Simdaks

INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego Simdaks (Simdaks)

Skład:

substancja czynna: levosymendan;

1 ml roztworu zawiera 2,5 mg levosymendanu;

substancje pomocnicze: povidon, kwas cytrynowy bezwodny, etanol bezwodny.

Postać leku. Stężenie do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysty roztwór od żółtego, przez pomarańczowo-żółty do koloru pomarańczowego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach układu sercowo-naczyniowego. Leki stosowane w chorobach serca. Nieglikozydowe środki kardiogennicze. Inne środki kardiogennicze. Levosymendan.
Kod ATC C01CX08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika. Lewosymendan zwiększa wrażliwość białek kurczliwych na wapń, wiążąc się z kardiotropoininą C w sposób zależny od stężenia wapnia. Lewosymendan zwiększa siłę skurczu, nie zaburzając relaksacji komory. Ponadto lewosymendan otwiera kanały potasowe wrażliwe na ATP w mięśniu gładkim naczyń, stymulując w ten sposób rozszerzenie naczyń – arterii i żył układu ogólnego oraz tętnic wieńcowych. Lewosymendan jest selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy III in vitro. U pacjentów z niewydolnością serca pozytywne działanie inotropowe i naczyniorozkurczające lewosymendanu prowadzi do zwiększenia siły skurczu mięśnia sercowego oraz zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego bez negatywnego wpływu na funkcję rozkurczową. Lewosymendan aktywuje uszkodzony mięsień sercowy u pacjentów po angioplastyce wieńcowej lub trombolizie.

Badania farmakodynamiczne przeprowadzone na zdrowych ochotnikach i pacjentach ze stabilną i niestabilną niewydolnością serca wykazały zależny od dawki efekt lewosymendanu podawanego dożylnie w dawce nasycenia (od 3 do 24 µg/kg) oraz w postaci ciągłej infuzji w dawkach 0,05–0,2 µg/kg. W porównaniu z placebo lewosymendan zwiększa objętość minutową serca, objętość uderzeniową, frakcję wyrzutową, częstość skurczów serca oraz zmniejsza ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, ciśnienie w naczyniach włosowatych płuc, ciśnienie w prawym przedsionku oraz opór naczyniowy obwodowy.

Infuzja leku zwiększa przepływ krwi przez tętnice wieńcowe u pacjentów po operacjach kardiochirurgicznych oraz poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Te korzyści osiągane są bez istotnego zwiększenia poboru tlenu przez mięsień sercowy. Leczenie lewosymendanem istotnie obniża poziom krążącego endoteliny-1 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Nie prowadzi to do wzrostu stężenia katecholamin w osoczu krwi przy zalecanych szybkościach infuzji.

Farmakokinetyka. Farmakokinetyka lewosymendanu jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych 0,05–0,2 µg/kg/min.

Rozkład. Objętość rozkładu lewosymendanu (Vss) wynosi około 0,2 l/kg. Lewosymendan wiąże się z białkami osocza w 97–98%, głównie z albuminą. Dla metabolitów OR-1855 i OR-1896 stężenie wiązania z białkami wynosi odpowiednio 39% i 42%.

Metabolizm. Lewosymendan jest metabolizowany głównie poprzez koniugację do cyklicznych lub N-acetylowanych koniugatów cysteinyloglicyny i cysteiny. Około 5% dawki jest metabolizowane w przewodzie pokarmowym do aminofenylopirydazynonu (OR-1855), który po resorpcji jest metabolizowany przez N-acetylotransferazę do aktywnego metabolitu – acetyloaminofenylopirydazynonu (OR-1896). Stężenia metabolitu OR-1896 są nieco wyższe u pacjentów z genetycznie wysokim poziomem acetylacji w porównaniu z pacjentami o niższym poziomie acetylacji. Jednak różnica ta nie ma istotnego znaczenia klinicznego dla efektu hemodynamicznego przy zalecanych dawkach.

W krążeniu ogólnoustrojowym w znaczących ilościach występują tylko dwa metabolity – OR-1855 i OR-1896. Te metabolity in vivo osiągają stan równowagi poprzez acetylację i deacetylację regulowane przez N-acetylotransferazę-2, enzym polimorficzny. U pacjentów z genetycznie niskim poziomem acetylacji dominuje metabolit OR-1855, natomiast u pacjentów z genetycznie wysokim poziomem acetylacji – metabolit OR-1896. Łączna ilość tych dwóch metabolitów oraz częstość występowania efektów hemodynamicznych są podobne u pacjentów z obu grup. Metabolity te mogą wywierać długotrwały wpływ na parametry hemodynamiczne (przez 7–9 dni po zakończeniu 24-godzinnej infuzji Simdaksu).

