Tagrisso

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Tagrisso® (Tagrisso®)

Composición:

Principio activo: osimertinib;

1 tableta recubierta con película contiene 40 mg u 80 mg de osimertinib;

Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearilfumarato sódico; recubrimiento de película: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales características físico-químicas:

40 mg: tabletas redondas, biconvexas, de color beige, recubiertas con película, con grabado «AZ» sobre «40» en un lado y lisas en el reverso.

80 mg: tabletas ovaladas, biconvexas, de color beige, recubiertas con película, con grabado «AZ 80» en un lado y lisas en el reverso.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas.

Código ATC L01EB04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Osimertinib pertenece a la clase de inhibidores de tirosina quinasa (TKI). El medicamento es un inhibidor irreversible de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que presentan mutaciones sensibilizantes (EGFRm) y la mutación de resistencia al TKI T790M.

Efectos farmacodinámicos

Estudios in vitro mostraron que osimertinib exhibe una potente actividad inhibitoria frente al EGFR en un rango amplio de líneas celulares clínicamente relevantes de carcinoma no microcítico de pulmón (CNMP) con mutaciones sensibilizantes del EGFR y la mutación T790M (IC50 observadas entre 6 nM y 54 nM frente al EGFR fosforilado). Esto conduce a la supresión del crecimiento celular, mientras que su actividad frente al EGFR en líneas celulares de tipo salvaje es significativamente menor (IC50 observadas entre 480 nM y 1,8 µM frente al EGFR fosforilado). La administración oral de osimertinib in vivo induce una reducción tumoral tanto en xenoinjertos de CNMP con EGFRm y T790M como en un modelo transgénico murino de tumor pulmonar.

Electrofisiología cardíaca

La probabilidad de prolongación del intervalo QTc con el medicamento Tagrisso fue evaluada en 210 pacientes que recibieron osimertinib a una dosis de 80 mg al día en el estudio AURA2. Para evaluar el efecto de osimertinib sobre los intervalos QTc, se registraron electrocardiogramas (ECG) seriados tras una dosis única y en estado de equilibrio. Según el análisis farmacocinético/farmacodinámico, se predice un alargamiento del intervalo QTc asociado al medicamento de 14 ms con una cota superior de 16 ms (IC del 90 %) con la dosis de 80 mg.

Eficacia y seguridad clínicas

Terapia adyuvante del CNMP con mutación EGFR positiva con o sin quimioterapia adyuvante previa, estudio ADAURA

La eficacia y seguridad del medicamento Tagrisso como tratamiento adyuvante en pacientes con CNMP y mutación EGFR positiva (Ex19del o L858R), que habían sido sometidos a una resección tumoral completa, con o sin quimioterapia adyuvante previa, fueron demostradas en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (ADAURA).

Los pacientes elegibles con tumores resecables en estadio IB-IIIA (según la American Joint Committee on Cancer [AJCC], 7.ª edición) debían presentar mutaciones del EGFR (Ex19del o L858R), detectadas mediante el análisis de mutaciones cobas EGFR realizado previamente en un laboratorio central, utilizando una biopsia o muestra quirúrgica.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir ya sea el medicamento Tagrisso (n = 339, 80 mg por vía oral una vez al día) o placebo (n = 343), tras la recuperación postoperatoria y tras completar la quimioterapia adyuvante estándar. Los pacientes que no recibieron quimioterapia adyuvante fueron aleatorizados dentro de las 10 semanas siguientes a la cirugía, y los que sí la recibieron, dentro de las 26 semanas posteriores a la cirugía. En el momento de la aleatorización, los pacientes fueron estratificados según el tipo de mutación del EGFR (Ex19del o L858R), etnia (raza mongoloide o no mongoloide) y estadio tumoral según la Clasificación TNM (pTNM) (IB, II o IIIA), de acuerdo con la clasificación de la AJCC, 7.ª edición. El tratamiento continuó hasta la reaparición de la enfermedad, el desarrollo de toxicidad inaceptable o durante 3 años.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE) evaluada por el investigador en la población con estadio tumoral II-IIIA. La SLE evaluada por el investigador en la población con estadio tumoral IB-IIIA (población total) fue un criterio secundario de eficacia. Otros criterios secundarios adicionales incluyeron la tasa de SLE, la supervivencia global (SG), la tasa de SG y el tiempo hasta el deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) mediante el cuestionario SF-36.

Las características demográficas y clínicas basales de la población total fueron las siguientes: edad media de 63 años (rango 30-86 años), ≥ 75 años (11 %), sexo femenino (70 %), raza mongoloide (64 %), nunca fumadores (72 %), estado funcional según la OMS (Organización Mundial de la Salud) 0 (64 %) o 1 (36 %), estadio IB (31 %), estadio II (34 %) y estadio IIIA (35 %). En cuanto al estado de mutación del EGFR, el 55 % presentaba deleciones en el exón 19 y el 45 % sustituciones de mutación L858R en el exón 21; 9 pacientes (1 %) también tenían simultáneamente la mutación de novo T790M. La mayoría (60 %) de los pacientes recibieron quimioterapia adyuvante antes de la aleatorización (26 % IB; 71 % IIA; 73 % IIB; 80 % IIIA). En el momento del análisis de la SLE, 205 (61 %) pacientes aún recibían tratamiento activo; de los 73 (11 %) pacientes que tenían posibilidad de completar el período de tratamiento de 3 años, 40 (12 %) estaban en el grupo de osimertinib y 33 (10 %) en el grupo placebo.

Treinta y siete pacientes presentaron recidiva de la enfermedad durante el tratamiento con Tagrisso. Los sitios más frecuentemente reportados de recidiva fueron: pulmón (19 pacientes); ganglios linfáticos (10 pacientes) y SNC (sistema nervioso central) (5 pacientes). Ciento cincuenta y siete pacientes presentaron recidiva durante el tratamiento con placebo. Los sitios más frecuentemente reportados de recidiva fueron: pulmón (61 pacientes); ganglios linfáticos (48 pacientes) y SNC (34 pacientes).

El estudio ADAURA demostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de recidiva de la enfermedad o muerte en los pacientes que recibieron Tagrisso en comparación con aquellos que recibieron placebo, en la población con estadio tumoral II-IIIA. Resultados similares se observaron en la población con estadio tumoral IB-IIIA.

Los resultados de eficacia evaluados por el investigador del estudio ADAURA se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Resultados de eficacia en el estudio ADAURA evaluados por el investigador

VR – razón de riesgos; IC – intervalo de confianza; NR – no calculable.

Los resultados de SDFU se obtuvieron basándose en la evaluación del investigador.

Un valor de VR < 1 indica beneficio a favor del medicamento Tagrisso.

La mediana de seguimiento adicional para el parámetro SDFU fue de 22,1 meses en pacientes que recibieron Tagrisso y de 14,9 meses en pacientes que recibieron placebo (población con estadio tumoral II-IIIA), y de 16,6 meses en pacientes que recibieron placebo (población con estadio tumoral IB-IIIA).

Los resultados de SDFU corresponden al análisis primario (17 de enero de 2020).

• Valor de p ajustado para el análisis intermedio (33 % de madurez de datos) < 0,0094 fue necesario para alcanzar significación estadística.

• Valor de p ajustado para el análisis intermedio (29 % de madurez de datos) < 0,0088 fue necesario para alcanzar significación estadística.

• El número de pacientes en riesgo a los 36 meses fue de 18 en el grupo Tagrisso y de 9 en el grupo placebo (población con estadio tumoral II-IIIA).

• El número de pacientes en riesgo a los 36 meses fue de 27 en el grupo Tagrisso y de 20 en el grupo placebo (población con estadio tumoral IB-IIIA).

El análisis final de SV (fecha de cierre de base de datos (FCBD): 27 de enero de 2023) mostró una mejora estadísticamente significativa del parámetro SV en pacientes tratados con Tagrisso en comparación con placebo, tanto en la población de pacientes con enfermedad en estadio II-IIIA (100 eventos de SV [21 % de madurez]; VR = 0,49; IC 95,03 %: 0,33; 0,73; valor p = 0,0004), como en la población general (IB-IIIA; 124 eventos de SV [18 % de madurez]; VR = 0,49; IC 95,03 %: 0,34; 0,70; valor p < –0,0001). En ambas poblaciones, la mediana de SV no se alcanzó en ninguno de los grupos de tratamiento, y los valores del IC del 95 % no se calcularon. La mediana del tiempo de seguimiento adicional para alcanzar SV en todos los pacientes fue de 59,9 meses (población con enfermedad en estadio II-IIIA) y 60,4 meses (población con enfermedad en estadio IB-IIIA) en el grupo Tagrisso, y de 56,2 meses (población con enfermedad en estadio II-IIIA) y 59,4 meses (población con enfermedad en estadio IB-IIIA) en el grupo placebo.

La ventaja de Tagrisso frente a placebo respecto al SDFU fue consistente en todos los subgrupos analizados previamente definidos, incluyendo subgrupos por etnia, edad, sexo y tipo de mutación EGFR (Ex19Del o L858R).

El análisis exploratorio de SDFU respecto a lesiones en el SNC (tiempo hasta recidiva de lesiones en el SNC o muerte) en pacientes tratados con Tagrisso en comparación con pacientes que recibieron placebo mostró un valor de VR = 0,18 (IC 95 %: 0,10; 0,33; p < 0,0001) en la población general (estadio IB-IIIA).

Resultados según informe del paciente

La calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) en el estudio ADAURA se evaluó mediante el Cuestionario Breve de Salud SF-36, versión 2 (SF-36v2). El cuestionario SF-36v2 se completó a las 12 semanas, 24 semanas y posteriormente cada 24 semanas desde la aleatorización hasta la finalización del tratamiento o la interrupción del medicamento. En general, la HRQL se mantuvo en ambos grupos hasta los 30 meses, con al menos el 70 % de los pacientes en la población con estadio tumoral II-IIIA sin deterioro clínicamente significativo en salud física según el cuestionario SF-36 o muerte (70 % en el grupo Tagrisso frente al 76 % en el grupo placebo), o salud mental según SF-36 o muerte (70 % en el grupo Tagrisso frente al 71 % en el grupo placebo).

