Симдакс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СИМДАКС (SIMDAX)

Состав:

действующее вещество: левосимендан;

1 мл раствора содержит 2,5 мг левосимендана;

вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от жёлтого, оранжево-жёлтого до оранжевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях сердца. Негликозидные кардиотонические средства. Другие кардиотонические средства. Левосимендан.
Код АТХ С01С Х08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым образом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, тем самым стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором фосфодиэстеразы III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению преднагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует поражённый миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболизиса.

Исследования фармакодинамики с участием здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект левосимендана, вводимого внутривенно в нагрузочной дозе (от 3 до 24 мкг/кг) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объём сердца, ударный объём, фракцию выброса, частоту сердечных сокращений и снижает систолическое и диастолическое давление, давление в лёгочных капиллярах, давление в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, восстанавливающихся после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламинов в плазме крови при рекомендуемых скоростях инфузии.

Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объём распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 значения степени связывания метаболитов с белком составляют 39 % и 42 % соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется преимущественно путём конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Приблизительно 5 % дозы метаболизируется в кишечнике до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита ацетаминофенилпиридазинона (OR-1896). Концентрации метаболита OR-1896 несколько выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковыми у пациентов с более низким уровнем ацетилирования. Однако это не имеет клинического значения для гемодинамического эффекта при рекомендуемых дозах.

В системном кровообращении в значительных количествах обнаруживаются только два метаболита — OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия путём ацетилирования и деацетилирования, регулируемых N-ацетилтрансферазой-2, полиморфным ферментом. У пациентов с генетически низким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1855, тогда как у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования преобладает метаболит OR-1896. Суммарное количество этих двух метаболитов и частота развития гемодинамических эффектов одинаковы у пациентов обеих групп. Эти метаболиты могут оказывать продолжительное влияние на показатели гемодинамики (в течение 7–9 дней после прекращения 24-часовой инфузии Симдакса).

Выведение. Клиренс левосимендана составляет приблизительно 3 мл/мин/кг, а период полувыведения — приблизительно один час. 54 % дозы выводится с мочой и 44 % — с фекалиями. Более 95 % дозы выводится в течение одной недели. Незначительные количества в виде неизменённого левосимендана (< 0,05 % дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются медленно и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75–80 часов. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек.

Фармакокинетика левосимендана была изучена у пациентов с различными степенями нарушений функции почек при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было схожим у пациентов с нарушениями от лёгкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, тогда как влияние левосимендана, возможно, может быть несколько ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была несколько увеличена, а AUC (площадь под кривой «концентрация в плазме — время») метаболитов (OR-1855 и OR-1896) была на 170 % выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек, как ожидается, будут менее выраженными, чем у пациентов с тяжёлой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не установлено. Хотя OR-1855 и OR-1896 подвергаются диализу, их клиренс низок (приблизительно 8–23 мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низок.

Пациенты с нарушением функции печени.

Никаких различий в фармакокинетике или в связывании левосимендана с белками не наблюдалось у пациентов с лёгкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 схожа с таковой у здоровых добровольцев и пациентов с умеренной степенью нарушений функции печени (по классификации Child-Pugh, класс B), за исключением того, что период полувыведения OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренными нарушениями печени.

Дети.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения однократной дозы схожа с фармакокинетикой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась.

Популяционный анализ не выявил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако тот же анализ позволил установить, что объём распределения и общий клиренс зависят от массы тела ребёнка.

Клинические характеристики.

Показания.

Кратковременное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и в состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ.

Тяжелая артериальная гипотензия и тахикардия.

Значительные механические препятствия, влияющие на наполнение желудочков сердца кровью и/или затрудняющие отток крови из них.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии.

Симдакс можно без потери эффективности применять пациентам, которые принимают β-адреноблокаторы и дигоксин. Совместное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев приводило к значительному потенцированию ортостатической гипотензии.

Особенности применения.

Начальный гемодинамический эффект левосимендана может вызвать снижение систолического и диастолического давления, поэтому левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с низким уровнем систолического и диастолического давления или с риском развития эпизодов артериальной гипотензии. Тяжелую гиповолемию необходимо устранить до начала инфузии левосимендана. При возникновении чрезмерных изменений показателей артериального давления или сердечного ритма необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить её.

Гемодинамически благоприятное влияние на минутный объем сердца и давление в легочных капиллярах сохраняется не менее 24 часов после прекращения 24-часовой инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не установлена, однако в целом влияние сохраняется от 7 до 10 дней. Отчасти это связано с циркуляцией активного метаболита, концентрация которого в плазме крови достигает максимума примерно через 48 часов после окончания инфузии. Неинвазивный контроль рекомендуется продолжать в течение как минимум 4–5 дней после прекращения инфузии, до тех пор, пока артериальное давление не начнет снова повышаться после периода его максимального снижения. Период контроля может превышать 5 дней, если сохраняется снижение артериального давления, но может быть и менее 5 дней, если состояние пациента стабилизировалось. Пациентам с легкой или умеренной степенью печеночной или почечной недостаточности рекомендуется более длительный период мониторинга.

Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с легкой или умеренной степенью почечной или печеночной недостаточности. Имеются ограниченные данные о выведении активных метаболитов у пациентов с нарушением функции почек. Нарушение функции печени или почек может привести к повышению концентрации метаболитов, что может вызвать более выраженный и продолжительный эффект на сердечный ритм.

Инфузия препарата может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке крови до введения препарата и контролировать уровень калия в сыворотке крови во время лечения. Как и при применении других лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности, инфузии препарата могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Инфузию Симдакса следует проводить с осторожностью у пациентов с тахикардией или тахисистолической формой мерцательной аритмии, а также при потенциально опасных для жизни аритмиях.