Eliminacja. Klirens lewosymendanu wynosi około 3 ml/min/kg, a okres półtrwania – około jednej godziny. 54% dawki wydala się z moczem, a 44% – z kałem. Ponad 95% dawki wydala się w ciągu jednego tygodnia. Niewielkie ilości lewosymendanu w niezmienionej postaci (< 0,05% dawki) wydala się z moczem. Krążące metabolity OR-1855 i OR-1896 powstają powoli i powoli są wydalane. Maksymalne stężenia metabolitów w osoczu osiągane są po 2 dniach od zakończenia infuzji lewosymendanu. Okres półtrwania metabolitów wynosi 75–80 godzin. Aktywne metabolity OR-1855 i OR-1896 podlegają koniugacji lub filtracji nerkowej i są wydalane głównie z moczem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Farmakokinetykę lewosymendanu badano u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji nerek bez niewydolności serca. Działanie lewosymendanu było podobne u pacjentów z zaburzeniami od lekkiego do umiarkowanego stopnia oraz u pacjentów poddawanych hemodializie, natomiast działanie lewosymendanu może być nieco niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek.

W porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników, frakcja wolna lewosymendanu była nieco zwiększona, a AUC (pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas) metabolitów (OR-1855 i OR-1896) była o 170% wyższa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek i u pacjentów poddawanych hemodializie. Oczekuje się, że farmakokinetyczne efekty OR-1855 i OR-1896 u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek będą mniej wyrażone niż u pacjentów z ciężkim stopniem zaburzeń. Wpływ hemodializy na farmakokinetykę lewosymendanu nie został określony. Choć OR-1855 i OR-1896 podlegają dializie, ich klirens jest niski (około 8–23 ml/min) i ogólny efekt wydalania tych metabolitów podczas 4-godzinnej dializy jest bardzo niski.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce ani w wiązaniu lewosymendanu z białkami u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem cyrozy wątroby w porównaniu z pacjentami zdrowymi. Farmakokinetyka lewosymendanu, OR-1855 i OR-1896 jest podobna do tej u zdrowych ochotników i u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (Child-Pugh, klasa B), z wyjątkiem nieco wydłużonego okresu półtrwania metabolitów OR-1855 i OR-1896 u pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem wątroby.

Dzieci.

Ograniczone dane wskazują, że farmakokinetyka lewosymendanu po podaniu dawki pojedynczej u dzieci (w wieku od 3 miesięcy do 6 lat) jest podobna do farmakokinetyki u dorosłych. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu u dzieci nie była badana.

Analiza populacyjna nie wykazała wpływu wieku, pochodzenia etnicznego ani płci na farmakokinetykę lewosymendanu. Jednak ta sama analiza pozwoliła stwierdzić, że objętość rozkładu i całkowity klirens zależą od masy ciała dziecka.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Krótkotrwałe leczenie ciężkiej ostrej dekompensacji przewlekłej niewydolności serca w przypadku braku skuteczności tradycyjnej terapii oraz w stanach, gdy konieczne jest wspomaganie inotropowe.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na lewosymendan lub dowolny składnik pomocniczy.

Ciężka hipotensja tętnicza i tachykardia.

Istotne przeszkody mechaniczne wpływające na napełnianie komór serca krwią i/lub utrudniające odpływ krwi z komór.

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

W przeszłości wystąpiła tachykardia komorowa typu „pируet”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Lewosymendan należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z innymi wazoaaktywnymi lekami dożylnymi ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej.

Simdaks można stosować bez utraty skuteczności u pacjentów przyjmujących β-blokery i doustny digoksynę. Jednoczesne stosowanie izosorbudu mononitratu i lewosymendanu u zdrowych ochotników prowadziło do istotnego nasilenia hipotensji ortostatycznej.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Początkowy efekt hemodynamiczny lewosymendanu może powodować obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, dlatego lewosymendan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niskim poziomem ciśnienia skurczowego i rozkurczowego lub z ryzykiem wystąpienia epizodów hipotensji tętniczej. Ciężką hipowolemię należy skorygować przed rozpoczęciem infuzji lewosymendanu. W przypadku wystąpienia nadmiernych zmian parametrów ciśnienia tętniczego lub rytmu serca należy zmniejszyć szybkość infuzji lub ją przerwać.