Cáncer de pulmón no microcítico avanzado o metastásico no previamente tratado con estado de mutación EGFR positivo

FLAURA – monoterapia

La eficacia y seguridad de Tagrisso para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con estado de mutación EGFR positivo, que no son candidatos a cirugía radical o radioterapia, o pacientes con CPNM metastásico que no han recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad progresiva, se demostraron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado activamente (FLAURA). Las muestras de tejido tumoral del paciente debían presentar una de las dos mutaciones EGFR más comunes conocidas por asociarse con sensibilidad a los inhibidores de tirosina quinasa EGFR (TKI-EGFR), Ex19del o L858R, determinadas mediante pruebas realizadas en laboratorio local o central.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Tagrisso (n = 279, 80 mg vía oral una vez al día) o un TKI-EGFR comparador (inhibidor de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico) (n = 277, gefitinib 250 mg vía oral una vez al día o erlotinib 150 mg una vez al día).

La aleatorización se estratificó según el tipo de mutación EGFR (Ex19del o L858R) y etnia (raza mongoloide o no mongoloide). Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio hasta intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinara que el paciente ya no obtenía beneficio clínico. A los pacientes que recibieron el TKI-EGFR comparador se les permitió cambiar al uso abierto de Tagrisso tras la progresión, si las muestras tumorales mostraban estado de mutación T790M positivo.

El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP), evaluada por el investigador.

Datos demográficos basales y características de la enfermedad en la población total estudiada: edad media de 64 años (rango 26–93 años), ≥ 75 años (14 %), sexo femenino (63 %), raza caucásica (36 %), raza mongoloide (62 %), nunca fumadores (64 %), estado funcional según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 o 1 (100 %), enfermedad metastásica ósea (36 %), metástasis viscerales extratorácicas (35 %), metástasis en SNC (21 %, detectadas por localización de lesión en SNC en línea basal, antecedentes y/o cirugía previa y/o radioterapia previa de metástasis en SNC).

Tagrisso demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad en comparación con el TKI-EGFR comparador (mediana de 18,9 meses frente a 10,2 meses, respectivamente, VR = 0,46; IC 95 %: 0,37; 0,57; p < 0,0001). Los resultados de eficacia en el estudio FLAURA según evaluación del investigador se presentan en la Tabla 2. El análisis final de SV (58 % de madurez de datos) mostró una mejora estadísticamente significativa de este parámetro (VR = 0,799; IC 95,05 %: 0,641; 0,997) y un aumento clínicamente significativo en la duración media de supervivencia de los pacientes aleatorizados al grupo con Tagrisso en comparación con el TKI-EGFR comparador (Tabla 2). Una proporción mayor de pacientes tratados con Tagrisso permanecieron vivos a los 12, 18, 24 y 36 meses (89 %, 81 %, 74 % y 54 %, respectivamente) en comparación con los pacientes que recibieron el TKI-EGFR comparador (83 %, 71 %, 59 % y 44 %, respectivamente). El análisis de los puntos finales posteriores a la progresión mostró que la ventaja en SLP se mantuvo a través de las siguientes líneas de terapia.

Tabla 2

Resultados de eficacia en el estudio FLAURA según evaluación del investigador

RR: razón de riesgos; IC: intervalo de confianza; NR: no calculable.

Los parámetros de PFS, ORR, DoR y PFS2 se obtuvieron en base a la evaluación del investigador según RECIST.

*Basado en una respuesta no confirmada.

El tiempo medio hasta la siguiente observación fue de 15,0 meses en los pacientes que recibieron Tagrisso y de 9,7 meses en los pacientes que recibieron el comparador EGFR TKI.

La mediana de seguimiento para la supervivencia global fue de 35,8 meses en los pacientes que recibieron Tagrisso y de 27,0 meses en los pacientes que recibieron el comparador EGFR TKI.

Los resultados de la evaluación de los parámetros PFS, ORR, DoR, PFS2, TFST y TSST se obtuvieron tras la DBLC del 12 de junio de 2017. Los parámetros de OS se obtuvieron tras la DBLC del 25 de junio de 2019.

RR < 1 a favor de Tagrisso; razón de ventajas > 1 a favor de Tagrisso.

a Ajustado para un análisis intermedio con maduración de datos del 25 %; para alcanzar significación estadística se requirió un valor de p < 0,0495.

b Tasa de respuesta objetiva (ORR) según evaluación BICR (evaluación centralizada independiente enmascarada), que fue coherente con la ORR informada mediante evaluación del investigador; la ORR según BICR fue del 78 % (IC del 95 %: 73; 83) en el grupo de Tagrisso y del 70 % (IC del 95 %: 65; 76) con el EGFR TKI comparador.

La ventaja de Tagrisso frente al EGFR TKI comparador respecto al PFS fue consistente en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluyendo subgrupos por origen étnico, edad, sexo, estado de tabaquismo, estado de metástasis en SNC al inicio del estudio y tipo de mutación EGFR (deleción en el exón 19 o L858R).

Datos de eficacia en metástasis en SNC, estudio FLAURA

Los pacientes con metástasis en SNC que no requerían esteroides y que tenían un estado neurológico estable al menos dos semanas después de finalizar cualquier tratamiento previo y la terapia con esteroides fueron elegibles para la aleatorización en el estudio FLAURA. De los 556 pacientes, 200 pacientes realizaron una exploración inicial del cerebro. Los resultados de la BICR de estas exploraciones identificaron un subgrupo de 128 pacientes (23 % de 556) con metástasis en SNC; estos datos se presentan en la tabla 3. La eficacia en metástasis en SNC evaluada según RECIST (versión 1.1) en el estudio FLAURA mostró una mejora estadísticamente significativa en el PFS en SNC (RR = 0,48; IC del 95 %: 0,26; 0,86; p = 0,014).

Tabla 3

Eficacia en SNC según evaluación BICR en pacientes con metástasis en SNC en la exploración inicial del cerebro en el estudio FLAURA

RR – razón de riesgos; IC – intervalo de confianza; NR – no calculable.

RR < 1 a favor de Tagrisso, razón de odds > 1 a favor de Tagrisso.

a BICR definido como BICR-CNS (lesiones medibles e impredecibles del SNC en el momento basal evaluadas por BICR) n = 61 para Tagrisso y n = 67 para el comparador EGFR TKI; las respuestas no fueron confirmadas.

En un análisis preespecificado del subgrupo de BICR según el estado de metástasis en el SNC (detectadas en lesiones del SNC basales, antecedentes y/o cirugía previa y/o radioterapia previa de metástasis en el SNC) en el momento del reclutamiento, realizado en el estudio FLAURA, independientemente del estado de afectación del SNC en el momento del reclutamiento, los pacientes del grupo tratado con Tagrisso mostraron ventajas en eficacia en comparación con los pacientes del grupo comparador de EGFR TKI; hubo menos pacientes con nuevas lesiones en el SNC en el grupo Tagrisso en comparación con el grupo comparador de EGFR TKI (Tagrisso, 11/279 [3,9 %] frente a comparador EGFR TKI, 34/277 [12,3 %]). En el subgrupo de pacientes sin lesiones en el SNC en el momento basal, el grupo Tagrisso presentó menos nuevas lesiones en el SNC en comparación con el grupo comparador EGFR TKI (7/226 [3,1 %] frente a 15/214 [7,0 %], respectivamente).

Resultados informados por el paciente (RPP)

Los síntomas informados por el paciente y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) se recogieron electrónicamente mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 y el módulo de cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). El LC13 se realizó inicialmente una vez por semana durante las primeras 6 semanas, luego cada 3 semanas antes y después de la progresión. El C30 se evaluó cada 6 semanas antes y después de la progresión. En el estudio principal no se observaron diferencias entre los síntomas informados por el paciente, su estado funcional o HRQL en los grupos de Tagrisso y comparadores de EGFR TKI (gefitinib o erlotinib). La cumplimentación durante los primeros 9 meses fue principalmente alta (≥ 70 %) y similar en ambos grupos.

Análisis de los síntomas principales del cáncer de pulmón

Los datos recopilados desde el inicio del estudio hasta el mes 9 mostraron mejorías similares en los grupos de comparación de Tagrisso y EGFR TKI en cinco síntomas principales preespecificados informados por el paciente (RPP) (tos, disnea, dolor torácico, fatiga y pérdida de apetito), con mejoría de la tos dentro de límites clínicamente significativos establecidos. Hasta el mes 9 no hubo diferencias clínicamente relevantes en los síntomas informados por el paciente entre los grupos Tagrisso y EGFR TKI (evaluado mediante una diferencia ≥ 10 puntos).

Análisis de HRQL y mejora del funcionamiento físico

Ambos grupos informaron mejorías similares en la mayoría de los dominios de funcionamiento y en el estado general de salud/globalidad de la HRQL, lo que indica una mejora en el estado general de salud de los pacientes. Hasta el mes 9 no hubo diferencias clínicamente relevantes entre Tagrisso y EGFR TKI en el estado funcional del paciente, aspectos corporales o HRQL.

FLAURA2 – terapia combinada

La eficacia y seguridad del uso del medicamento Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino para el tratamiento de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón localmente avanzado o metastásico con estado de mutación EGFR positivo, que no habían recibido terapia sistémica previa, se demostraron en un estudio aleatorizado, abierto y activamente controlado (FLAURA2). En las muestras de tejido tumoral de los pacientes debía detectarse una de las dos mutaciones comunes del gen EGFR conocidas por asociarse con la sensibilidad del tumor a los inhibidores de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (ITK EGFR) (Ex19del o L858R), determinada mediante análisis local o centralizado.

