CI 1,50; 5,46; p = 0,002).

Pacjenci z NDRKRL z mutacją T790M, którzy wcześniej otrzymywali leczenie – badania AURAex i AURA2

Przeprowadzono dwa otwarte, nieporównawcze badania kliniczne AURAex [rozszerzona kohorta fazy (n = 201)] oraz AURA2 (n = 210) z udziałem pacjentów z rakiem płuc z mutacją EGFR T790M, u których doszło do progresji choroby po wcześniejszej jednej lub kilku liniach terapii systemowych, w tym inhibitorów TKI EGFR. Wszyscy pacjenci mieli NDRKRL z mutacją EGFR T790M wykrytą metodą cobas EGFR w centralnym laboratorium przed rozpoczęciem leczenia. Stan mutacji T790M oceniano również w sposób retrospektywny za pomocą DNA guza krążącego (DNAcg) wyizolowanego z próbki osocza pobranej w trakcie selekcji. Wszyscy pacjenci przyjmowali lek Tagrisso w dawce 80 mg raz dziennie. Głównymi wskaźnikami skuteczności w tych dwóch badaniach była częstość odpowiedzi obiektywnej (COO) zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1) na podstawie oceny BICR. Wskaźniki wtórnej skuteczności obejmowały czas odpowiedzi (CZ) oraz czas do progresji choroby (CDP).

Podstawowe dane demograficzne i charakterystyka choroby ogólnej populacji badawczej (AURAex i AURA2): średni wiek 63 lata, 13 % pacjentów ≥ 75 lat, płeć żeńska (68 %), rasa kaukaska (36 %), rasa mongolska (60 %). Wszyscy pacjenci wcześniej otrzymali co najmniej jedną linię terapii. 31 % (N = 129) pacjentów otrzymało wcześniej jedną linię terapii (tylko EGFR TKI), 69 % (N = 282) otrzymało wcześniej 2 lub więcej linii terapii. 72 % pacjentów nigdy nie paliło, 100 % pacjentów miało ocenę stanu ogólnego według klasyfikacji WHO 0 lub 1. 59 % pacjentów miało przerzuty wisceralne poza klatką piersiową, w tym 39 % z przerzutami w OUN (zidentyfikowanymi na podstawie lokalizacji ogniska w OUN na poziomie wyjściowym, w wywiadzie medycznym i/lub po zabiegu chirurgicznym i/lub przed rozpoczęciem radioterapii z powodu przerzutów w OUN) oraz 29 % z przerzutami w wątrobie. 47 % pacjentów miało chorobę przerzutową kości. Mediana czasu dalszej obserwacji CDP wynosiła 12,6 miesiąca.

U 411 pacjentów z pozytywną mutacją EGFR T790M, którzy wcześniej otrzymywali leczenie, ogólna COO na podstawie oceny BICR wyniosła 66 % (95 % CI: 61; 71). U pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią BICR mediana czasu odpowiedzi wyniosła 12,5 miesiąca (95 % CI: 11,1; NO). COO na podstawie oceny BICR w badaniu AURAex wyniosła 62 % (95 % CI: 55; 68) oraz 70 % (95 % CI: 63; 77) w badaniu AURA2. Mediana CDP wyniosła 11,0 miesiąca; 95 % CI (9,6; 12,4).

Częstość odpowiedzi obiektywnej na podstawie oceny BICR powyżej 50 % obserwowano we wszystkich przeanalizowanych z góry określonych grupach, w tym grupach według linii terapii, pochodzenia etnicznego, wieku i regionu.

W populacji pacjentów, u których można ocenić odpowiedź, 85 % (223/262) pacjentów miało udokumentowaną odpowiedź w momencie pierwszego skanowania (6 tygodni); 94 % (247/262) miało udokumentowaną odpowiedź w momencie drugiego skanowania (12 tygodni).

Dane dotyczące skuteczności w przypadku przerzutów w OUN w badaniach fazy 2 (AURAex i AURA2)

Wyniki BICR dotyczące skuteczności w przypadku przerzutów w OUN zgodnie z kryteriami RECIST, wersja 1.1, uzyskano w podgrupie 50 (na całkowitą liczbę 411) pacjentów, u których w wyniku skanowania mózgu na poziomie wyjściowym wykryto przerzuty w OUN nadające się do pomiaru. COO OUN wyniosła 54 % (27/50 pacjentów; 95 % CI: 39,3; 68,2); w 12 % tych przypadków odpowiedź była pełna.

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDRKRL de novo z mutacją EGFR T790M.

Grupa pediatryczna

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przedstawiania wyników badań leku Tagrisso we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku NDRKRL (patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”, gdzie podano informacje dotyczące stosowania u dzieci).

Farmakokinetyka.

Wskaźniki farmakokinetyczne osymertynibu badano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z NDRKRL. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki wyraźne klirensy plazmatyczne osymertynibu wynoszą 14,3 l/h, wyraźna objętość rozkładu wynosi 918 l, a okres półtrwania końcowego to około 44 godziny. Farmakokinetyka u pacjentów przyjmujących osymertynib w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie jest podobna do wskaźników u pacjentów przyjmujących monoterapię osymertynibem. AUC i Cmax rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie dawkowania od 20 do 240 mg. Jednorazowe przyjmowanie osymertynibu raz dziennie powoduje około trzykrotne kumulowanie się z osiągnięciem stanu równowagi ekspozycji po 15 dniach leczenia. W stanie równowagi stężenia leku w osoczu zwykle utrzymują się w zakresie 1,6-krotnym w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Wchłanianie

Po doustnym przyjęciu leku Tagrisso maksymalne stężenie osymertynibu w osoczu osiągane jest z medianą tmax 6 (3–24) godzin, z kilkoma szczytami obserwowanymi w ciągu pierwszych 24 godzin u niektórych pacjentów. Bezpośrednia biodostępność leku Tagrisso wynosiła 70 % (90 % CI 67, 73). Na podstawie klinicznego badania farmakokinetycznego z udziałem pacjentów przyjmujących lek w dawce 80 mg, pożywienie nie wywiera istotnego wpływu klinicznego na biodostępność osymertynibu [AUC wzrasta o 6 % (90 % CI – 5; 19), a Cmax zmniejsza się o 7 % (90 % CI – 19; 6)]. U zdrowych ochotników przyjmujących tabletkę 80 mg na tle podwyższonego pH żołądka pod wpływem przyjmowania omeprazolu przez 5 dni, ekspozycja osymertynibu nie zmieniała się (AUC i Cmax wzrosły odpowiednio o 7 % i 2 %) z 90 % CI dla stosunku ekspozycji mieszczącego się w zakresie 80–125 %.