Korzystny wpływ hemodynamiczny na minutowe przełyknięcie serca oraz ciśnienie w naczyniach włosowatych płucnych utrzymuje się co najmniej 24 godziny po zakończeniu 24-godzinnej infuzji. Dokładna długość trwania wszystkich efektów hemodynamicznych nie została ustalona, ale ogólnie wpływ ten utrzymuje się od 7 do 10 dni. Częściowo jest to związane z obecnością aktywnego metabolitu, którego stężenie w osoczu osiąga maksimum około 48 godzin po zakończeniu infuzji. Monitorowanie nieinwazyjne zaleca się kontynuować przez co najmniej 4–5 dni po zakończeniu infuzji, aż do momentu ponownego wzrostu ciśnienia tętniczego po okresie jego maksymalnego obniżenia. Okres monitorowania może trwać dłużej niż 5 dni, jeśli nadal występuje obniżenie ciśnienia tętniczego, ale może być także krótszy niż 5 dni, jeśli stan pacjenta się ustabilizuje. Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby lub nerek zaleca się dłuższy okres monitorowania.

Simdaks należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby o łagodnym i umiarkowanym stopniu ciężkości. Dane dotyczące wydalania aktywnych metabolitów u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Zaburzenia funkcji wątroby lub nerek mogą prowadzić do podwyższenia stężeń metabolitów, co może skutkować silniejszym i dłuższym wpływem na rytm serca.

Infuzja leku może prowadzić do obniżenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego należy skorygować niskie stężenia potasu w osoczu przed podaniem leku oraz kontrolować poziom potasu w osoczu podczas leczenia. Jak w przypadku stosowania innych leków stosowanych w leczeniu niewydolności serca, infuzje leku mogą być towarzyszone obniżeniem stężenia hemoglobiny i hematokrytu, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i współistniejącą anemią.

Infuzję Simdaksu należy przeprowadzać ostrożnie u chorych z tachykardią lub tachysystoliczną formą migotania przedsionków lub potencjalnie zagrażającymi życiu zaburzeniami rytmu serca.

Pacjentów z trwałym częstoskurczem komorowym, niemigrującym częstoskurczem niezwiązanym z reperfuzją lub zaburzeniami rytmu zagrażającymi życiu należy leczyć pod względem arytmii przed rozpoczęciem podawania leku.

Doświadczenie w ponownym podawaniu leku jest ograniczone. Doświadczenie w podawaniu innych środków vazoaaktywnych, w tym środków inotropowych (z wyjątkiem cyfryny), jednocześnie z lewosymendanem lub po infuzji lewosymendanu, jest ograniczone. Korzyści i ryzyko jednoczesnego stosowania należy ocenić indywidualnie dla każdego pacjenta.

Simdaks należy podawać z ostrożnością i pod ścisłym monitorowaniem EKG pacjentom z niedokrwieniem wieńcowym, wydłużonym odcinkiem QT niezależnie od etiologii lub w przypadku jednoczesnego stosowania leków wydłużających odcinek QT.

Simdaks należy stosować z ostrożnością u pacjentów z tachykardią, migotaniem przedsionków, szybką odpowiedzią komorową lub arytmiami potencjalnie zagrażającymi życiu.

Stosowanie lewosymendanu w szoku kardiogennym nie było badane.

Brak danych dotyczących stosowania Simdaksu w przypadkach takich zaburzeń jak: kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatia przerostowa, niewydolność zastawki mitralnej w ciężkim stopniu, rozerwanie mięśnia sercowego, tamponada serca, zawał prawej komory.

Doświadczenie w stosowaniu leku w następujących przypadkach jest ograniczone: ostra niewydolność serca spowodowana przyczynami niekardiopatycznymi, ciężkie nasilenie niewydolności serca po zabiegu chirurgicznym oraz ciężka niewydolność serca u pacjentów oczekujących na przeszczepienie serca. Dlatego konieczne są specjalne środki ostrożności.

Simdaks zawiera jako substancję pomocniczą 785 mg/ml etanolu, dlatego stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów chorych na alkoholizm. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią, dzieci oraz pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brak doświadczenia w stosowaniu lewosymendanu u kobiet w ciąży. Lewosymendan należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Ponieważ nie wiadomo, czy lewosymendan wydzielany jest z mlekiem matki, kobietom otrzymującym ten lek należy wstrzymać się od karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Biorąc pod uwagę stan pacjenta, w którym stosuje się lek, nie można oczekiwać, że pacjent będzie w stanie prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Sposób stosowania i dawki

Simdaks przeznaczony jest wyłącznie do stosowania w specjalistycznych placówkach medycznych. Można go stosować w szpitalach, w których istnieje niezbędnego wyposażenie do kontroli i oceny stanu pacjenta oraz personel posiada doświadczenie w stosowaniu środków inotropowych.

Konsentrat jest sterylny. Przed wstrzyknięciem należy rozcieńczyć konsentrat. Rozcieńczanie należy przeprowadzać w warunkach bezpylnych.