Los pacientes fueron aleatorizados (en una proporción 1:1) para recibir uno de los siguientes regímenes de tratamiento:

• Tagrisso (80 mg) vía oral una vez al día junto con pemetrexed (500 mg/m²) y un agente seleccionado por el investigador – cisplatino (75 mg/m²) o carboplatino (AUC5) por vía intravenosa en el día 1 de cada ciclo de 21 días durante 4 ciclos, seguido de Tagrisso (80 mg) vía oral una vez al día y pemetrexed (500 mg/m²) por vía intravenosa cada 3 semanas (n = 279);
• Tagrisso (80 mg) vía oral una vez al día (n = 278).

La aleatorización se estratificó según raza (chinos/raza mongoloide, no chinos/raza mongoloide o no mongoloide), estado funcional según la escala OMS (0 o 1) y método de análisis del tejido (centralizado o local). Los pacientes recibieron el tratamiento en estudio hasta la intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinara que el paciente ya no obtenía beneficio clínico.

El punto final primario de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador según los criterios RECIST 1.1, y el punto final secundario principal de eficacia fue la supervivencia global (SG).

Las características demográficas y clínicas basales de la población total estudiada fueron las siguientes: edad mediana de 61 años (rango 26–85 años), ≥ 75 años (8 %), sexo femenino (61 %), raza mongoloide (64 %), raza caucásica (28 %), nunca fumadores (66 %). Estado funcional basal según la escala OMS 0 (37 %) o 1 (63 %); el 98,7 % de los pacientes tenían adenocarcinoma predominantemente según la histología. Entre los pacientes con metástasis, el 49 % tenía metástasis óseas, el 53 % metástasis extratorácicas y el 20 % metástasis hepáticas. El 41 % de los pacientes tenía metástasis en el SNC (determinadas por el investigador basándose en la localización de lesiones en el SNC basales, antecedentes médicos y/o cirugía previa y/o radioterapia previa de metástasis en el SNC). En cuanto al tipo de mutación del gen EGFR en el momento de la aleatorización, el 60,5 % de los tumores presentaban deleción del exón 19 y el 38,2 % mutación L858R del exón 21; el 0,7 % de los pacientes tenían tumores con deleción tanto del exón 19 como del exón 21 L858R.

Con el uso del medicamento Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLP en comparación con la monoterapia con Tagrisso. La mejora en la SLP fue consistente en todos los subgrupos analizados. En el momento del segundo análisis intermedio de SG (fecha de corte de datos: 8 de enero de 2024), no se alcanzó significación estadística.

Los resultados de eficacia del estudio FLAURA2 evaluados por el investigador se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4

Resultados de eficacia del estudio FLAURA2 evaluados por el investigador

VR – razón de riesgos; IC – intervalo de confianza; NR – no calculable

PFS se determinó según la evaluación del investigador de acuerdo con RECIST.

La mediana de seguimiento posterior del PFS en todos los pacientes fue de 19,5 meses en el grupo de tratamiento con Tagrisso más pemetrexed y quimioterapia basada en platino, y de 16,5 meses en el grupo de monoterapia con Tagrisso.

Los resultados de PFS se presentan al 3 de abril de 2023 (madurez de datos: 51 %). Los resultados de SG se presentan al 8 de enero de 2024 (madurez de datos: 41 %).

a Los resultados de PFS obtenidos por BICR son coherentes con los datos obtenidos por evaluación del investigador.

b Basado en el segundo análisis intermedio (madurez de datos: 41 %), para alcanzar significación estadística se requería un valor p < 0,000001.

Datos sobre la eficacia del tratamiento de metástasis en el SNC en el estudio FLAURA2

Los pacientes con metástasis asintomáticas en el SNC que no requerían esteroides y con estado neurológico estable durante al menos dos semanas tras la finalización del tratamiento definitivo y la terapia con esteroides, fueron elegibles para la aleatorización en el estudio FLAURA2. A todos los pacientes se les realizó una tomografía inicial del cerebro. Los resultados de BICR de estas imágenes, utilizando una escala RECIST modificada, permitieron identificar un subgrupo de 222/557 (40 %) pacientes con lesiones en el SNC medibles y/o no medibles (conjunto completo de análisis del SNC, cFAS – conjunto completo de análisis del sistema nervioso central) y otro subgrupo de 78/557 (14 %) pacientes con lesiones en el SNC medibles (conjunto evaluable del SNC, cEFR – conjunto evaluable del sistema nervioso central para respuesta). Según un análisis exploratorio, la tasa de respuesta en el SNC fue > 65 % en ambos grupos de tratamiento; la tasa de respuesta completa fue mayor en el grupo de tratamiento con Tagrisso más pemetrexed y quimioterapia basada en platino (59,3 % de pacientes) en comparación con el grupo de monoterapia con Tagrisso (43,3 % de pacientes). La mediana de DOR no se alcanzó en el grupo de tratamiento con Tagrisso más pemetrexed y quimioterapia basada en platino y fue de 26,2 meses en el grupo de monoterapia con Tagrisso. En el subgrupo cEFR, el 47,5 % de los pacientes en el grupo de tratamiento con Tagrisso más pemetrexed y quimioterapia basada en platino alcanzaron respuesta completa en el SNC, en comparación con el 15,8 % de los pacientes en el grupo de monoterapia con Tagrisso.

Pacientes del estudio AURA3 – con CPNM-EGFR con mutación T790M previamente tratados

La eficacia y seguridad del medicamento Tagrisso para el tratamiento de pacientes con CPNM-EGFR localmente avanzado o metastásico con mutación T790M, cuya enfermedad progresó durante o después del tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa del EGFR (EGFR TKI), se demostró en un estudio aleatorizado, abierto, de fase 3 con control activo (AURA3). Todos los pacientes debían tener CPNM-EGFR con mutación T790M detectada mediante el análisis cobas EGFR realizado en un laboratorio central antes de la aleatorización. El estado de la mutación T790M también se evaluó mediante el ADN tumoral circulante (ctDNA) aislado de una muestra de plasma obtenida durante la selección. El criterio primario de eficacia fue el PFS según evaluación del investigador. Los criterios secundarios de eficacia incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR), la duración de la respuesta (DOR) y la supervivencia global (SG), todos evaluados por el investigador.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 (Tagrisso: quimioterapia de dos componentes basada en platino) para recibir tratamiento con Tagrisso (n = 279) o con quimioterapia de dos componentes basada en platino (n = 140). La aleatorización se estratificó por origen étnico (pacientes de origen asiático y pacientes de otro origen). Los pacientes del grupo Tagrisso recibieron Tagrisso 80 mg por vía oral una vez al día hasta la aparición de intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinara que el paciente ya no se beneficiaba del tratamiento. La quimioterapia consistió en pemetrexed 500 mg/m² con carboplatino AUC5 o pemetrexed 500 mg/m² con cisplatino 75 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de 21 días, hasta 6 ciclos. Los pacientes cuya enfermedad no progresó tras cuatro ciclos de quimioterapia basada en platino pudieron recibir terapia de mantenimiento con pemetrexed (pemetrexed 500 mg/m² en el día 1 de cada ciclo de 21 días). Los pacientes del grupo de quimioterapia que presentaron progresión objetiva según imágenes (evaluación del investigador y confirmada por revisión centralizada independiente) pudieron comenzar tratamiento con Tagrisso.

Características demográficas y clínicas basales de la población total estudiada: edad media de 62 años, ≥ 75 años (15 %), sexo femenino (64 %), raza caucásica (32 %), raza asiática (65 %), nunca fumadores (68 %), estado funcional según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0 o 1 (100 %). El 54 % de los pacientes tenían metástasis viscerales fuera del tórax, incluyendo un 34 % con metástasis en el SNC (detectadas por localización de lesión en el SNC en el momento basal, antecedentes y/o cirugía previa y/o radioterapia previa a metástasis en el SNC) y un 23 % con metástasis hepáticas. El 42 % de los pacientes tenían enfermedad metastásica ósea.

En el estudio AURA3 se demostró una mejora estadísticamente significativa en el PFS en los pacientes tratados con Tagrisso en comparación con la quimioterapia. Los resultados del estudio AURA3 sobre eficacia según evaluación del investigador se presentan en la Tabla 5. No se observó diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en el análisis final de SG.

Tabla 5

Resultados del estudio AURA3 sobre eficacia según evaluación del investigador

VR – razón de riesgos; IC – intervalo de confianza; NR – no calculable; SG – supervivencia global.

Todos los resultados sobre eficacia se presentan según la evaluación del investigador basada en los criterios RECIST.

a Análisis final de SG realizado con una madurez de datos del 67 %. El IC para la VR fue coherente con análisis intermedios previos. En el análisis de SG no se realizó ajuste por el posible impacto del cruce (99 [71 %] pacientes del grupo de quimioterapia pasaron posteriormente al tratamiento con osimertinib).

b Los resultados de ORR y TTP según evaluación del investigador fueron coherentes con los obtenidos según BICR; la ORR según BICR fue del 64,9 % [IC del 95 %: 59,0; 70,5] para osimertinib y del 34,3 % [IC del 95 %: 25,6; 42,8] para quimioterapia; la TTP según evaluación del investigador fue de 11,2 meses (IC del 95 %: 8,3; NR) para osimertinib y de 3,1 meses (IC del 95 %: 2,9; 4,3) para quimioterapia.

Un análisis de sensibilidad de la TTP se realizó utilizando BICR y mostró que la mediana de TTP fue de 11,0 meses en el grupo tratado con el medicamento Tagrisso frente a 4,2 meses en el grupo de quimioterapia. El análisis mostró un efecto del tratamiento (VR 0,28; IC del 95 %: 0,20; 0,38), lo cual fue coherente con la evaluación del investigador.

Se observó de forma constante una mejora clínicamente significativa en la TTP con una VR inferior a 0,50 a favor de los pacientes que recibieron el medicamento Tagrisso, en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia, en todos los subgrupos predefinidos analizados, incluyendo grupos por origen étnico, edad, sexo, antecedentes de tabaquismo y presencia de mutación EGFR (delección del exón 19 y L858R).