Rozkład

Obliczona na podstawie danych populacyjnych średnia objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) osymertynibu wynosi 918 l, co wskazuje na aktywny rozkład w tkankach. In vitro wiązanie osymertynibu z białkami osocza wynosi 94,7 % (5,3 % wolnego). Wykazano również, że osymertynib kowalencyjnie wiąże się z białkami osocza u szczurów i ludzi, albuminą surowicy ludzkiej oraz hepatocytami u szczurów i ludzi.

Biotransformacja

Badania in vitro wykazują, że osymertynib metabolizowany jest głównie przy udziale CYP3A4 i CYP3A5. Jednak, przy obecnych danych, nie można całkowicie wykluczyć istnienia alternatywnych szlaków metabolicznych. Zgodnie z danymi badań in vitro zidentyfikowano 2 farmakologicznie aktywne metabolity (AZ7550 i AZ5104) w osoczu krwi gatunków przedklinicznych oraz u ludzi po doustnym podaniu osymertynibu; AZ7550 wykazuje profil farmakologiczny podobny do profilu leku Tagrisso, podczas gdy AZ5104 charakteryzuje się większą potęgą wobec EGFR zarówno mutowanego, jak i typu dzikiego. Oba metabolity powoli pojawiają się w osoczu krwi po podaniu leku Tagrisso pacjentom, mediana tmax wynosi odpowiednio 24 (4–72) i 24 (6–72) godziny. W osoczu krwi człowieka sam osymertynib stanowi 0,8 %, a dwa metabolity – 0,08 % i 0,07 % całkowitej radioaktywności, przy czym większa część materiału radioaktywnego kowalencyjnie wiąże się z białkami osocza. Średnia geometryczna ekspozycji AZ5104 i AZ7550 w przeliczeniu na AUC wynosi około 10 % ekspozycji równowagowej osymertynibu dla każdego z metabolitów.

Główną drogą metaboliczną osymertynibu jest utlenianie i dealkilowanie. Co najmniej 12 składników wykryto w próbkach moczu i kału ludzi, analizowanych na podstawie połączonych badań, przy czym 5 składników stanowiło > 1 % dawki, z których niezmieniony osymertynib, AZ5104 i AZ7550 – 1,9; 6,6 i 2,7 % dawki, podczas gdy addukt cysteinylowy (M21) i nieznany metabolit (M25) – 1,5 % i 1,9 % dawki odpowiednio.

Na podstawie badań in vitro, osymertynib jest konkurencyjnym inhibitorem CYP 3A4/5, ale nie CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 przy stężeniach klinicznie istotnych. Na podstawie badań in vitro, osymertynib nie jest inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7 w wątrobie przy stężeniach klinicznie istotnych. Inhibicja UGT1A1 w jelitach jest możliwa, ale jej konsekwencje kliniczne są nieznane.

Wydalanie

Po jednorazowym doustnym podaniu leku w dawce 20 mg 67,8 % dawki wykryto w kale (1,2 % w formie związku wyjściowego), podczas gdy 14,2 % przyjętej dawki (0,8 % w formie związku wyjściowego) wykryto do 84 dnia odboru analiz moczu. Niezmieniony osymertynib stanowi około 2 % wydalanego leku; 0,8 % wydala się z moczem, a 1,2 % – z kale.

Interakcja z białkami transportowymi

Badania in vitro wykazały, że osymertynib nie jest substratem OATP1B1 i OATP1B3. In vitro osymertynib nie hamuje OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OST2 i MATE2K przy stężeniach klinicznie istotnych.

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że osymertynib jest substratem glikoproteiny P oraz białka odporności na raka piersi (BCRP), ale przy dawkach terapeutycznych interakcje klinicznie istotne są mało prawdopodobne. Na podstawie danych in vitro ustalono, że osymertynib jest inhibitorem BCRP i P-gp (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Osobliwe kategorie pacjentów

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki (n = 1367) nie wykryto istotnej zależności klinicznej między przewidywaną ekspozycją w stanie równowagi (AUCss) a wiekiem (zakres: 25–91 lat), płcią (65 % kobiet), pochodzeniem etnicznym (w tym Europejczycy, Mongoloidzi, w tym Japończycy i Chińczycy, oraz ciemnoskórzy pacjenci niebędący Azjatami), linią terapii i statusie palenia (n = 34 palacze, n = 419 byłych palaczy) pacjentów. Analiza populacyjna FK wykazała, że masa ciała była istotną kowariantą powodującą zmiany mniejsze niż 20 % wskaźnika AUCss osymertynibu, oczekiwane w zakresie masy ciała od 88 kg do 43 kg odpowiednio (95 % do 5 % kwantyl), w porównaniu z AUCss dla medianowej masy ciała 61 kg. Biorąc pod uwagę skrajne wartości masy ciała od < 43 kg do > 88 kg, udział metabolitu AZ5104 wahał się od 11,8 % do 9,6 %, podczas gdy udział metabolitu AZ7550 wahał się od 12,8 % do 8,1 % odpowiednio. Zgodnie z danymi analizy populacyjnej farmakokinetycznej (FK) albumina surowicy była istotną kowariantą powodującą zmiany < 30 % wskaźnika AUCss osymertynibu, oczekiwane w zakresie poziomu albuminy surowicy od 29 do 46 g/l odpowiednio (95 % do 5 % kwantyl), w porównaniu z AUCss dla medianowego poziomu wyjściowego albuminy surowicy 39 g/l. Takie zmiany ekspozycji wynikające z różnicy w masie ciała lub poziomie wyjściowym albuminy surowicy nie są uważane za klinicznie istotne.

