Simdax

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SIMDAX (SIMDAX)

Composizione:

Principio attivo: levosimendan;

1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di levosimendan;

Eccipienti: povidone, acido citrico anidro, etanolo anidro.

Forma farmaceutica. Concentrato per preparazione di una soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo, giallo arancio o arancio.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali utilizzati nelle malattie del sistema cardiovascolare. Medicinali utilizzati nelle malattie del cuore. Sostanze cardiostimolanti non glicosidiche. Altri farmaci cardiostimolanti. Levosimendan.
Codice ATC C01CX08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica. Levosimendan aumenta la sensibilità delle proteine contrattili al calcio legandosi al troponina C cardiaca in modo dipendente dal calcio. Levosimendan aumenta la forza contrattile senza compromettere il rilasciamento ventricolare. Inoltre, levosimendan apre i canali del potassio sensibili all'ATP nei muscoli lisci vascolari, stimolando così la vasodilatazione delle arterie sistemiche, delle arterie coronariche e delle vene sistemiche. Levosimendan è un inibitore selettivo della fosfodiesterasi III in vitro. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, gli effetti inotropi positivi e vasodilatatori di levosimendan portano ad un aumento della contrattilità miocardica e ad una riduzione del precarico e del postcarico, senza effetti collaterali sulla funzione diastolica. Levosimendan attiva il miocardio compromesso nei pazienti dopo angioplastica coronarica o trombolisi.

Studi di farmacodinamica condotti su volontari sani e su pazienti con insufficienza cardiaca stabile e instabile hanno mostrato un effetto dose-dipendente di levosimendan somministrato per via endovenosa come dose di carico (da 3 a 24 mcg/kg) e come infusione continua alla dose di 0,05−0,2 mcg/kg. Rispetto al placebo, levosimendan aumenta il flusso ematico minuto, il volume sistolico, la frazione di eiezione, la frequenza cardiaca e riduce la pressione sistolica e diastolica, la pressione capillare polmonare, la pressione atriale destra e la resistenza vascolare periferica.

L'infusione del farmaco aumenta il flusso ematico coronarico nei pazienti in fase post-operatoria dopo interventi cardiaci chirurgici e migliora la perfusione miocardica nei pazienti con insufficienza cardiaca. Questi benefici si ottengono senza un significativo aumento del consumo miocardico di ossigeno. Il trattamento con levosimendan riduce significativamente i livelli circolanti di endotelina-1 nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia. Ciò non determina un aumento dei livelli plasmatici di catecolamine alle velocità di infusione raccomandate.

Farmacocinetica. La farmacocinetica di levosimendan è lineare nell’intervallo delle dosi terapeutiche di 0,05−0,2 mcg/kg/min.

Distribuzione. Il volume di distribuzione di levosimendan (Vss) è di circa 0,2 l/kg. Levosimendan è legato alle proteine plasmatiche per il 97–98%, principalmente all’albumina. Per i metaboliti OR-1855 e OR-1896, il grado di legame proteico è rispettivamente del 39% e del 42%.

Metabolismo. Levosimendan viene metabolizzato principalmente per coniugazione a formare coniugati ciclici o N-acetilati di cisteinilglicina e cisteina. Circa il 5% della dose viene metabolizzato nell’intestino a aminofenilpiridazinone (OR-1855), che dopo il riassorbimento viene metabolizzato dalla N-acetiltransferasi a acetamminofenilpiridazinone (OR-1896), un metabolita attivo. Le concentrazioni del metabolita OR-1896 sono leggermente più elevate nei pazienti con genetica ad alto livello di acetilazione rispetto a quelli con basso livello di acetilazione. Tuttavia, ciò non ha rilevanza clinica sull’effetto emodinamico alla dose raccomandata.