Datos sobre eficacia del medicamento en pacientes con metástasis en el SNC en el estudio AURA3

Los pacientes con metástasis asintomáticas y estables en el cerebro, que no requerían tratamiento con esteroides al menos durante 4 semanas antes del inicio del tratamiento en estudio, pudieron ser aleatorizados en el estudio. Los resultados de eficacia según BICR basados en los criterios RECIST, versión 1.1, en el subgrupo de 116/419 (28 %) pacientes con metástasis en el SNC detectadas mediante escáner cerebral basal, se presentan en la tabla 6.

Tabla 6

Eficacia en el SNC según BICR en pacientes con metástasis en el SNC detectadas mediante escáner cerebral basal, en el estudio AURA3

a Frecuencia de respuesta objetiva en el SNC y duración de la respuesta, determinadas según los criterios RECIST, versión 1.1, basadas en la evaluación central independiente (BICR) del SNC en la población de pacientes evaluable (lesiones medibles en el SNC al inicio según BICR): n = 30 para Tagrisso y n = 16 para quimioterapia.

b Basado únicamente en datos de pacientes con respuesta; la DOR se definió como el tiempo desde la fecha del primer documento de confirmación de respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) hasta la progresión de la enfermedad o la muerte; la tasa de control de la enfermed combustible (DCR) se definió como la proporción de pacientes con respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) o enfermedad estable durante ≥ 6 semanas.

c Supervivencia libre de progresión en el SNC definida según los criterios RECIST, versión 1.1, basada en la evaluación BICR del SNC en la población de análisis completo (lesiones medibles y no medibles en el SNC al inicio según BICR): n = 75 para Tagrisso y n = 41 para quimioterapia.

Un valor de HR < 1 indica ventaja a favor del medicamento Tagrisso.

En el estudio AURA3 se demostró una mejora estadísticamente significativa en la PFS en pacientes que recibieron el medicamento Tagrisso en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia, independientemente del estado de metástasis en el SNC al momento del ingreso al estudio.

Resultados autoinformados por los pacientes

Los datos autoinformados por los pacientes sobre síntomas y calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) se recogieron electrónicamente mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30 y su módulo específico para cáncer de pulmón (EORTC QLQ-LC13). El cuestionario LC13 se completó inicialmente una vez por semana durante las primeras 6 semanas, luego cada 3 semanas antes y después de la progresión. El cuestionario C30 se evaluó cada 6 semanas antes y después de la progresión.

Análisis de los síntomas clave del cáncer de pulmón

El medicamento Tagrisso proporcionó un alivio de los síntomas del cáncer de pulmón autoinformados por los pacientes en comparación con la quimioterapia, demostrando una diferencia estadísticamente significativa en el cambio medio desde el inicio frente a la quimioterapia durante todo el período desde la aleatorización hasta los 6 meses para 5 síntomas preespecificados (pérdida de apetito, tos, dolor torácico, disnea y fatiga), como se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7

Modelo mixto de medidas repetidas – Síntomas clave del cáncer de pulmón – Cambio medio desde el inicio en los pacientes del grupo de tratamiento con el medicamento Tagrisso en comparación con quimioterapia

Los datos sobre la media ajustada y las diferencias calculadas se obtuvieron mediante un análisis del modelo mixto de medidas repetidas (MMRM). El modelo incluía al paciente, el tratamiento, la visita, la interacción entre el tratamiento y la visita, la evaluación de los síntomas en el momento basal y la interacción entre la evaluación de los síntomas en el momento basal y la visita, y utilizó una matriz de covarianza no estructurada.

Análisis del HRQL y mejora de la función física

Los pacientes que recibieron el medicamento Tagrisso tuvieron significativamente más probabilidades de lograr durante el período del estudio una mejora clínicamente significativa de 10 o más puntos en la salud general y en la función física (según el cuestionario EORTC-C30) en comparación con la quimioterapia. La razón de momios (RM) para la salud general fue de 2,11 (IC 95 %: 1,24; 3,67; p = 0,007); RM para la función física fue de 2,79 (IC 95 %: 1,50; 5,46; p = 0,002).

Pacientes con CPNM con mutación T790M previamente tratados – estudios AURAex y AURA2

Se realizaron dos estudios clínicos abiertos no comparativos, AURAex [cohorte expandida de fase II (n = 201)] y AURA2 (n = 210), con pacientes con cáncer de pulmón con mutación EGFR T790M, en los que se observó progresión de la enfermedad tras uno o más ciclos previos de terapia sistémica que incluía un inhibidor de tirosina quinasa EGFR (EGFR TKI). Todos los pacientes tenían CPNM con mutación EGFR T790M detectada mediante el análisis cobas EGFR realizado en un laboratorio central antes del inicio del tratamiento. El estado de la mutación T790M también se evaluó retrospectivamente mediante el ADN tumoral circulante (ADNtc) aislado de una muestra de plasma obtenida durante la selección. Todos los pacientes recibieron el medicamento Tagrisso a una dosis de 80 mg una vez al día. Los parámetros primarios de eficacia en estos dos estudios fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST (versión 1.1) basados en la evaluación central independiente (BICR). Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron la duración de la respuesta (DR) y la supervivencia libre de progresión (SLP).

Los datos demográficos basales y las características de la enfermedad en la población total estudiada (AURAex y AURA2): edad media de 63 años, 13 % de los pacientes ≥ 75 años, sexo femenino (68 %), raza caucásica (36 %), raza mongoloide (60 %). Todos los pacientes habían recibido previamente al menos una línea de terapia. El 31 % (N = 129) de los pacientes recibieron previamente una línea de terapia (solo EGFR TKI), el 69 % (N = 282) recibieron previamente 2 o más líneas de terapia. El 72 % de los pacientes nunca fumaron, el 100 % de los pacientes tenían un estado de rendimiento según la clasificación de la OMS de 0 o 1. El 59 % de los pacientes tenían metástasis viscerales fuera del tórax, incluyendo el 39 % con metástasis en el SNC (identificadas por localización del foco en el SNC en el momento basal, en la historia clínica y/o antes de la intervención quirúrgica y/o antes del inicio de la radioterapia por metástasis en el SNC) y el 29 % con metástasis hepáticas. El 47 % de los pacientes tenían enfermedad metastásica ósea. La mediana de duración del seguimiento adicional de la SLP fue de 12,6 meses.

En 411 pacientes con mutación EGFR T790M positiva previamente tratados, la TRO global según la BICR fue del 66 % (IC 95 %: 61; 71). En los pacientes con respuesta confirmada por BICR, la mediana de duración de la respuesta fue de 12,5 meses (IC 95 %: 11,1; NA). La TRO según la BICR fue del 62 % (IC 95 %: 55; 68) en el estudio AURAex y del 70 % (IC 95 %: 63; 77) en el estudio AURA2. La mediana de la SLP fue de 11,0 meses; IC 95 % (9,6; 12,4).

Se observó una tasa de respuesta objetiva según la BICR superior al 50 % en todos los grupos definidos previamente analizados, incluyendo los grupos por línea de terapia, etnia, edad y región.

En la población de pacientes evaluables para respuesta, el 85 % (223/262) de los pacientes tuvieron una respuesta documentada confirmada en el primer escaneo (6 semanas); el 94 % (247/262) tuvieron una respuesta documentada confirmada en el segundo escaneo (12 semanas).

Datos de eficacia en metástasis en el SNC en estudios de fase II (AURAex y AURA2)

Los resultados de eficacia según la BICR en metástasis en el SNC según los criterios RECIST, versión 1.1, se obtuvieron en un subgrupo de 50 pacientes (de un total de 411) en los que se detectaron lesiones medibles en el SNC mediante escaneo cerebral en el momento basal. La TRO en el SNC fue del 54 % (27/50 pacientes; IC 95 %: 39,3; 68,2); en el 12 % de estos casos la respuesta fue completa.

No se han realizado estudios clínicos con pacientes pediátricos con CPNM de novo con mutación EGFR T790M.

Grupo pediátrico

La Agencia Europea de Medicamentos eximió al solicitante de la obligación de presentar los resultados de los estudios con el medicamento Tagrisso en todos los subgrupos de la población pediátrica con CPNM (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de osimertinib se han estudiado en voluntarios sanos y en pacientes con CPNM. Según el análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento plasmático aparente de osimertinib es de 14,3 l/h, el volumen de distribución aparente es de 918 l y el período terminal de semivida es de aproximadamente 44 horas. La farmacocinética en pacientes que recibieron osimertinib en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino es similar a la observada en pacientes que recibieron monoterapia con osimertinib. El AUC y la Cmáx aumentan proporcionalmente con la dosis en el rango de dosificación de 20 a 240 mg. La administración oral de osimertinib una vez al día produce un acumulación de aproximadamente 3 veces, alcanzando el estado de equilibrio tras 15 días de tratamiento. En estado de equilibrio, las concentraciones plasmáticas del fármaco circulante generalmente se mantienen dentro de un rango 1,6 veces mayor durante el intervalo de 24 horas entre dosis.

Absorción

Tras la administración oral del medicamento Tagrisso, la concentración plasmática máxima de osimertinib se alcanza con una mediana de tmax de 6 (3–24) horas, con varios picos observados durante las primeras 24 horas en algunos pacientes. La biodisponibilidad absoluta del medicamento Tagrisso fue del 70 % (IC 90 %: 67; 73). Según los resultados de un estudio farmacocinético clínico con pacientes que tomaron el medicamento a una dosis de 80 mg, la comida no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la biodisponibilidad de osimertinib [el AUC aumentó un 6 % (IC 90 %: –5; 19) y la Cmáx disminuyó un 7 % (IC 90 %: –19; 6)]. En voluntarios sanos que tomaron un comprimido de 80 mg con aumento del pH gástrico inducido por omeprazol durante 5 días, la exposición a osimertinib no cambió (el AUC y la Cmáx aumentaron un 7 % y un 2 %, respectivamente), con IC 90 % para la relación de exposiciones dentro del rango del 80–125 %.