Пациенты с длительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, не связанной с реперфузией, или угрожающей жизни аритмией должны быть пролечены от аритмии до начала введения препарата.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт одновременного или последующего применения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), после инфузии левосимендана также ограничен. Преимущества и риски при одновременном применении необходимо оценивать для каждого конкретного пациента.

Симдакс необходимо вводить с осторожностью и под тщательным ЭКГ-мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлинением интервала QT независимо от этиологии или при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.

Симдакс необходимо с осторожностью применять пациентам с тахикардией, фибрилляцией предсердий с быстрым желудочковым ответом или аритмиями, потенциально угрожающими жизни.

Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучалось.

Отсутствуют данные по применению Симдакса при следующих состояниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжелая недостаточность митрального клапана, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка.

Ограниченный опыт применения препарата имеется только в следующих случаях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, тяжелое ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и тяжелая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих трансплантации сердца. Поэтому необходимы специальные меры безопасности.

Симдакс содержит в качестве вспомогательного вещества 785 мг/мл этанола, поэтому применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов с заболеваниями печени или эпилепсией.

Применение в период беременности или лактации.

Опыт применения левосимендана у беременных женщин отсутствует. Во время беременности левосимендан следует применять только в случае, если ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли левосимендан с грудным молоком, женщинам, которым назначается препарат, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая состояние пациента, при котором назначается препарат, нельзя ожидать, что пациент будет способен управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Симдакс предназначен только для применения в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где имеется необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента, а персонал обладает опытом применения инотропных средств.

Концентрат стерильный. Перед введением концентрат необходимо развести. Разведение следует проводить в асептических условиях.

Раствор для инфузий Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разбавленный раствор необходимо тщательно осмотреть перед введением на наличие твёрдых частиц и изменение цвета.

Дозу и продолжительность лечения определяют индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента и ответа на лечение.

Лечение необходимо начинать с насыщающей дозы 6–12 мкг/кг, которую вводят в течение не менее чем 10 минут, с последующим непрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение насыщающей дозы до 6 мкг/кг рекомендовано пациентам, получающим одновременно внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие насыщающие дозы приведут к более выраженному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным увеличением частоты побочных реакций. Клинически выраженный ответ пациента на лечение оценивают при введении насыщающей дозы или в течение 30–60 минут после коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается чрезмерным (гипотензия, тахикардия), скорость введения раствора можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжёлой хронической сердечной недостаточности составляет 24 часа. После прекращения введения препарата не наблюдалось никаких признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются не менее 24 часов и могут наблюдаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

С осторожностью следует назначать Симдакс пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести; не следует применять пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени.

С осторожностью следует назначать Симдакс пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести; не следует применять пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение.

Опыт повторного введения препарата ограничен. Ограничен опыт одновременного или последующего применения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), вместе с левосименданом или после инфузии левосимендана. В исследовании REVIVE применяли наименьшую насыщающую дозу 6 мкг/кг при одновременном введении вазоактивных средств.

Для приготовления раствора для инфузии с концентрацией 0,05 мг/мл смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 1 представлены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,05 мг/мл при насыщающей и поддерживающей дозах.

Таблица 1

Для приготовления раствора для инфузии с концентрацией 0,025 мг/мл смешивают 5 мл концентрата с 500 мл 5 % раствора глюкозы. В таблице 2 приведены скорости инфузии для раствора с концентрацией 0,025 мг/мл при нагрузочной и поддерживающей дозе.

Таблица 2

Такие препараты, как фуросемид 10 мг/мл, дигоксин 0,25 мг/мл, нитроглицерин 0,1 мг/мл, можно вводить одновременно с Симдаксом.

Во время хранения концентрат может приобрести оранжевый цвет, однако это не означает, что он утратил эффективность. При изменении цвета препарат можно применять до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения.

Срок хранения готового раствора после разведения не должен превышать 24 часа. Ответственность за условия и срок хранения разведенного препарата несет медицинский персонал.

Дети.

Симдакс не рекомендуется применять для лечения детей (в возрасте до 18 лет), поскольку опыт применения препарата у этих возрастных групп ограничен.

Передозировка.

Передозировка левосименданом может вызвать артериальную гипотензию и тахикардию. В ходе клинических исследований артериальная гипотензия, вызванная левосименданом, успешно корректировалась сосудосуживающими средствами (например, допамином — у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и адреналином — у пациентов после хирургической операции на сердце). Избыточное снижение давления наполнения желудочков сердца может ограничить клинический ответ на Симдакс и может корректироваться парентеральным введением жидкости. Высокие дозы левосимендана (0,4 мкг/кг/мин или выше) при инфузии продолжительностью более 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда приводят к удлинению интервала QT.

В случае передозировки левосименданом необходимо проводить длительный контроль ЭКГ, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка левосименданом может привести к повышению концентрации активного метаболита в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать более выраженный и продолжительный эффект на частоту пульса, соответственно, требует продления периода наблюдения.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся более чем у 1 % пациентов в ходе клинических исследований.

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100, < 1/10).

Нарушения обмена веществ и метаболизма.

Часто: гипокалиемия.

Психические расстройства.

Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Очень часто: желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия.

Часто: фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, запор, диарея, рвота.

Общие нарушения.

Реакции гиперчувствительности, реакции в месте введения.

Лабораторные исследования.

Часто: снижение уровня гемоглобина.

При постмаркетинговом применении сообщалось о возникновении желудочковой фибрилляции у пациентов, которым применяли Симдакс.

Срок годности. 2 года.

Хранение после разведения. Приготовленный раствор можно хранить в течение 24 часов при температуре 25 °С. С микробиологической точки зрения рекомендуется использовать раствор сразу после приготовления.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость. Симдакс нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 5 мл во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн / Orion Corporation.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности. Орионинтье 1, 02200 Эспоо, Финляндия / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.