Nella circolazione sistemica sono presenti in quantità significative solo due metaboliti: OR-1855 e OR-1896. Questi metaboliti raggiungono in vivo un equilibrio tramite acetilazione e deacetilazione, regolati dalla N-acetiltransferasi-2, un enzima polimorfico. Nei pazienti con basso livello genetico di acetilazione prevale il metabolita OR-1855, mentre nei pazienti con alto livello genetico di acetilazione prevale il metabolita OR-1896. La quantità totale di questi due metaboliti e la frequenza degli effetti emodinamici sono simili nei pazienti dei due gruppi. Questi metaboliti possono esercitare un effetto prolungato sui parametri emodinamici (fino a 7−9 giorni dopo l’interruzione di un’infusione di 24 ore di Simdax).

Eliminazione. La clearance di levosimendan è di circa 3 ml/min/kg e la sua emivita di eliminazione è di circa un’ora. Il 54% della dose viene escreto nelle urine e il 44% nelle feci. Oltre il 95% della dose viene eliminato entro una settimana. Quantità trascurabili di levosimendan inalterato (< 0,05% della dose) vengono escreti nelle urine. I metaboliti circolanti OR-1855 e OR-1896 si formano lentamente ed vengono eliminati lentamente. Le concentrazioni di picco dei metaboliti nel plasma si raggiungono dopo 2 giorni dall’interruzione dell’infusione di levosimendan. L’emivita di eliminazione dei metaboliti è di 75–80 ore. I metaboliti attivi OR-1855 e OR-1896 subiscono coniugazione o filtrazione renale ed vengono eliminati principalmente attraverso le urine.

Pazienti con compromissione renale.

La farmacocinetica di levosimendan è stata studiata in pazienti con diversi gradi di compromissione renale in assenza di insufficienza cardiaca. L’effetto di levosimendan è risultato simile in pazienti con compromissione da lieve a moderata e in quelli in emodialisi, mentre l’effetto di levosimendan potrebbe essere leggermente inferiore nei pazienti con grave compromissione renale.

Rispetto ai valori nei volontari sani, la frazione libera di levosimendan era leggermente aumentata e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) dei metaboliti (OR-1855 e OR-1896) era del 170% più alta nei pazienti con grave compromissione renale e in quelli in emodialisi. Gli effetti farmacocinetici di OR-1855 e OR-1896 nei pazienti con compromissione renale lieve e moderata sono previsti meno marcati rispetto a quelli con compromissione grave. L’impatto dell’emodialisi sulla farmacocinetica di levosimendan non è stato definito. Sebbene OR-1855 e OR-1896 siano dializzabili, la loro clearance è bassa (circa 8−23 ml/min) e l’effetto complessivo di eliminazione di questi metaboliti durante una seduta di dialisi di 4 ore è molto basso.

Pazienti con compromissione epatica.

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica o nel legame proteico di levosimendan nei pazienti con cirrosi epatica da lieve a moderata rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica di levosimendan, OR-1855 e OR-1896 è simile a quella dei volontari sani e dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B), ad eccezione del fatto che l’emivita di eliminazione di OR-1855 e OR-1896 è leggermente aumentata nei pazienti con compromissione epatica moderata.

Bambini.

Dati limitati indicano che nei bambini (dai 3 mesi ai 6 anni) la farmacocinetica di levosimendan dopo una dose singola è simile a quella degli adulti. La farmacocinetica del metabolita attivo nei bambini non è stata studiata.

Un’analisi popolazionale non ha evidenziato l’influenza di età, origine etnica o sesso sulla farmacocinetica di levosimendan. Tuttavia, lo stesso studio ha mostrato che il volume di distribuzione e la clearance totale dipendono dal peso corporeo del bambino.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco cronico acuto scompensato grave, quando la terapia tradizionale non è efficace e in condizioni che richiedono un supporto inotropo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levosimendan o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipertensione arteriosa grave e tachicardia.

Ostruzioni meccaniche significative che influiscono sul riempimento ventricolare o che ostacolano il deflusso ematico dai ventricoli.

Grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Grave compromissione della funzione epatica.