Distribución

El volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss/F) calculado a partir de datos poblacionales para osimertinib es de 918 l, lo que indica una distribución activa en los tejidos. In vitro, la unión de osimertinib a las proteínas plasmáticas es del 94,7 % (5,3 % libre). También se ha demostrado que osimertinib se une covalentemente a proteínas plasmáticas en ratas y humanos, albúmina sérica humana y hepatocitos en ratas y humanos.

Biotransformación

Los estudios in vitro demuestran que osimertinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. Sin embargo, con los datos actuales, no se puede excluir completamente la existencia de vías metabólicas alternativas. Según estudios in vitro, se identificaron dos metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104) en plasma de especies preclínicas y en humanos tras la administración oral de osimertinib; AZ7550 muestra un perfil farmacológico similar al del medicamento Tagrisso, mientras que AZ5104 presenta mayor potencia frente al EGFR tanto mutante como tipo silvestre. Ambos metabolitos aparecen lentamente en plasma tras la administración de Tagrisso, con una mediana de tmax de 24 (4–72) y 24 (6–72) horas, respectivamente. En plasma humano, osimertinib representa el 0,8 %, y los dos metabolitos el 0,08 % y 0,07 % de la radiactividad total, mientras que la mayor parte del material radiactivo se une covalentemente a proteínas plasmáticas. El valor geométrico medio de exposición de AZ5104 y AZ7550, expresado como AUC, es aproximadamente del 10 % de la exposición en estado de equilibrio de osimertinib para cada metabolito.

La vía metabólica principal de osimertinib es la oxidación y la dealquilación. Al menos 12 componentes se detectaron en muestras de orina y heces de humanos analizados tras estudios combinados, de los cuales 5 componentes representaron > 1 % de la dosis, siendo osimertinib sin cambios, AZ5104 y AZ7550 el 1,9 %, 6,6 % y 2,7 % de la dosis, respectivamente, mientras que el aducto de cisteína (M21) y un metabolito desconocido (M25) representaron el 1,5 % y 1,9 % de la dosis, respectivamente.

Según estudios in vitro, osimertinib es un inhibidor competitivo de CYP3A4/5, pero no de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1 a concentraciones clínicamente relevantes. Según estudios in vitro, osimertinib no es un inhibidor de UGT1A1 ni de UGT2B7 en el hígado a concentraciones clínicamente relevantes. Es posible la inhibición de UGT1A1 en el intestino, pero sus consecuencias clínicas son desconocidas.

Eliminación

Tras una dosis oral única del medicamento de 20 mg, el 67,8 % de la dosis se recuperó en heces (1,2 % como compuesto original), mientras que el 14,2 % de la dosis administrada (0,8 % como compuesto original) se recuperó en orina hasta el día 84 de recogida de muestras. Osimertinib sin cambios representa aproximadamente el 2 % del fármaco eliminado; el 0,8 % se excreta por orina y el 1,2 % por heces.

Interacción con proteínas transportadoras

Estudios in vitro mostraron que osimertinib no es sustrato de OATP1B1 ni de OATP1B3. In vitro, osimertinib no inhibe OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, OST2 ni MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.

Según estudios in vitro, osimertinib es sustrato de la glucoproteína P y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero en dosis terapéuticas las interacciones clínicamente significativas son poco probables. Según datos in vitro, se ha demostrado que osimertinib es inhibidor de BCRP y de P-gp (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Categorías especiales de pacientes

Según el análisis farmacocinético poblacional (n = 1367), no se observó dependencia clínicamente significativa entre la exposición predicha en estado de equilibrio (AUCss) y la edad (rango: 25–91 años), el sexo (65 % mujeres), la etnia (incluyendo caucásicos, mongoloides, incluyendo japoneses y chinos, y pacientes de raza negra no asiáticos), la línea de terapia ni el estado de fumador (n = 34 fumadores, n = 419 exfumadores). El análisis farmacocinético poblacional mostró que el peso corporal fue una covariable significativa que causa cambios inferiores al 20 % en el parámetro AUCss de osimertinib, esperados en un rango de peso corporal de 88 kg a 43 kg respectivamente (percentil 95 a 5), en comparación con el AUCss para un peso corporal mediano de 61 kg. Considerando los valores extremos de peso corporal de < 43 kg a > 88 kg, la fracción del metabolito AZ5104 varió de 11,8 % a 9,6 %, mientras que la fracción del metabolito AZ7550 varió de 12,8 % a 8,1 % respectivamente. Según el análisis farmacocinético (FC) poblacional, la albúmina sérica fue una covariable significativa que causa cambios de < 30 % en el parámetro AUCss de osimertinib, esperados en un rango de albúmina sérica de 29 a 46 g/l respectivamente (percentil 95 a 5), en comparación con el AUCss para un nivel basal mediano de albúmina sérica de 39 g/l. Dichos cambios en la exposición debidos a diferencias en el peso corporal o en el nivel basal de albúmina sérica no se consideran clínicamente significativos.

Alteración de la función hepática

Osimertinib se elimina principalmente por vía hepática. En un estudio clínico en pacientes con diferentes tipos de tumores sólidos avanzados y con alteración de la función hepática leve (Clase A de Child-Pugh, puntuación media = 5,3; n = 7) o moderada (Clase B de Child-Pugh, puntuación media = 8,2; n = 5), no se observó un aumento de la exposición al fármaco en comparación con pacientes con función hepática normal (n = 10) tras una dosis única de 80 mg de Tagrisso. La relación de valores geométricos medios (IC 90 %) del AUC y la Cmáx de osimertinib fue del 63,3 % (47,3; 84,5) y del 51,4 % (36,6; 72,3) en pacientes con alteración hepática leve y del 68,4 % (49,6; 94,2) y del 60,7 % (41,6; 88,6) en pacientes con alteración hepática moderada; el AUC y la Cmáx del metabolito AZ5104 fueron del 66,5 % (43,4; 101,9) y del 66,3 % (45,3; 96,9) en pacientes con alteración hepática leve y del 50,9 % (31,7; 81,6) y del 44,0 % (28,9; 67,1) en pacientes con alteración hepática moderada, en comparación con la exposición al fármaco en pacientes con función hepática normal. Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observó dependencia entre los marcadores de función hepática (ALT, AST, bilirrubina) y la exposición a osimertinib. Se ha demostrado que el marcador de alteración hepática, albúmina sérica, influye en la FC de osimertinib. Los estudios clínicos realizados no incluyeron pacientes con niveles de AST o ALT > 2,5 × LSN (límite superior normal), o si los cambios se debían a la enfermedad maligna subyacente, > 5,0 × LSN, o con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN. Según un estudio farmacocinético con 134 pacientes con alteración hepática leve, 8 pacientes con alteración hepática moderada y 1216 pacientes con función hepática normal, la exposición a osimertinib fue prácticamente la misma en todos los pacientes. Los datos disponibles en pacientes con alteración hepática grave son limitados (véase la sección «Modo de administración y dosis»).

Alteración de la función renal

En un estudio clínico, tras una dosis oral única de Tagrisso de 80 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr de 15 a < 30 ml/min; n = 7), el AUC aumentó en un 1,85 veces (IC 90 %: 0,94; 3,64) y la Cmáx aumentó en un 1,19 veces (IC 90 %: 0,69; 2,07) en comparación con los valores correspondientes en pacientes con función renal normal (CLcr ≥ 90 ml/min; n = 8). Además, según el análisis farmacocinético poblacional de datos de 593 pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina (CLcr) de 60 a < 90 ml/min), 254 pacientes con alteración renal moderada (CLcr de 30 a < 60 ml/min), 5 pacientes con alteración renal grave (CLcr de 15 a < 30 ml/min) y 502 pacientes con función renal normal (CLcr ≥ 90 ml/min), la exposición a osimertinib fue prácticamente la misma en todos los pacientes. Los pacientes con CLcr ≤ 10 ml/min no se incluyeron en los estudios clínicos.

Pacientes con metástasis en el cerebro

Las imágenes de PET (tomografía por emisión de positrones) tras la administración de microdosis de [11C]osimertinib en pacientes con CPNM mutado en EGFR y metástasis en el cerebro (n = 4) y en voluntarios sanos (n = 7) mostraron que la relación de concentraciones del fármaco entre cerebro y plasma (Kp) fue similar y que [11C]osimertinib cruzó rápidamente la barrera hematoencefálica y se distribuyó uniformemente en todas las regiones del cerebro tanto en pacientes como en voluntarios sanos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tagrisso como monoterapia se utiliza:

• como terapia adyuvante tras la resección completa del tumor en adultos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) en estadio IB-IIIA que presente mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR): deleción en el exón 19 o sustitución (L858R) en el exón 21 (véase la sección «Farmacodinámica»);
• como terapia de primera línea en adultos con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de EGFR;
• para el tratamiento de CPNM localmente avanzado o metastásico con estado positivo para la mutación T790M de EGFR en adultos.

Tagrisso está indicado en combinación con:

• pemetrexed y quimioterapia basada en platino como terapia de primera línea en adultos con CPNM avanzado cuyos tumores presenten mutaciones del gen EGFR: deleción en el exón 19 o sustitución en el exón 21 (L858R).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

No debe administrarse conjuntamente con hipérico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones farmacocinéticas

Los potentes inductores del CYP3A4 pueden reducir el efecto de osimertinib. Osimertinib puede aumentar el efecto de los sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y de la glucoproteína P (P-gp).

Sustancias activas que pueden aumentar la concentración plasmática de osimertinib

Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de fase I de osimertinib se produce principalmente mediante CYP3A4 y CYP3A5. En un estudio farmacocinético clínico en el que los pacientes recibieron simultáneamente 200 mg de itraconazol dos veces al día (potente inhibidor del CYP3A4), no se observó un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a osimertinib (el área bajo la curva [AUC] aumentó un 24 % y la Cmax disminuyó un 20 %). Por lo tanto, es poco probable que los inhibidores del CYP3A4 tengan un impacto significativo sobre la exposición a osimertinib. No se han identificado otros enzimas catalizadores.