Upośledzenie funkcji wątroby

Osymertynib wydalany jest głównie przez wątrobę. W badaniu klinicznym u pacjentów z różnymi typami przerzutów nowotworowych i zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego (klasa A wg Childa-Pugh, średni wynik = 5,3; n = 7) lub umiarkowanego (klasa B wg Childa-Pugh, średni wynik = 8,2; n = 5) stopnia nie zaobserwowano zwiększenia ekspozycji leku w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby (n = 10) po jednorazowym przyjęciu 80 mg leku Tagrisso. Stosunek średnich geometrycznych wartości (90 % CI) AUC i Cmax osymertynibu wynosił 63,3 % (47,3; 84,5) i 51,4 % (36,6; 72,3) u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia i 68,4 % (49,6; 94,2) i 60,7 % (41,6; 88,6) u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia; AUC i Cmax metabolitu AZ5104 wynosiły 66,5 % (43,4; 101,9) i 66,3 % (45,3; 96,9) u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby lekkiego stopnia i 50,9 % (31,7; 81,6) i 44,0 % (28,9; 67,1) u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby umiarkowanego stopnia w porównaniu z ekspozycją leku u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetycznej nie wykryto zależności między markerami funkcji wątroby (ALT, AST, bilirubina) a ekspozycją osymertynibu. Wykazano, że marker zaburzenia funkcji wątroby, albumina surowicy, wpływa na FK osymertynibu. W przeprowadzone badania kliniczne nie włączono pacjentów z poziomami AST lub ALT > 2,5 × WGN (górna granica normy), lub jeśli zmiany były spowodowane podstawowym nowotworem złośliwym, > 5,0 × WGN, lub z poziomem bilirubiny ogólnej > 1,5 × WGN. Na podstawie badań farmakokinetycznych z udziałem 134 pacjentów z lekkim zaburzeniem funkcji wątroby, 8 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i 1216 pacjentów z normalną funkcją wątroby, ekspozycja osymertynibu u wszystkich pacjentów była praktycznie taka sama. Dane dotyczące pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby są ograniczone (patrz sekcja „Sposób zastrzegania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek

W badaniu klinicznym po jednorazowym doustnym podaniu leku Tagrisso w dawce 80 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr od 15 do mniej niż 30 ml/min; n = 7) AUC zwiększyła się 1,85-krotnie (90 % CI: 0,94; 3,64), a Cmax zwiększyła się 1,19-krotnie (90 % CI: 0,69; 2,07) w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u pacjentów z normalną funkcją nerek (CLcr większe lub równe 90 ml/min; n = 8). Ponadto, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetycznej danych 593 pacjentów z lekkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny (CLcr) od 60 do mniej niż 90 ml/min), 254 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (CLcr od 30 do mniej niż 60 ml/min), 5 pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (CLcr od 15 do mniej niż 30 ml/min) oraz 502 pacjentów z normalną funkcją nerek (CLcr wyższe lub równe 90 ml/min), ekspozycja osymertynibu u wszystkich pacjentów była praktycznie taka sama. Pacjentów z CLcr poniżej lub równym 10 ml/min nie włączano do badań klinicznych.

Pacjenci z przerzutami do mózgu

Obrazy PET (tomografia emisyjna pozytonowa) po podaniu mikrodawki [11C]osymertynibu pacjentom z EGFR-mutowanym NDRKRL i przerzutami do mózgu (n = 4) oraz zdrowym ochotnikom (n = 7) wykazały, że stosunek stężeń leku w mózgu do osocza krwi (Kp) był podobny i że [11C]osymertynib szybko pokonywał barierę krew-mózg i równomiernie rozkładał się we wszystkich obszarach mózgu zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Tagrisso stosowany jako monoterapia:

• jako terapia adiuwantowa po całkowitym wycięciu guza u dorosłych pacjentów z rakiem nie drobnokomórkowym płuca (NSCLC) w stopniu IB-IIIA z mutacjami receptora czynnika wzrostu nabłonka (EGFR): delecje w egzonie 19 lub substytucja (L858R) w egzonie 21 (patrz punkt „Farmakodynamika”);
• jako leczenie pierwszej linii zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego NSCLC z aktywującymi mutacjami EGFR u dorosłych pacjentów;
• w leczeniu zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego NSCLC z dodatnim statusem mutacji T790M EGFR u dorosłych pacjentów.

Tagrisso wskazany jest w kombinacji z:

• pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie jako leczenie pierwszej linii u dorosłych pacjentów z rozsianym NSCLC, w których guzach występują mutacje genu EGFR: delecja w egzonie 19 lub substytucja w egzonie 21 (L858R).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Nie należy stosować jednocześnie z preparatem zawierającym ziele św. Jana (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje farmakokinetyczne

Silne induktory CYP3A4 mogą obniżać wpływ osimertynibu. Osimeritinib może zwiększać wpływ substratów białka oporności na raka piersi (BCRP) oraz glikoproteiny P (P-gp).

Substancje czynne, które mogą prowadzić do podwyższenia stężenia osimertynibu we krwi

Badania in vitro wykazały, że metabolizm fazy I osimertynibu odbywa się głównie przy udziale CYP3A4 oraz CYP3A5. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym, w którym pacjenci jednocześnie przyjmowali 200 mg itrakonazolu dwa razy dziennie (silny inhibitor CYP3A4), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję osimertynibu (pole pod krzywą (AUC) zwiększyło się o 24%, a Cmax zmniejszyło się o 20%). W związku z tym wpływ inhibitorów CYP3A4 na ekspozycję osimertynibu jest mało prawdopodobny. Inne katalizujące enzymy nie zostały wykryte.

Substancje czynne, które mogą prowadzić do obniżenia stężenia osimertynibu we krwi

U pacjentów w klinicznym badaniu farmakokinetycznym stężenie równowagowe AUC osimertynibu było o 78% niższe przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny (600 mg na dobę przez 21 dni). Podobnie AUC metabolitu AZ5104 zmniejszyło się o 82%, a Cmax o 78%. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny) z lekiem Tagrisso. Średnio silne induktory CYP3A4 (np. bosen tan, efawirenz, etravin, modafinil) mogą również obniżać wpływ osimertynibu i dlatego należy je stosować z ostrożnością; zaleca się, jeśli to możliwe, unikanie ich jednoczesnego stosowania. Brak danych klinicznych, na podstawie których można by zalecić korektę dawkowania leku Tagrisso. Jednoczesne stosowanie zioła św. Jana jest przeciwwskazane (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Wpływ leków obniżających kwasowość soku żołądkowego na osimertynib

W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie omeprazolu nie spowodowało klinicznie istotnych zmian wpływu osimertynibu. Leki wpływające na pH soku żołądkowego można przyjmować jednocześnie z lekiem Tagrisso bez ograniczeń.