Tachicardia ventricolare di tipo "torsione di punta" in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il levosimendan deve essere somministrato con cautela in concomitanza con altri agenti vasoattivi per via endovenosa a causa del rischio aumentato di ipotensione arteriosa.

Simdax può essere utilizzato senza perdita di efficacia nei pazienti che assumono β-bloccanti e digossina. L'associazione concomitante di mononitrato di isosorbide e levosimendan in volontari sani ha determinato un potenziamento significativo dell'ipotensione ortostatica.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'effetto emodinamico iniziale del levosimendano può causare una riduzione della pressione sistolica e diastolica; pertanto il levosimendano deve essere somministrato con cautela ai pazienti con bassi valori di pressione sistolica e diastolica o con rischio di episodi di ipotensione arteriosa. Eventuali condizioni di ipovolemia grave devono essere corrette prima di iniziare l'infusione di levosimendano. Se si osservano eccessive variazioni dei parametri di pressione arteriosa o della frequenza cardiaca, è necessario ridurre la velocità di infusione o interromperla.

L'effetto emodinamico favorevole sul volume sistolico cardiaco e sulla pressione capillare polmonare wedge persiste almeno per 24 ore dopo l'interruzione di un'infusione di 24 ore. La durata esatta di tutti gli effetti emodinamici non è nota, ma in generale l'effetto persiste da 7 a 10 giorni. Ciò è in parte dovuto alla circolazione del metabolita attivo, la cui concentrazione nel plasma raggiunge il picco circa 48 ore dopo la fine dell'infusione. Si raccomanda un monitoraggio non invasivo per almeno 4-5 giorni dopo l'interruzione dell'infusione, fino a quando la pressione arteriosa non inizia nuovamente a risalire dopo il periodo di massima riduzione. Il periodo di monitoraggio può essere superiore a 5 giorni se persiste la riduzione della pressione arteriosa, ma può anche essere inferiore a 5 giorni se le condizioni del paziente si stabilizzano. Ai pazienti con insufficienza epatica o renale di grado lieve o moderato si raccomanda un periodo di monitoraggio più prolungato.

È necessario somministrare Simdax con cautela ai pazienti con insufficienza renale o epatica di grado lieve o moderato. Sono disponibili dati limitati sull'eliminazione dei metaboliti attivi nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Alterazioni della funzionalità epatica o renale possono portare ad un aumento delle concentrazioni dei metaboliti, con conseguente effetto più marcato e prolungato sulla frequenza cardiaca.

L'infusione del farmaco può causare una riduzione della concentrazione di potassio nel siero. Pertanto è necessario correggere eventuali basse concentrazioni di potassio nel siero prima della somministrazione del farmaco e monitorare i livelli di potassio nel siero durante il trattamento. Come per altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'insufficienza cardiaca, l'infusione del farmaco può essere associata a riduzione di emoglobina ed ematocrito; pertanto è necessario prestare cautela nella somministrazione a pazienti con cardiopatia ischemica e anemia concomitante.

L'infusione di Simdax deve essere effettuata con cautela nei pazienti con tachicardia o con forma tachisistolica di aritmia atriale o con aritmie potenzialmente letali.

I pazienti con tachicardia ventricolare prolungata, tachicardia non prolungata non correlata a riprofusione o aritmie potenzialmente letali devono essere trattati per l'aritmia prima dell'inizio della somministrazione del farmaco.

L'esperienza con la somministrazione ripetuta del farmaco è limitata. È limitata anche l'esperienza con l'uso contemporaneo o successivo all'infusione di levosimendano di altri agenti vasoattivi, compresi gli inotropi (esclusa la digossina). Il beneficio e il rischio dell'uso concomitante devono essere valutati caso per caso.

Simdax deve essere somministrato con cautela e sotto rigoroso monitoraggio ECG ai pazienti con ischemia coronarica, intervallo QT prolungato indipendentemente dall'eziologia o quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che prolungano l'intervallo QT.