Sustancias activas que pueden reducir la concentración plasmática de osimertinib

En pacientes de un estudio farmacocinético clínico, la AUC en estado de equilibrio de osimertinib fue un 78 % menor al administrarse simultáneamente con rifampicina (600 mg/día durante 21 días). De forma similar, la AUC del metabolito AZ5104 disminuyó un 82 % y la Cmax un 78 %. Se recomienda evitar la administración concomitante de potentes inductores del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, rifampicina y carbamazepina) con el medicamento Tagrisso. Los inductores moderadamente potentes del CYP3A4 (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinil) también podrían reducir el efecto de osimertinib y, por lo tanto, deben usarse con precaución; se recomienda evitar su uso concomitante en la medida de lo posible. No existen datos clínicos que permitan recomendar un ajuste de la dosis de Tagrisso. La administración concomitante de hipérico está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Efecto de los medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico sobre osimertinib

En un estudio farmacocinético clínico, la administración concomitante de omeprazol no provocó cambios clínicamente significativos en el efecto de osimertinib. Los medicamentos que afectan al pH del jugo gástrico pueden administrarse concomitantemente con Tagrisso sin restricciones.

Sustancias activas cuya concentración plasmática puede alterarse bajo la influencia del medicamento Tagrisso

Según datos de estudios in vitro, se ha determinado que osimertinib es un inhibidor competitivo de los transportadores BCRP.

En un estudio farmacocinético clínico, la administración concomitante de Tagrisso con rosuvastatina (sustrato sensible de BCRP) provocó un aumento del 35 % y del 72 % en la AUC y la Cmax de rosuvastatina, respectivamente. Los pacientes que toman simultáneamente medicamentos con distribución dependiente de BCRP y un índice terapéutico estrecho requieren una vigilancia cuidadosa respecto a signos de cambios en la tolerancia de los medicamentos administrados concomitantemente debido al aumento de la exposición durante el tratamiento con Tagrisso (véase la sección «Farmacocinética»).

En un estudio farmacocinético clínico, la administración concomitante de Tagrisso con simvastatina (sustrato sensible de CYP3A4) provocó una disminución del 9 % y del 23 % en la AUC y la Cmax de simvastatina, respectivamente. Estos cambios son pequeños y probablemente carecen de relevancia clínica. Es poco probable que existan interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con sustratos de CYP3A4. No puede descartarse el riesgo de reducción del efecto de los anticonceptivos hormonales.

En un estudio clínico de interacción con enzimas reguladas por el receptor de embarazo X (PXR), la administración concomitante de Tagrisso con fexofenadina (sustrato de P-gp) provocó un aumento del 56 % (IC del 90 %: 35; 79) y del 76 % (IC del 90 %: 49; 108) en la AUC y la Cmax de fexofenadina tras una dosis única, y del 27 % (IC del 90 %: 11; 46) y del 25 % (IC del 90 %: 6; 48) en estado de equilibrio, respectivamente. Los pacientes que toman simultáneamente medicamentos dependientes de la disposición de P-gp y con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, aliskiren) requieren una vigilancia cuidadosa respecto a signos de cambios en la tolerancia de los medicamentos administrados concomitantemente debido al aumento de la exposición durante el tratamiento con Tagrisso (véase la sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Evaluación del estado de la mutación EGFR

Al decidir sobre la administración del medicamento Tagrisso como terapia adyuvante en pacientes adultos con CPNM tras la resección completa del tumor, una condición esencial para la idoneidad del paciente al tratamiento es el estado positivo de la mutación EGFR (deleción en el exón 19 (Ex19del) o sustitución de mutación (L858R) en el exón 21). Debe realizarse un análisis validado en un laboratorio clínico utilizando ADN del tejido tumoral obtenido mediante biopsia o de la muestra quirúrgica.

Al decidir sobre la administración del medicamento Tagrisso para el tratamiento del CPNM localmente avanzado o metastásico, debe determinarse el estado positivo de la mutación EGFR. Se debe realizar un análisis validado utilizando ADN tumoral obtenido de una muestra de tejido o ADN tumoral circulante (ctADN) obtenido de una muestra de plasma sanguíneo.

Un resultado positivo en la detección de la mutación EGFR (mutaciones activadoras de EGFR para terapia de primera línea, deleción del exón 19 o mutaciones de sustitución del exón 21 (L858R) al usar Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino como terapia de primera línea, o mutaciones T790M tras la progresión durante o después del tratamiento con EGFR TKI) mediante análisis de tejido o plasma sanguíneo indica que el paciente es candidato al tratamiento con Tagrisso. Sin embargo, si se utiliza un análisis de ctADN en plasma sanguíneo y el resultado es negativo, se recomienda realizar un análisis de control en tejido, si es posible, debido a la posibilidad de un falso negativo con el análisis de plasma.

Solo deben utilizarse análisis fiables, seguros y sensibles con eficacia demostrada para detectar la presencia de mutación EGFR.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

En estudios clínicos se han observado casos graves, potencialmente mortales o fatales de EPI o reacciones adversas similares a EPI (por ejemplo, neumonitis) en pacientes que recibieron Tagrisso. En la mayoría de los casos, la interrupción del tratamiento permitió la mejora o recuperación. Los pacientes con EPI, EPI inducida por medicamentos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o con cualquier signo de EPI clínicamente activa, no fueron incluidos en los estudios clínicos (ver sección «Reacciones adversas»).

EPI o reacciones adversas similares a EPI se registraron en el 4,0 % de los 1813 pacientes que recibieron Tagrisso como monoterapia en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA. Se notificaron siete casos fatales en pacientes con cáncer localmente avanzado o con metástasis. No se notificaron casos fatales durante la terapia adyuvante. La frecuencia de EPI fue del 11,2 % entre pacientes japoneses, del 2,3 % entre pacientes asiáticos no japoneses y del 2,7 % en pacientes de otro origen (no asiático) (ver sección «Reacciones adversas»).

EPI o reacciones adversas similares a EPI se registraron en el 3,3 % de los participantes, y fueron fatales en el 0,4 % (n = 1) de los 276 participantes del estudio FLAURA2 que recibieron Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino. La frecuencia de EPI fue del 14,9 % en pacientes de etnia japonesa y del 1,7 % en pacientes de etnia no japonesa; ningún paciente de etnia no japonesa en el grupo de terapia combinada del estudio FLAURA2 presentó EPI. La mediana del tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de EPI o reacciones adversas similares a EPI fue de 161 días.

Debe realizarse una evaluación exhaustiva en todos los pacientes con aparición aguda y/o empeoramiento inexplicable de síntomas respiratorios (disnea, tos, fiebre), para descartar EPI. El tratamiento con el medicamento debe suspenderse hasta que se aclaren las causas de estos síntomas. Si se diagnostica EPI, debe interrumpirse Tagrisso y comenzar el tratamiento adecuado, si es necesario. La posibilidad de reutilizar Tagrisso debe considerarse únicamente tras una evaluación cuidadosa del beneficio frente al riesgo para cada paciente.

Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs)

Se han notificado casos del síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN) asociados al tratamiento con Tagrisso, con frecuencias clasificadas como rara y desconocida, respectivamente. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de SSJ y TEN. Si aparecen signos o síntomas que sugieran SSJ o TEN, debe suspenderse el uso de Tagrisso. Si se diagnostica SSJ o TEN, Tagrisso debe interrumpirse inmediatamente.

Alargamiento del intervalo QTc

El alargamiento del intervalo QTc ocurre en pacientes que toman Tagrisso. Este alargamiento puede aumentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares (por ejemplo, taquicardia ventricular torsades de pointes) o muerte súbita. No se notificaron casos de arritmia relacionada con el intervalo QTc en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 o AURA (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con alteraciones clínicamente significativas del ritmo o conducción fuera de los límites normales en el electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, intervalo QTc > 470 ms) no fueron incluidos en estos estudios (ver sección «Reacciones adversas»).

Siempre que sea posible, debe evitarse el uso de Tagrisso en pacientes con síndrome de QT largo congénito. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones del equilibrio electrolítico o que toman medicamentos que puedan alargar el intervalo QTc, debe realizarse un control periódico mediante electrocardiograma (ECG) y niveles de electrolitos. Si un paciente desarrolla un alargamiento del intervalo QTc > 500 ms en al menos dos ECG registrados por separado, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse hasta que el valor del intervalo QTc sea < 481 ms o regrese al nivel basal si el QTc es ≥ 481 ms; después, el tratamiento con Tagrisso puede reanudarse a una dosis reducida, según se indica en la tabla 7. Tagrisso debe interrumpirse definitivamente si el paciente desarrolla alargamiento del intervalo QTc combinado con uno de los siguientes eventos: taquicardia ventricular torsades de pointes, taquicardia ventricular polimorfa o síntomas de arritmia grave.

Cambios en la función contráctil del músculo cardíaco

En estudios clínicos se observó una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en ≥ 10 puntos porcentuales, y una disminución > 50 % se observó en el 4,2 % (65/1557) de los pacientes que recibieron Tagrisso como monoterapia y que tuvieron evaluación basal de FEVI y al menos una evaluación posterior. En pacientes con factores de riesgo cardiovasculares o condiciones que puedan afectar la FEVI, debe realizarse un monitoreo cardiológico, incluyendo evaluación de FEVI basal y durante el tratamiento. Si durante el tratamiento aparecen signos o síntomas cardíacos significativos, debe realizarse un monitoreo cardiológico que incluya evaluación de FEVI. En un estudio aleatorizado con placebo controlado de terapia adyuvante (ADAURA), la FEVI disminuyó en ≥ 10 puntos porcentuales o disminuyó bruscamente a < 50 % en el 1,5 % (5/325) de los pacientes que recibieron Tagrisso y en el 1,5 % (5/331) de los que recibieron placebo. En el estudio FLAURA2, en el 8,0 % (21/262) de los pacientes del grupo que recibió Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, que tuvieron evaluación basal y al menos una evaluación posterior de FEVI, se observó una disminución de FEVI en ≥ 10 puntos porcentuales y una disminución de FEVI a < 50 %.