Substancje czynne, których stężenie osoczowe może ulec zmianie pod wpływem leku Tagrisso

Na podstawie danych badań in vitro ustalono, że osimertynib jest konkurencyjnym inhibitorem transporterów BCRP.

W klinicznym badaniu FK przy jednoczesnym przyjmowaniu leku Tagrisso z rosuwastatynem (czułym substratem BCRP) zaobserwowano wzrost AUC i Cmax rosuwastatyny odpowiednio o 35% i 72%. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki zależne od transportu BCRP i o wąskim zakresie terapeutycznym wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów zmiany tolerancji jednoczesnego leczenia wynikających ze wzrostu ekspozycji na tle przyjmowania leku Tagrisso (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

W klinicznym badaniu FK przy jednoczesnym przyjmowaniu leku Tagrisso z symwastatyną (czułym substratem CYP3A4) zaobserwowano obniżenie AUC i Cmax symwastatyny odpowiednio o 9% i 23%. Zmiany te są niewielkie i prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Klinicznie istotne interakcje FK z substratami CYP3A4 są mało prawdopodobne. Nie można wykluczyć ryzyka obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

W klinicznym badaniu interakcji z enzymami regulowanymi przez receptory PXR (pregnane X) przy jednoczesnym przyjmowaniu leku Tagrisso z fexofenadyną (substratem P-gp) zaobserwowano wzrost AUC i Cmax fexofenadyny odpowiednio o 56% (90% CI 35; 79) i 76% (90% CI 49; 108) po dawce pojedynczej oraz o 27% (90% CI 11; 46) i 25% (90% CI 6; 48) w stanie równowagi. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki zależne od dystrybucji P-gp i o wąskim zakresie terapeutycznym (np. digoksyna, dabigatran, aliskiren) wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów zmiany tolerancji jednoczesnego leczenia wynikających ze wzrostu ekspozycji na tle przyjmowania leku Tagrisso (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Ocena statusu mutacji EGFR

Przy decyzji o stosowaniu leku Tagrisso jako terapii adiuwantnej u dorosłych pacjentów z NSCLC po całkowitym usunięciu guza, ważnym kryterium kwalifikacji pacjenta do leczenia jest pozytywny status mutacji EGFR (delecja w egzonie 19 (Ex19del) lub mutacja zastępcza (L858R) w egzonie 21). Należy przeprowadzić zwalidowaną analizę w klinicznym laboratorium z wykorzystaniem DNA tkanki nowotworowej uzyskanej po biopsji lub z próbek chirurgicznych.

Przy decyzji o stosowaniu leku Tagrisso w leczeniu lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC, konieczne jest ustalenie pozytywnego statusu mutacji EGFR. Należy przeprowadzić zwalidowaną analizę z wykorzystaniem DNA nowotworowego uzyskanego z próbki tkanki lub z krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) uzyskanego z próbki osocza krwi.

Pozytywny wynik wykrycia mutacji EGFR (aktywujące mutacje EGFR w terapii pierwszej linii, delecja egzonu 19 lub mutacje zastępcze egzonu 21 (L858R) przy stosowaniu leku Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie jako terapii pierwszej linii lub mutacje T790M po postępie podczas lub po terapii EGFR TKI) w analizie tkanki lub osocza krwi wskazuje, że pacjent jest odpowiedni do leczenia lekiem Tagrisso. Jednakże, jeśli stosowana jest analiza ctDNA w osoczu krwi i jej wynik jest negatywny, zaleca się wykonanie kontrolnej analizy tkanki, jeśli jest to możliwe, ze względu na możliwość wyniku fałszywie negatywnego analizy osocza.

Należy stosować wyłącznie wiarygodne, niezawodne i czułe testy o udokumentowanej skuteczności w wykrywaniu mutacji EGFR.

Choroba płucna międzybłoniowa (ILD)

W badaniach klinicznych obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne przypadki ILD lub reakcji przypominających ILD (np. zapalenie płuc). W większości przypadków po wstrzymaniu leczenia uzyskano poprawę stanu lub wyzdrowienie. Pacjentów z ILD, lekową ILD, promieniowym zapaleniem płuc wymagającym leczenia sterydami w wywiadzie lub z dowolnymi objawami klinicznie aktywnej ILD nie włączano do badań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje przypominające ILD lub ILD odnotowano u 4,0% spośród 1813 pacjentów przyjmujących lek Tagrisso jako monoterapię w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA. Zgłoszono siedem przypadków śmiertelnych u pacjentów z nowotworem lokalnie zaawansowanym lub przerzutami. Nie zgłoszono przypadków śmiertelnych podczas terapii adiuwantnej. Częstość występowania ILD wynosiła 11,2% u pacjentów japońskich, 2,3% u pacjentów niejapońskiego pochodzenia azjatyckiego oraz 2,7% u pacjentów innego (nie azjatyckiego) pochodzenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Reakcje przypominające ILD lub ILD odnotowano u 3,3% uczestników, a u 0,4% (n = 1) spośród 276 uczestników badania FLAURA2, którzy stosowali Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, były one śmiertelne. Częstość występowania ILD wynosiła 14,9% u pacjentów japońskiego pochodzenia etnicznego i 1,7% u pacjentów niejapońskiego pochodzenia etnicznego; u żadnego pacjenta niejapońskiego pochodzenia etnicznego w grupie terapii kombinowanej badania FLAURA2 nie wystąpiło ILD. Mediana czasu od przyjęcia pierwszej dawki do wystąpienia ILD lub reakcji przypominających ILD wynosiła 161 dni.

Należy przeprowadzić dokładne badanie wszystkich pacjentów z ostrym pojawieniem się i/lub niejasnym pogorszeniem objawów ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel, podwyższona temperatura ciała), aby wykluczyć ILD. Leczenie lekiem należy wstrzymać, dopóki nie zostanie ustalona przyczyna tych objawów. Jeśli zdiagnozowano ILD, lek Tagrisso należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli to konieczne. Możliwość ponownego stosowania Tagrisso należy rozważyć wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Ciężkie reakcje skórne (SCARs)

Zgłoszenia przypadków zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznego martwiczo-zapalnego zapalenia naskórka (TEN) w związku z leczeniem lekiem Tagrisso napływały z częstością odpowiednio rzadką i nieznaną. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poinformować o objawach i objawach SJS i TEN. Jeśli pojawiają się objawy wskazujące na SJS lub TEN, należy przerwać stosowanie leku Tagrisso. Jeśli zdiagnozowano SJS lub TEN, Tagrisso należy natychmiast odstawić.