Simdax deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con tachicardia, fibrillazione atriale con rapida risposta ventricolare o aritmie potenzialmente letali.

L'uso di levosimendano nel trattamento dello shock cardiogeno non è stato studiato.

Non sono disponibili dati sull'uso di Simdax nelle seguenti condizioni: cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, insufficienza mitralica grave, rottura del miocardio, tamponamento cardiaco, infarto del ventricolo destro.

L'esperienza sull'uso del farmaco è limitata nei seguenti casi: insufficienza cardiaca acuta causata da cause non cardiache, peggioramento grave dell'insufficienza cardiaca dopo intervento chirurgico e insufficienza cardiaca grave in pazienti in attesa di trapianto cardiaco. Pertanto sono necessarie misure di sicurezza specifiche.

Simdax contiene come eccipiente 785 mg/ml di etanolo; pertanto l'uso del farmaco può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. È necessario prestare cautela nell'uso del medicinale durante la gravidanza e l'allattamento, nei bambini e nei pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono esperienze sull'uso di levosimendano in donne in gravidanza. Durante la gravidanza, levosimendano deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Poiché non è noto se levosimendano sia escreto nel latte materno, alle donne trattate con questo farmaco si deve consigliare di interrompere l'allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Considerando lo stato clinico per il quale il farmaco viene prescritto, non ci si aspetta che il paziente sia in grado di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia.

Simdax è indicato solo per l'uso in strutture mediche specializzate. Può essere somministrato in ospedali dotati di attrezzature necessarie per il monitoraggio e la valutazione dello stato del paziente, con personale esperto nell'uso di agenti inotropi.

Il concentrato è sterile. Prima della somministrazione, il concentrato deve essere diluito. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche.

La soluzione per infusione di Simdax è destinata alla somministrazione in vene centrali e periferiche.

Come per tutti i medicinali parenterali, la soluzione diluita deve essere ispezionata attentamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle solide e variazioni di colore.

La dose e la durata del trattamento sono stabilite individualmente in base allo stato clinico del paziente e alla risposta terapeutica.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico di 6−12 mcg/kg, somministrata per almeno 10 minuti, seguita da infusione continua alla velocità di 0,1 mcg/kg/min. Si raccomanda di ridurre la dose di carico a 6 mcg/kg nei pazienti sottoposti a terapia endovenosa concomitante con vasodilatatori e/o agenti inotropi all'inizio dell'infusione. Dosi di carico più elevate determinano una risposta emodinamica più intensa, che può essere associata a un aumento transitorio della frequenza di reazioni avverse. La risposta clinica significativa del paziente al trattamento viene valutata durante la somministrazione della dose di carico o entro 30−60 minuti dalla regolazione della dose.

Se la risposta clinica del paziente alla somministrazione viene considerata eccessiva (ipotensione, tachicardia), la velocità di infusione può essere ridotta a 0,05 mcg/kg/min oppure l'infusione può essere interrotta. Se la dose iniziale è ben tollerata e si rende necessario potenziare l'effetto emodinamico, la velocità di infusione può essere aumentata fino a 0,2 mcg/kg/min.

La durata raccomandata dell'infusione nella scompenso cardiaco cronico grave acuto decompensato è di 24 ore. Dopo l'interruzione dell'infusione non sono stati osservati segni di sviluppo di tolleranza o fenomeno di rimbalzo. Gli effetti emodinamici persistono per almeno 24 ore e possono essere osservati fino a 9 giorni dopo la fine di un'infusione di 24 ore.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con insufficienza renale.

Simdax deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica.

Simdax deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata e non deve essere utilizzato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Somministrazione ripetuta.

L'esperienza riguardo alla somministrazione ripetuta è limitata. L'esperienza con l'uso concomitante o successivo all'infusione di levosimendano di altri agenti vasocoattivi, compresi gli agenti inotropi (esclusa la digossina), è limitata. Nello studio REVIVE è stata utilizzata la dose di carico più bassa (6 mcg/kg) con somministrazione concomitante di agenti vasocoattivi.