Ceratitis

La ceratitis se observó en el 0,6 % (n = 10) de los 1813 pacientes que recibieron Tagrisso como monoterapia en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA. Los pacientes que presenten signos y síntomas típicos de ceratitis, como aparición aguda o empeoramiento de inflamación ocular, lagrimeo, fotofobia, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben derivarse inmediatamente a un oftalmólogo (ver sección «Instrucciones de uso y dosis», tabla 7).

Anemia aplásica

Durante el tratamiento con Tagrisso se han notificado casos aislados de anemia aplásica, incluyendo algunos con desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, debe informarse a los pacientes sobre los signos y síntomas de anemia aplásica, que incluyen fiebre persistente, equimosis, hemorragia, palidez, infección y fatiga. Si aparecen signos o síntomas que sugieran anemia aplásica, debe considerarse una observación cuidadosa del paciente y la interrupción o suspensión del tratamiento con Tagrisso. El tratamiento con Tagrisso debe suspenderse en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver «Instrucciones de uso y dosis»).

Edad y peso corporal

Los pacientes de edad avanzada (> 65 años) o con bajo peso corporal (< 50 kg) pueden tener un mayor riesgo de efectos adversos de grado 3 o superior. Se recomienda un monitoreo cuidadoso en estos pacientes (ver «Reacciones adversas»).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 comprimido, es decir, es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres

Se recomienda a las mujeres en edad fértil evitar el embarazo durante el tratamiento con Tagrisso. Se recomienda a los pacientes usar métodos anticonceptivos eficaces durante los siguientes períodos tras finalizar el tratamiento con este medicamento: al menos 2 meses para mujeres y 4 meses para hombres. No puede descartarse el riesgo de reducción de la eficacia de los métodos anticonceptivos hormonales.

Embarazo

Los datos sobre el uso de osimertinib en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva (embrioletalidad, retraso en el crecimiento fetal y muerte neonatal). Debido al mecanismo de acción y a los datos preclínicos, se espera que osimertinib pueda tener efectos perjudiciales sobre el feto si se administra durante el embarazo. Tagrisso no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos en que la condición clínica de la mujer requiera tratamiento específico con osimertinib.

Lactancia

No se sabe si osimertinib/metabolitos se excretan en la leche materna humana. La información sobre la excreción de osimertinib/metabolitos en la leche de animales es insuficiente. Sin embargo, se han detectado osimertinib y sus metabolitos en la descendencia lactante de animales, con efectos adversos sobre el crecimiento y la supervivencia. No puede descartarse el riesgo para el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con Tagrisso.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento Tagrisso sobre la fertilidad humana. Los resultados de estudios en animales indican que osimertinib afecta a los órganos reproductivos de machos y hembras y puede deteriorar la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

Tagrisso no afecta o afecta de forma insignificante la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Tagrisso debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Tagrisso, es necesario confirmar la presencia de mutaciones en EGFR (en muestras tumorales para terapia adyuvante y en muestras tumorales o plasmáticas en caso de cáncer localmente avanzado o metastásico) mediante un método analítico validado (ver sección «Instrucciones de uso»).

Dosificación

Monoterapia

La dosis recomendada es de 80 mg de osimertinib una vez al día.

Terapia combinada

Cuando se utiliza junto con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la dosis recomendada de Tagrisso es de 80 mg de osimertinib una vez al día.

Para obtener información sobre las dosis recomendadas de pemetrexed y cisplatino o carboplatino, consulte el prospecto del medicamento correspondiente.

Los pacientes deben recibir el tratamiento en régimen adyuvante hasta la recidiva de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. No se ha estudiado la duración del tratamiento más allá de 3 años.

Los pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico deben recibir tratamiento con Tagrisso hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Si se olvida tomar una dosis de Tagrisso, se debe tomar tan pronto como sea posible, excepto si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis programada.

El medicamento Tagrisso debe tomarse a la misma hora cada día, con o sin alimentos.

Ajuste de la dosis

Dependiendo de la seguridad y tolerabilidad individual, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento y/o reducir la dosis del medicamento. Si se requiere reducción de la dosis, esta debe disminuirse a 40 mg una vez al día.

Las recomendaciones para la reducción de la dosis en caso de reacciones adversas de toxicidad se presentan en la tabla 7.

Tabla 7

Ajustes recomendados de la dosis de Tagrisso

a La intensidad de las reacciones adversas clínicas se determina de acuerdo con los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), EE. UU., versión 5.0.

b Véase la sección «Instrucciones de uso».

ECG – electrocardiografía; QTc – intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca.

Tratamiento combinado

Al utilizar el medicamento Tagrisso en combinación, la dosis de cualquiera de los componentes del tratamiento debe ajustarse según sea necesario. Las instrucciones para el ajuste de la dosis del medicamento Tagrisso se indican en la tabla 7. El ajuste de la dosis de pemetrexed, cisplatino o carboplatino debe realizarse de acuerdo con la ficha técnica del medicamento correspondiente. El cisplatino y/o el carboplatino deben administrarse durante hasta 4 ciclos.

Grupos especiales de pacientes

No se requiere ajuste de dosis según edad, peso corporal, sexo, origen étnico o hábito de fumar (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática

Según los resultados de estudios clínicos, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh).

Asimismo, según un análisis farmacocinético poblacional, no se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve (bilirrubina total ≤ LSN y aspartato aminotransferasa [AST] > LSN, o bilirrubina total entre > 1,0 y 1,5 × LSN y cualquier nivel de AST) o alteración hepática moderada (bilirrubina total entre 1,5 y 3 veces el LSN y cualquier nivel de AST). No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en pacientes con alteración hepática grave. Hasta que se disponga de datos adicionales, no se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteración hepática grave (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal

Según los resultados de estudios clínicos y análisis farmacocinéticos poblacionales, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal [aclaramiento de creatinina (CLcr) < 15 ml/min, calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault] o en pacientes sometidos a diálisis. El tratamiento de pacientes con alteración renal grave o insuficiencia renal en estadio terminal debe realizarse con precaución (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Este medicamento está indicado únicamente para administración oral. La tableta debe tragarse entera, con líquido, sin triturarla, partir ni masticarla.

Si el paciente no puede tragar la tableta, puede disolverse en 50 ml de agua sin gas. Para ello, se coloca la tableta en el agua sin triturarla, se agita hasta su disolución completa y se traga inmediatamente. Para asegurarse de que no quede residuo en el vaso, se añaden aproximadamente 50 ml más de agua y se beben inmediatamente. No se deben añadir otros líquidos.

Si es necesario administrar el medicamento a través de una sonda nasogástrica, se procederá como se describió anteriormente, pero utilizando un volumen de 15 ml para la disolución inicial y 15 ml para enjuagar el residuo. Los 30 ml resultantes deben administrarse a través de la sonda nasogástrica según las instrucciones del fabricante, y la sonda debe limpiarse adecuadamente con agua. La solución de la tableta y el agua de enjuague deben administrarse dentro de los 30 minutos siguientes a la adición de la tableta al agua.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento Tagrisso en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosis.

En estudios clínicos con el medicamento Tagrisso, un número limitado de pacientes recibieron dosis diarias de hasta 240 mg sin desarrollar toxicidad limitante de la dosis. En estos estudios, en pacientes que recibieron Tagrisso a dosis de 160 mg y 240 mg al día, se observó un aumento en la frecuencia y gravedad de ciertas reacciones adversas (RA) típicas inducidas por inhibidores de tirosina quinasa de EGFR (EGFR TKI), principalmente diarrea y erupción cutánea, en comparación con aquellos que recibieron 80 mg. La experiencia en sobredosis accidental en humanos es limitada. Todos los casos ocurrieron en pacientes individuales que tomaron accidentalmente una dosis adicional del medicamento Tagrisso, sin consecuencias clínicas.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con el medicamento Tagrisso. Si se sospecha sobredosis, se debe suspender la administración de Tagrisso e iniciar un tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Estudios con pacientes con CPNM EGFR positivo

La seguridad del uso del medicamento Targrisso como monoterapia se basa en datos combinados de 1813 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con mutación EGFR. Estos pacientes recibieron el medicamento Targrisso a una dosis de 80 mg al día en cuatro estudios aleatorizados de fase III (ADAURA, terapia adyuvante; FLAURA y FLAURA2 (grupo de monoterapia), primera línea de tratamiento, y AURA3, segunda línea), dos estudios de fase II con un solo grupo (AURAex y AURA2, segunda línea de tratamiento o posterior) y un estudio de fase I (AURA1, primera línea de tratamiento o posterior) (véase la sección «Farmacodinámica»). La mayoría de las reacciones adversas cumplían criterios de grado 1 o 2 de gravedad. Las reacciones adversas (RA) más frecuentes fueron diarrea (47 %), erupción cutánea (46 %), paroniquia (34 %), sequedad de la piel (32 %) y estomatitis (24 %). Las reacciones adversas de grados 3 y 4 de gravedad en estos estudios representaron el 11 % y el 0,2 %, respectivamente. En los pacientes que recibieron el medicamento Targrisso a una dosis de 80 mg al día, fue necesario reducir la dosis debido a RA en el 3,9 % de los pacientes. Las interrupciones del tratamiento debido a reacciones adversas alcanzaron el 5,2 %.

La seguridad del uso del medicamento Targrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino se basa en datos de 276 pacientes con CPNM EGFR positivo; esta fue coherente con la seguridad de la monoterapia con el medicamento Targrisso y con los perfiles de seguridad conocidos del pemetrexed y de la quimioterapia basada en platino. Las reacciones adversas más frecuentes con el uso del medicamento Targrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino fueron erupción cutánea (49 %), diarrea (43 %), disminución del apetito (31 %), estomatitis (31 %), paroniquia (27 %) y sequedad de la piel (24 %). Cuando Targrisso se administra como parte de un tratamiento combinado, debe consultarse el prospecto del componente correspondiente del tratamiento combinado antes de iniciar la terapia.