Wydłużenie interwału QTc

Występuje wydłużenie interwału QTc u pacjentów przyjmujących lek Tagrisso. Wydłużenie interwału QTc może zwiększyć ryzyko wystąpienia tachyarytmii komorowej (np. tachykardii komorowej typu torsade de pointes) lub nagłej śmierci. W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 lub AURA nie zgłaszano przypadków arytmii związanej z interwałem QTc (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów z klinicznie istotnymi odchyleniami rytmu lub przewodnictwa od normy w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) w stanie spoczynku (np. interwał QTc dłuższy niż 470 ms) nie włączano do tych badań (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Należy, o ile to możliwe, unikać stosowania Tagrisso pacjentom z wrodzonym zespołem wydłużonego QT. U pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami równowagi elektrolitowej lub u tych, którzy przyjmują leki mogące powodować wydłużenie interwału QTc, należy zapewnić okresowe monitorowanie za pomocą elektrokardiogramu (EKG) i poziomu elektrolitów. Jeśli u pacjenta rozwija się wydłużenie interwału QTc powyżej 500 ms na podstawie co najmniej dwóch oddzielnie zarejestrowanych EKG, leczenie lekiem należy wstrzymać, dopóki wartość interwału QTc nie spadnie poniżej 481 ms lub nie powróci do wartości wyjściowej, jeśli interwał QTc jest dłuższy lub równy 481 ms; następnie przyjmowanie leku Tagrisso można wznowić w zmniejszonej dawce, zgodnie z tabelą 7. Tagrisso należy ostatecznie odstawić, jeśli u pacjenta rozwija się wydłużenie interwału QTc w połączeniu z jednym z poniższych objawów: tachyarytmia komorowa typu torsade de pointes, tachykardia komorowa polimorficzna, objawy ciężkiej arytmii.

Zmiany kurczliwości mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych obserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o 10 punktów procentowych lub więcej, a zmniejszenie o więcej niż 50% obserwowano u 4,2% (65/1557) pacjentów przyjmujących lek Tagrisso jako monoterapię i poddanych ocenie LVEF na poziomie wyjściowym oraz co najmniej jednej kontrolnej ocenie LVEF. U pacjentów z czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego oraz u pacjentów ze stanami, które mogą wpływać na LVEF, należy zapewnić monitorowanie kardiologiczne, w tym ocenę LVEF na poziomie wyjściowym i w trakcie leczenia. Jeśli podczas leczenia u pacjentów pojawiają się istotne objawy/objawy ze strony serca, należy zapewnić monitorowanie kardiologiczne, w tym ocenę LVEF. W badaniu adiuwantowym kontrolowanym placebo (ADAURA) u 1,5% (5/325) pacjentów przyjmujących Tagrisso oraz u 1,5% (5/331) pacjentów przyjmujących placebo LVEF zmniejszyła się o 10 lub więcej punktów procentowych lub gwałtownie spadła poniżej 50%. W badaniu FLAURA2 u 8,0% (21/262) pacjentów z grupy stosowania Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, którzy poddali się ocenie wyjściowej i co najmniej jednej kolejnej ocenie LVEF, zaobserwowano zmniejszenie LVEF o 10 lub więcej punktów procentowych oraz zmniejszenie LVEF poniżej 50%.

Keratyt

Keratyt występował u 0,6% (n = 10) spośród 1813 pacjentów przyjmujących lek Tagrisso jako monoterapię w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA. Pacjentów, u których pojawiły się objawy charakterystyczne dla keratytu, takie jak nagłe wystąpienie lub nasilenie się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, zamazanie widzenia, ból oka i/lub zaczerwienienie oczu, należy natychmiast skierować na konsultację okulistyczną (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, tabela 7).

Anemia aplastyczna

W trakcie leczenia Tagrisso odnotowano pojedyncze przypadki rozwoju anemii aplastycznej, w tym zakończone śmiercią. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach anemii aplastycznej, które obejmują m.in. trwałe podwyższenie temperatury ciała, siniaki, krwawienia, bladość, infekcje i zmęczenie. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na rozwój anemii aplastycznej, należy rozważyć dokładne monitorowanie stanu pacjenta oraz przerwanie lub zaprzestanie przyjmowania leku Tagrisso. Lek Tagrisso należy odstawić pacjentom z potwierdzoną anemią aplastyczną (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Wiek i masa ciała

Pacjenci starsi (> 65 lat) lub pacjenci o niskiej masie ciała (< 50 kg) mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych stopnia 3 lub wyższego. Zaleca się dokładne monitorowanie stanu tych pacjentów (patrz „Działania niepożądane”).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 tabletę, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia lekiem Tagrisso. Pacjentom zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych przez następujące okresy po zakończeniu leczenia tym lekiem: co najmniej 2 miesiące u kobiet i 4 miesiące u mężczyzn. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania osymertynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą (embrioletność, opóźnienie wzrostu płodu i śmierć noworodkową). Ze względu na mechanizm działania i dane przedkliniczne należy oczekiwać, że osymertynib może wywierać szkodliwy wpływ na płód, jeśli jest przyjmowany przez kobietę w ciąży. Tagrisso nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia osymertynibem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy osymertynib/metabolity przechodzą do mleka matki. Informacje dotyczące wydalania osymertynibu/metabolitów z mlekiem zwierząt są niewystarczające. Jednakże osymertynib i jego metabolity wykryto u potomstwa zwierząt karmionych piersią, przy jednoczesnym obserwowanym niepożądanym wpływie na wzrost i przeżycie potomstwa. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia lekiem Tagrisso.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu leku Tagrisso na płodność człowieka. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że osymertynib wpływa na narządy rozrodcze samców i samic i może pogarszać płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów

Tagrisso nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Tagrisso należy rozpoczynać i prowadzić pod opieką lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

W celu podjęcia decyzji o zastosowaniu leku Tagrisso należy wykryć obecność mutacji EGFR (w próbkach guza dla terapii adiuwantnej oraz w próbkach guza lub osocza w przypadku raka uogólnionego miejscowo lub z przerzutami) za pomocą zweryfikowanej metody analitycznej (patrz rozdział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dozowanie

Monoterapia

Zalecana dawka to 80 mg ozymertynibu raz dziennie.