Per preparare una soluzione per infusione con concentrazione di 0,05 mg/ml, si mescolano 10 ml di concentrato con 500 ml di soluzione glucosata al 5%. Nella tabella 1 sono riportate le velocità di infusione per la soluzione con concentrazione di 0,05 mg/ml relative alla dose di carico e alla dose di mantenimento.

Tabella 1

Per preparare una soluzione per infusione con una concentrazione di 0,025 mg/ml, si mescolano 5 ml di concentrato con 500 ml di soluzione di glucosio al 5%. Nella tabella 2 sono riportate le velocità di infusione per la soluzione con concentrazione di 0,025 mg/ml per la dose di carico e la dose di mantenimento.

Tabella 2

Farmaci come furosemide 10 mg/ml, digossina 0,25 mg/ml, nitroglicerina 0,1 mg/ml possono essere somministrati contemporaneamente a Simdax.

Durante la conservazione, il concentrato può assumere un colore arancione, ma ciò non indica una perdita di efficacia. Il prodotto con variazione di colore può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata, purché siano state rispettate le condizioni di conservazione.

Il periodo di conservazione della soluzione pronta all'uso dopo la diluizione non deve superare le 24 ore. Il personale medico è responsabile delle condizioni e del periodo di conservazione del prodotto diluito.

Neonati e bambini.

Simdax non è raccomandato per il trattamento dei bambini (di età inferiore a 18 anni), poiché l'esperienza d'uso del farmaco in queste categorie di età è limitata.

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio di levosimendan può causare ipotensione arteriosa e tachicardia. Negli studi clinici, l'ipotensione arteriosa indotta da levosimendan è stata corretta con successo mediante l'uso di agenti vasopressori (ad esempio dopamina nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e adrenalina nei pazienti dopo intervento chirurgico cardiaco). Un'eccessiva riduzione della pressione di riempimento ventricolare può limitare la risposta clinica a Simdax e può essere corretta mediante somministrazione parenterale di liquidi. Dosi elevate di levosimendan (0,4 mcg/kg/min o superiori) somministrate per infusione per oltre 24 ore aumentano la frequenza cardiaca e occasionalmente possono causare allungamento dell'intervallo QT.

In caso di sovradosaggio di levosimendan, è necessario effettuare un monitoraggio prolungato dell'ECG, ripetuti dosaggi degli elettroliti nel siero e monitoraggio emodinamico invasivo. Uno svradosaggio di levosimendan può portare ad un aumento delle concentrazioni del metabolita attivo nel plasma, con conseguente effetto più marcato e prolungato sulla frequenza cardiaca, richiedendo pertanto un prolungamento del periodo di osservazione.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in più dell'1% dei pazienti durante gli studi clinici.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10);
frequente (≥ 1/100, < 1/10).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Frequente: ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici.

Frequente: insonnia.

Disturbi del sistema nervoso.

Molto frequente: cefalea.

Frequente: capogiri.

Disturbi del sistema cardiaco.

Molto frequente: tachicardia ventricolare, ipotensione arteriosa.

Frequente: fibrillazione atriale, tachicardia, extrasistole ventricolari, insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, extrasistoli.

Disturbi del sistema gastrointestinale.

Frequente: nausea, stitichezza, diarrea, vomito.

Disturbi generali.

Reazioni di ipersensibilità, reazioni nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio.

Frequente: riduzione dei livelli di emoglobina.

Durante l'uso post-marketing è stato riportato il verificarsi di fibrillazione ventricolare in pazienti trattati con Simdax.

Periodo di validità. 2 anni.

Conservazione dopo ricostituzione. La soluzione pronta all'uso può essere conservata fino a 24 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, si raccomanda di utilizzare la soluzione immediatamente dopo la preparazione.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità. Simdax non deve essere mescolato con altri medicinali o solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 5 ml in flaconcino. 1 flaconcino in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Orion Corporation.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.