Se excluyeron de los estudios clínicos pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial, neumonitis intersticial tratada con medicación, neumonitis por radiación que requiriera tratamiento con esteroides, o cualquier signo de neumonitis intersticial clínicamente activa en su historial médico. No se incluyeron en estos estudios pacientes con alteraciones clínicamente significativas en el ritmo o la conducción según el electrocardiograma (ECG) en reposo (por ejemplo, con un intervalo QTc superior a 470 ms). A los pacientes se les determinó la FVPC durante la selección y posteriormente cada 12 semanas.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas se presentan en la tabla 8 por categorías de frecuencia, basadas en la frecuencia de informes de reacciones adversas comparables en el conjunto de datos combinado de 1813 pacientes con CPNM con mutación EGFR, previamente tratados y que recibieron el medicamento Targrisso como monoterapia a una dosis de 80 mg al día en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2, AURA3, AURAex, AURA2 y AURA1, así como en 276 pacientes que recibieron el medicamento Targrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino en el estudio FLAURA2.

Las reacciones adversas se enumeran por clasificaciones de sistemas orgánicos (SOC) según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada grupo por sistemas orgánicos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, las categorías correspondientes de frecuencia de RA se presentan según los criterios del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS III) de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Tabla 8

Reacciones adversas observadas en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA

a Los datos corresponden a un análisis combinado de los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia) y AURA (AURA3, AURAex, AURA2 y AURA1); solo se resumen las reacciones observadas en pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento Tagrisso como tratamiento aleatorizado.

b Los datos provienen del grupo de combinación del estudio FLAURA2; solo se resumen las reacciones observadas en pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio (Tagrisso, pemetrexed, cisplatino o carboplatino) como tratamiento aleatorizado. La duración mediana del tratamiento en el estudio fue de 22,3 meses para los pacientes del grupo de tratamiento con Tagrisso más pemetrexed y quimioterapia basada en platino.

c Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (EE. UU.), versión 5.0.

d Incluye los siguientes casos: defecto epitelial corneal, erosión corneal, queratitis, queratitis punteada.

e Se notificaron dos reacciones de grado 5 según CTCAE (fatales).

f Incluye los siguientes casos: enfermedad pulmonar intersticial (1,9 %), neumonitis (2,0 %), neumonía organizada (0,1 %).

g Se notificaron siete reacciones de grado 5 según CTCAE (fatales).

h Incluye los siguientes casos: enfermedad pulmonar intersticial (1,8 %), neumonitis (1,1 %), neumonía organizada (0,4 %).

i Se notificó una reacción de grado 5 según CTCAE (fatal).

j Incluye los siguientes casos: formación de úlceras en la cavidad oral, estomatitis.

k Incluye los siguientes casos: acné, dermatitis, dermatitis acnéiforme, erupción medicamentosa, eritema, foliculitis, pústulas, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa, erupción pustulosa, erupción pruriginosa, erupción vesicular, erosión de la piel.

l Incluye los siguientes casos: trastornos del lecho ungueal, infección del lecho ungueal, paroniquia, cambio de color de las uñas, alteración de las uñas, distrofia ungueal, infección de la uña, pigmentación de las uñas, uñas irregulares, cambios tóxicos en las uñas, onialgia, onicoclasia, onicolisis, onicomadresis, onicomalecia, paroniquia.

m Incluye sequedad de la piel, eccema, fisuras cutáneas, xerodermia, xerosis.

n Incluye prurito palpebral, prurito.

o Durante la utilización poscomercialización del medicamento se han notificado casos de eritema eritematoso persistente.

p Seis de 1813 pacientes en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia) y AURA notificaron eritema multiforme. También se recibieron notificaciones poscomercialización de eritema multiforme, incluyendo 7 notificaciones de un estudio poscomercialización de vigilancia (N = 3578).

q Frecuencia calculada. El límite superior del intervalo de confianza del 95 % para la estimación puntual es de 3/1813 (0,2 %).

r Un caso se registró en un estudio poscomercialización, y la frecuencia se determinó a partir de los datos de los ensayos ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia), AURA y del estudio poscomercialización (N = 5391).

s Notificado durante la utilización poscomercialización.

t Se presenta la frecuencia de desviaciones en los parámetros de laboratorio, no la frecuencia de eventos adversos notificados.

u Corresponde a una disminución de 10 puntos porcentuales o más y menor al 50 %.

v Corresponde a la frecuencia de casos en pacientes con prolongación del intervalo QTcF > 500 ms.

Descripción de reacciones adversas individuales

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

En los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia) y AURA, la frecuencia de EPI fue del 11,2 % en pacientes japoneses, del 2,3 % en pacientes asiáticos no japoneses y del 2,7 % en pacientes no asiáticos. La mediana del tiempo desde la primera dosis hasta el inicio de la EPI o reacciones adversas similares a EPI fue de 85 días (ver sección «Instrucciones de uso»).

Prolongación del intervalo QTc

De los 1813 pacientes participantes en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA que recibieron tratamiento con el medicamento Tagrisso como monoterapia (80 mg), el 1,1 % (n = 20) presentó un intervalo QTc superior a 500 ms, y el 4,3 % (n = 78) mostró un aumento respecto al valor basal del intervalo QTc superior a 60 ms. Según los resultados del análisis farmacocinético/farmacodinámico, se predice un aumento en la prolongación del intervalo QTc dependiente de la concentración del medicamento Tagrisso. No se notificaron casos de arritmias relacionadas con la prolongación del QTc en los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacodinamia»). En el grupo de tratamiento con Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la proporción de pacientes con prolongación del intervalo QTc superior a 500 ms y aumento superior a 60 ms respecto al valor basal fue baja y similar a la de la monoterapia (1,8 % frente a 1,5 %).

Efectos gastrointestinales

En los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA (Tagrisso como monoterapia; N = 1813), la diarrea se registró en el 47 % de los pacientes, de los cuales el 37 % correspondieron a reacciones de grado 1, el 8,6 % a grado 2 y el 1,4 % a grado 3; no se registraron reacciones de grado 4 o 5. El 0,5 % de los pacientes requirió reducción de dosis y el 1,9 % interrupción temporal del tratamiento con el medicamento en estudio. Cuatro reacciones (0,2 %) llevaron a la retirada del medicamento en estudio. En los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (grupo de monoterapia) y AURA3, la mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción adversa fue de 22, 19, 22 y 22 días, respectivamente, y la mediana de duración de la reacción de grado 2 fue de 11, 19, 17 y 6 días, respectivamente. En el grupo de tratamiento con Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la diarrea se notificó en el 43 % de los pacientes en comparación con el 41 % en el grupo de monoterapia; la mayoría de estos casos de diarrea fueron reacciones de grados 1 y 2.

Eventos hematológicos

Al inicio del tratamiento con el medicamento Tagrisso se observó una disminución en el recuento medio de leucocitos, linfocitos, neutrófilos y plaquetas. Con el tiempo, estos parámetros se estabilizaron y luego permanecieron por encima del límite inferior normal. Se notificaron reacciones adversas como leucopenia, linfopenia, neutropenia y trombocitopenia, la mayoría de grado leve o moderado y que no provocaron interrupción del tratamiento. Durante el tratamiento con Tagrisso se han notificado casos aislados de anemia aplásica, incluyendo algunos con desenlace fatal. El tratamiento con Tagrisso debe interrumpirse en pacientes con anemia aplásica confirmada (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

En los estudios ADAURA, FLAURA, FLAURA2 y AURA3 (Tagrisso como monoterapia; N = 1813), el 42 % de los pacientes tenían 65 años o más, y el 11 % tenían 75 años o más. En comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años), en pacientes de 65 años o más se notificaron con mayor frecuencia reacciones adversas que requirieron ajuste de la dosis (interrupciones o reducción de dosis) (17 % frente a 10 %). Los tipos de reacciones adversas notificadas fueron similares independientemente de la edad. En pacientes mayores se observaron con mayor frecuencia reacciones adversas de grado 3 o superior en comparación con pacientes más jóvenes (14 % frente a 10 %). En general, no se observaron diferencias en la eficacia del tratamiento entre pacientes mayores y más jóvenes. Un patrón similar respecto a la seguridad y eficacia se observó al analizar los datos de los estudios de fase 2 AURA. De los 276 pacientes que recibieron Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, 104 tenían ≥ 65 años y 23 tenían ≥ 75 años. La notificación de reacciones adversas de grado 3 o superior en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) fue similar a la de pacientes menores de 65 años (36 % frente a 36 %, respectivamente). Se notificó ajuste de dosis debido a reacciones adversas en una proporción mayor de pacientes de ≥ 65 años en comparación con pacientes menores de 65 años (34 % frente a 20 %).

Bajo peso corporal

Los pacientes con bajo peso corporal (< 50 kg) que recibieron Tagrisso como monoterapia (80 mg) notificaron una frecuencia mayor de reacciones adversas de grado ≥ 3 (20 % frente a 10 %) y prolongación del QTc (13 % frente a 6 %) en comparación con pacientes con mayor peso corporal (≥ 50 kg). En pacientes con bajo peso corporal (< 50 kg) que recibieron Tagrisso en combinación con pemetrexed y quimioterapia basada en platino, la frecuencia de reacciones adversas de grado ≥ 3 fue similar (32 % frente a 37 %) a la de pacientes con mayor peso corporal (≥ 50 kg). Sin embargo, la sequedad de la piel (34 % frente a 22 %) y la estomatitis (40 % frente a 30 %) ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con bajo peso corporal (< 50 kg) en comparación con pacientes con mayor peso corporal (≥ 50 kg).

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema Automatizado de Información de Farmacovigilancia en la siguiente dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar a una temperatura inferior a 30 °C.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB/AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Suecia/Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.