Kombinowana terapia

W przypadku stosowania w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie zalecana dawka leku Tagrisso wynosi 80 mg ozymertynibu raz dziennie.

Odpowiednie informacje dotyczące dawkowania pemetreksedu oraz cyplatyny lub karboplatyny zawarte są w ulotce dołączanej do odpowiedniego leku.

Pacjenci powinni otrzymywać leczenie w trybie adiuwantnym do momentu nawrotu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Długość leczenia przekraczająca 3 lata nie była badana.

Pacjenci z zaawansowanym miejscowo lub z metastaatycznym rakiem płuc powinni otrzymywać leczenie lekiem Tagrisso do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jeśli pominięto przyjmowanie kolejnej dawki leku Tagrisso, należy przyjąć tę dawkę, chyba że do następnego zaplanowanego przyjęcia pozostało mniej niż 12 godzin.

Lek Tagrisso należy przyjmować o tej samej porze dnia, niezależnie od posiłków.

Korekta dawkowania

W zależności od indywidualnego profilu bezpieczeństwa i skuteczności może zaistnieć potrzeba przerwania przyjmowania lub zmniejszenia dawki leku. W przypadku konieczności zmniejszenia dawki należy ją obniżyć do 40 mg raz dziennie.

Wskazówki dotyczące zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia reakcji toksycznych przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Zalecane dawki korekcyjne Tagrisso

a Intensywność klinicznych działań niepożądanych ustala się zgodnie z Ogólnymi Kryteriami Terminologii Działań Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI), USA, wersja 5.0.

b Zobacz punkt „Szczególne środki ostrożności”.

ECG – elektrokardiografia; QTc – interwał QT skorygowany o częstość akcji serca.

Terapia skojarzona

W przypadku stosowania leku Tagrisso w terapii skojarzonej, korekcję dawki dowolnego składnika leczenia należy przeprowadzać w razie potrzeby. Wskazówki dotyczące korekcji dawki leku Tagrisso przedstawiono w tabeli 7. Korekcję dawki pemetreksedu, cisplatyny lub karboplatyny należy przeprowadzać zgodnie z instrukcją dołączoną do odpowiedniego leku. Cisplatynę i/lub karboplatynę należy stosować do 4 cykli.

Osobliwe grupy pacjentów

Korekta dawki w zależności od wieku, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego lub nawyku palenia nie jest wymagana (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Na podstawie wyników badań klinicznych ustalono, że korekta dawki u pacjentów z łagodnym (klasa A wg skali Childa-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugh) zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana.

Podobnie, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby (ogólny bilirubina ≤ ULN i aspargianinaminotransferaza (AST) > ULN lub ogólny bilirubina od > 1,0 do 1,5 × ULN i dowolny poziom AST) lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (ogólny bilirubina 1,5–3 razy wyższy niż ULN i dowolny poziom AST). Bezpieczeństwo i skuteczność tego leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zostały ustalone. Do czasu uzyskania dodatkowych danych, stosowanie leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie jest zalecane (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek

Zgodnie z wynikami badań klinicznych i analizy farmakokinetyki populacyjnej, korekta dawki u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana. Bezpieczeństwo i skuteczność tego leku u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym [klirens kreatyniny (CLcr) poniżej 15 ml/min, obliczony wg wzoru Cockcrofta-Gaulta] lub u pacjentów poddawanych dializie nie zostały ustalone. Leczenie pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek i niewydolnością nerek w stadium końcowym należy prowadzić z ostrożnością (zobacz punkt „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Ten lek przeznaczony jest wyłącznie do doustnego stosowania. Tabletkę należy połykać całą, popijając płynem, nie krusząc, nie dzieląc ani nie żując.

Jeśli pacjent nie może połknąć tabletki, można ją rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. Tabletkę umieszcza się w wodzie bez kruszenia, miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia i natychmiast połyka. Aby upewnić się, że nic nie pozostało w szklance, dodaje się kolejne pół szklanki wody i natychmiast ją wypija. Nie należy dodawać innych płynów.

Jeśli konieczne jest podanie leku przez sondę nosowo-żołądkową, postępuje się tak jak opisano powyżej, ale używa się 15 ml płynu do początkowego rozpuszczenia i 15 ml do przepłukania resztek. Otrzymane 30 ml płynu należy podać przez sondę nosowo-żołądkową zgodnie z instrukcją producenta i dokładnie przemyć rurkę wodą. Rozpuszczoną tabletę i resztki płynu należy przyjąć w ciągu 30 minut od momentu dodania tabletki do wody.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Tagrisso u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych leku Tagrisso ograniczona liczba pacjentów przyjmowała lek Tagrisso w dawkach dobowych do 240 mg bez wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę. W tych badaniach u pacjentów przyjmujących lek Tagrisso w dawkach 160 mg i 240 mg na dobę obserwowano zwiększoną częstość i nasilenie niektórych typowych działań niepożądanych indukowanych przez inhibitory TK EGFR (przede wszystkim biegunki i wysypkę skórną) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi dawkę 80 mg. Doświadczenie z przypadkowym przedawkowaniem u ludzi jest ograniczone. Wszystkie przypadki dotyczyły pojedynczych pacjentów, którzy przypadkowo przyjęli dodatkową dawkę leku Tagrisso, co nie spowodowało żadnych klinicznych konsekwencji.

Nie istnieje specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania leku Tagrisso. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku Tagrisso i rozpocząć leczenie objawowe.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Badania u pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR w statusie pozytywnym

Bezpieczeństwo stosowania leku Tagrisso w monoterapii oparte jest na połączonych danych 1813 pacjentów z nieziarniniakowym rakiem płuc z mutacją EGFR. Ci pacjenci przyjmowali lek Tagrisso w dawce 80 mg na dobę w czterech randomizowanych badaniach fazy III (ADAURA, terapia adiuwantna; FLAURA oraz FLAURA2 (grupa monoterapii), terapia pierwszej linii, oraz AURA3, terapia drugiej linii), dwóch badaniach jednej grupy fazy II (AURAex oraz AURA2, terapia drugiej linii lub kolejne linie) oraz jednym badaniu fazy I (AURA1, terapia pierwszej linii lub kolejne linie) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Większość efektów ubocznych odpowiadała stopniowi nasilenia 1 lub 2. Najczęstsze efekty uboczne (PU) to biegunka (47%), wysypka (46%), paronichia (34%), suchość skóry (32%) oraz stomatyt (24%). Efekty uboczne stopnia 3 i 4 występowały w tych badaniach odpowiednio u 11% i 0,2% pacjentów. U pacjentów przyjmujących lek Tagrisso w dawce 80 mg na dobę, konieczność zmniejszenia dawki z powodu PU stwierdzono u 3,9% pacjentów. Przypadki odstawienia leku z powodu efektu ubocznego dotyczyły 5,2% pacjentów.

Bezpieczeństwo stosowania leku Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie oparte jest na danych 276 pacjentów z NSCLC z mutacją genu EGFR; było ono zgodne z bezpieczeństwem monoterapii lekiem Tagrisso oraz znanymi profilami bezpieczeństwa stosowania pemetreksedu i chemioterapii opartej na platynie. Najczęstsze efekty uboczne podczas stosowania leku Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie to wysypka (49%), biegunka (43%), zmniejszenie apetytu (31%), stomatyt (31%), paronichia (27%) i suchość skóry (24%). Jeśli Tagrisso stosuje się w ramach terapii kombinowanej, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z instrukcją medycznego stosowania odpowiedniego składnika terapii kombinowanej.

Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z wywiadem choroby płuc interstycjalnej (IP), leczoną medykamentoznie chorobą płuc interstycjalną, promieniotwornym zapaleniem płuc wymagającym leczenia steroidami lub z dowolnymi objawami klinicznie aktywnej choroby płuc interstycjalnej w wywiadzie medycznym. Pacjenci z klinicznie istotnymi odchyleniami rytmu lub przewodnictwa w zapisie elektrokardiograficznym (EKG) w stanie spoczynku (np. z przedłużeniem interwału QTc powyżej 470 ms) nie byli włączani do tych badań. Pacjentom oceniano FEV1 w trakcie selekcji oraz następnie co 12 tygodni.

Tabelaryczny wykaz efektów ubocznych

Efekty uboczne przedstawiono według kategorii częstości w tabeli 8, na podstawie częstości zgłoszeń porównywalnych efektów ubocznych w połączonym zbiorze danych dotyczących 1813 pacjentów z NSCLC z mutacją EGFR, którzy wcześniej otrzymywali leczenie i przyjmowali lek Tagrisso jako monoterapię w dawce 80 mg na dobę w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 oraz AURA1 oraz u 276 pacjentów przyjmujących lek Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie w badaniu FLAURA2.

Efekty uboczne wymieniono według klas układów narządów (KUN) zgodnie z Medycznym Słownikiem do działalności regulacyjnej (MedDRA). W ramach każdej grupy układów narządów efekty uboczne uporządkowano według malejącej częstości. W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne przedstawiono według malejącej nasilenia. Ponadto odpowiednie kategorie częstości PU przedstawiono zgodnie z kryteriami Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych (CIOMS III) w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 8

Efekty uboczne obserwowane w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA

a Dane pochodzą z połączonych badań ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa monoterapii) i AURA (AURA3, AURAex, AURA 2 i AURA1); podsumowano tylko reakcje obserwowane u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę leku Tagrisso jako leczenie randomizowane.

b Dane pochodzą z grupy leczenia kombinowanego w badaniu FLAURA2; podsumowano tylko reakcje obserwowane u pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę badanego leku (Tagrisso, pemetreksed, cykloplatyna lub karboplatyna) jako leczenie randomizowane. Mediana czasu trwania leczenia w badaniu wyniosła 22,3 miesiąca dla pacjentów w grupie leczenia Tagrisso z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie.

c Ogólne Kryteria Terminologii dla Niepożądanych Zdarzeń (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI), USA, wersja 5.0.

d Obejmuje przypadki: defekt nabłonka rogówki, erozja rogówki, zapalenie rogówki, zapalenie punktowe rogówki.

e Zgłoszono dwie reakcje stopnia ciężkości 5 wg CTCAE (letalne).

f Obejmuje przypadki: choroba śródmiąższowa płuc (1,9 %), zapalenie płuc (2,0 %), zapalenie organizujące płuc (0,1 %).

g Zgłoszono siedem reakcji stopnia ciężkości 5 wg CTCAE (letalnych).

h Obejmuje przypadki: choroba śródmiąższowa płuc (1,8 %), zapalenie płuc (1,1 %), zapalenie organizujące płuc (0,4 %).

i Zgłoszono jedną reakcję stopnia ciężkości 5 wg CTCAE (letalną).

j Obejmuje przypadki: powstawanie owrzodzeń w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej.

k Obejmuje przypadki: trądzik, zapalenie skóry, zapalenie skóry typu trądzikowego, wysypka lekowa, zaczerwienienie, zapalenie mieszków włosowych, pęcherzyki, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka mieszkowa, wysypka plamisto-płaskorozwinięta, wysypka płaskorozwinięta, wysypka pęcherzykowa, wysypka swędząca, wysypka pęcherzykowa, erozja skóry.

l Obejmuje przypadki: zaburzenia łóżka paznokcia, infekcja łóżka paznokcia, zapalenie łóżka paznokcia, zmiana koloru paznokci, zaburzenia paznokci, dystrofia paznokci, infekcja paznokci, pigmentacja paznokci, nieregularność paznokci, zmiany toksyczne paznokci, onialgia, onychoklazja, onycholiza, onychomadese, onychomalia, zapalenie skórki wokół paznokcia.

m Obejmuje suchość skóry, zespół egzematyczny, pęknięcia skóry, kseroderma, kserozę.

n Obejmuje swędzenie powiek, swędzenie.

o W okresie po rejestracji leku zgłaszano przypadki trwałej dyschromicznej erytemy.

p Sześć z 1813 pacjentów w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa monoterapii) i AURA zgłosiło zespół erytemu wielopostaciowego. Otrzymano również zgłoszenia po rejestracji dotyczące zespołu erytemu wielopostaciowego, w tym 7 zgłoszeń z badania monitorującego po rejestracji (N = 3578).

q Obliczona częstość. Górna granica 95 % przedziału ufności dla oszacowania punktowego wynosi 3/1813 (0,2 %).

r Jeden przypadek zarejestrowano w badaniu po rejestracji, a częstość ustalono na podstawie danych z badań ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa monoterapii), AURA oraz badania po rejestracji (N = 5391).

s Zgłoszono w trakcie użytkowania po rejestracji.

t Przedstawiono częstość odchyleń wyników badań laboratoryjnych, a nie częstość zarejestrowanych reakcji niepożądanych.

u Odpowiada spadkowi o 10 lub więcej punktów procentowych i mniej niż 50 %.

v Odpowiada częstości przypadków u pacjentów z wydłużeniem interwału QTcF > 500 ms.

Opis wybranych reakcji niepożądanych

Choroba śródmiąższowa płuc (CSP)

W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupa monoterapii) i AURA częstość CSP wynosiła 11,2 % u pacjentów japońskich, 2,3 % u pacjentów azjatyckiego pochodzenia (nie japońskich) oraz 2,7 % u pacjentów nie azjatyckiego pochodzenia. Mediana czasu od podania pierwszej dawki do wystąpienia CSP lub reakcji przypominających CSP wyniosła 85 dni (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wydlężenie interwału QTc

Spośród 1813 pacjentów uczestniczących w badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA, którzy otrzymywali leczenie lekiem Tagrisso jako monoterapię (80 mg), u 1,1 % pacjentów (n = 20) stwierdzono wydłużenie interwału QTc powyżej 500 ms, a u 4,3 % pacjentów (n = 78) zaobserwowano wydłużenie o więcej niż 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową. Wyniki analizy farmakokinetyczno-farmakodynamicznej sugerują zależność wzrostu wydłużenia interwału QTc od stężenia leku Tagrisso. W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA nie zgłaszano przypadków arytmii związanych z wydłużeniem interwału QTc (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”). W grupie leczenia Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie odsetek pacjentów, u których zaobserwowano wydłużenie interwału QTc powyżej 500 ms z przyrostem o więcej niż 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową, był niski i podobny do monoterapii (1,8 % w porównaniu z 1,5 %).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego

W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA (Tagrisso jako monoterapia; N = 1813) biegunkę zanotowano u 47 % pacjentów, w tym u 37 % – reakcje stopnia 1, u 8,6 % – reakcje stopnia 2 oraz u 1,4 % – reakcje stopnia 3; nie zarejestrowano reakcji stopnia 4 ani 5. U 0,5 % pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki, a u 1,9 % – przerwa w leczeniu badanym lekiem. U czterech pacjentów (0,2 %) doszło do odstawienia badanego leku. W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA3 mediana czasu do wystąpienia reakcji niepożądanej wynosiła odpowiednio 22, 19, 22 i 22 dni, a mediana czasu trwania reakcji stopnia 2 – odpowiednio 11, 19, 17 i 6 dni. W grupie leczenia Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie biegunkę zgłoszono u 43 % pacjentów w porównaniu z 41 % pacjentów w grupie monoterapii; większość przypadków biegunki stanowiły reakcje stopnia 1 i 2.

Zdarzenia hematologiczne

Na początku leczenia lekiem Tagrisso obserwowano spadek średniej liczby leukocytów, limfocytów, neutrofili i płytek krwi. W miarę upływu czasu te parametry ustabilizowały się, a następnie utrzymywały się powyżej dolnej granicy normy. Zgłaszano takie reakcje niepożądane jak leukopenia, limfopenia, neutropenia i trombocytopenia, z których większość była łagodna lub umiarkowana i nie prowadziła do przerwania leczenia. W trakcie leczenia lekiem Tagrisso zarejestrowano pojedyncze przypadki anemii aplastycznej, w tym zakończone śmiertelnie. U pacjentów z potwierdzoną anemią aplastyczną należy przerwać przyjmowanie Tagrisso (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci starsi

W badaniach ADAURA, FLAURA, FLAURA2 i AURA3 (Tagrisso jako monoterapia; N = 1813) 42 % pacjentów miało 65 lat lub więcej, 11 % miało 75 lat lub więcej. W porównaniu z młodszymi pacjentami (< 65 lat) u pacjentów w wieku ≥ 65 lat częściej zgłaszano reakcje niepożądane, które wymagały zmiany dawkowania (przerwy w przyjmowaniu lub zmniejszenie dawki) (17 % i 10 %). Typy zarejestrowanych reakcji niepożądanych były takie same niezależnie od wieku pacjentów. U pacjentów starszych częściej obserwowano reakcje niepożądane stopnia 3 lub wyższego niż u młodszych pacjentów (14 % i 10 %). Ogólnie różnice w skuteczności leczenia między pacjentami starszymi i młodszych nie zaobserwowano. Analogiczna sytuacja dotycząca bezpieczeństwa i skuteczności zaobserwowano przy analizie danych z badań fazy 2 AURA. Spośród 276 pacjentów, którzy otrzymywali Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, 104 pacjentów miało ≥ 65 lat i 23 pacjentów – ≥ 75 lat. Zgłoszenia dotyczące reakcji niepożądanych stopnia 3 lub wyższego u pacjentów starszych (≥ 65 lat) były podobne do tych u pacjentów w wieku < 65 lat (36 % i 36 %). O korekcie dawki z powodu reakcji niepożądanych zgłoszono częściej u pacjentów w wieku ≥ 65 lat niż u pacjentów w wieku < 65 lat (34 % w porównaniu z 20 %).

Niska masa ciała

Pacjenci o niskiej masie ciała (< 50 kg), którzy otrzymywali Tagrisso jako monoterapię (80 mg), zgłaszali wyższą częstość reakcji niepożądanych stopnia ≥ 3 (20 % w porównaniu z 10 %) oraz wydłużenie QTc (13 % w porównaniu z 6 %) niż pacjenci o większej masie ciała (≥ 50 kg). U pacjentów o niskiej masie ciała (< 50 kg), którzy otrzymywali Tagrisso w połączeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na platynie, zarejestrowano częstość reakcji niepożądanych stopnia ≥ 3 podobną do tej (32 % w porównaniu z 37 %) u pacjentów o większej masie ciała (≥ 50 kg). Z kolei suchość skóry (34 % w porównaniu z 22 %) oraz zapalenie jamy ustnej (40 % w porównaniu z 30 %) występowały częściej u pacjentów o niskiej masie ciała (< 50 kg) niż u pacjentów o większej masie ciała (≥ 50 kg).

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w opakowaniu blisterowym; po 3 blisterki w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Szwecja/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.