Roztwór do wlewu dożylnego Simdaks przeznaczony jest do podania do żył centralnych i obwodowych.

Jak we wszystkich przypadkach leków dożylnych, należy dokładnie sprawdzić rozcieńczony roztwór przed podaniem pod kątem obecności cząstek stałych oraz zmiany barwy.

Dawkę i czas trwania leczenia ustala się indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i odpowiedzi na leczenie.

Leczenie należy rozpocząć od dawki nasycenia 6–12 µg/kg, podawanej przez co najmniej 10 minut, a następnie kontynuować ciągłe wlewanie z szybkością 0,1 µg/kg/min. Zaleca się obniżenie dawki nasycenia do 6 µg/kg u pacjentów z towarzyszącą terapią wewnątrzżylną lekami rozszerzającymi naczynia i/lub środkami inotropowymi na początku infuzji. Wyższe dawki nasycenia prowadzą do silniejszej odpowiedzi hemodynamicznej, co może być związane z krótkotrwałym wzrostem częstości występowania działań niepożądanych. Klinicznie wyraźną reakcję pacjenta na leczenie ocenia się po podaniu dawki nasycenia lub w ciągu 30–60 minut od momentu skorygowania dawki.

Jeśli odpowiedź kliniczna pacjenta na podanie leku uznana zostanie za nadmierną (hipotensja, tachykardia), można zmniejszyć szybkość wlewu do 0,05 µg/kg/min lub przerwać podawanie. Jeśli początkowa dawka jest dobrze tolerowana i konieczne jest wzmocnienie efektu hemodynamicznego, szybkość wlewu można zwiększyć do 0,2 µg/kg/min.

Zalecany czas podawania w przypadku ostrej dekompensowanej ciężkiej przewlekłej niewydolności serca wynosi 24 godziny. Po zakończeniu podawania leku nie obserwowano żadnych objawów uzależnienia ani zjawiska efektu odwróconego. Efekty hemodynamiczne utrzymują się co najmniej przez 24 godziny i mogą występować do 9 dni po zakończeniu 24-godzinnego wlewania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Należy ostrożnie przepisywać Simdaks pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu lekkim i średnim. Nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Należy ostrożnie przepisywać Simdaks pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu lekkim i średnim. Nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Powtarzane stosowanie

Doświadczenie związane z powtarzanym podawaniem leku jest ograniczone. Doświadczenie dotyczące jednoczesnego lub kolejnego stosowania innych środków vazostymulujących, w tym środków inotropowych (z wyjątkiem digoksyny), razem z lewosymendanem lub po infuzji lewosymendanu jest ograniczone. W badaniu REVIVE stosowano najniższą dawkę nasycenia 6 µg/kg w połączeniu z towarzyszącym podawaniem środków vazostymulujących.

Aby przygotować roztwór do wlewu o stężeniu 0,05 mg/ml, należy wymieszać 10 ml konsentratu z 500 ml 5 % roztworu glukozy. W tabeli 1 przedstawiono szybkości wlewu dla roztworu o stężeniu 0,05 mg/ml w przypadku dawki nasycenia i dawki utrzymania.

Tabela 1

Aby przygotować roztwór do wlewu o stężeniu 0,025 mg/ml, należy zmieszać 5 ml koncentratu z 500 ml 5 % roztworu glukozy. W tabeli 2 przedstawiono szybkości wlewu dla roztworu o stężeniu 0,025 mg/ml w przypadku dawki ładującej i dawki utrzymania.

Tabela 2

Leki takie jak furozemyd 10 mg/ml, digoksyna 0,25 mg/ml, nitrogliceryna 0,1 mg/ml, można podawać jednocześnie z Simdaksem.

Podczas przechowywania stężenie może nabyć kolor pomarańczowy, ale nie oznacza to, że straciło skuteczność. W przypadku zmiany koloru lek można stosować do wskazanej daty ważności, o ile zachowano warunki przechowywania.

Okres przechowywania gotowego roztworu po rozcieńczeniu nie powinien przekraczać 24 godzin. Odpowiedzialność za warunki i okres przechowywania rozcieńczonego leku ponosi personel medyczny.

Dzieci.

Simdaks nie jest zalecany do leczenia dzieci (do 18 roku życia), ponieważ doświadczenie z zastosowaniem leku u tych grup wiekowych jest ograniczone.

Przedawkowanie.

Przedawkowanie levosymendanu może powodować hipotensję tętniczą i tachykardię. W trakcie badań klinicznych hipotensję tętniczą spowodowaną levosymendanem skutecznie korygowano lekami zwężającymi naczynia (np. dopaminą – u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca oraz adrenalina – u pacjentów po operacji serca). Nadmierne obniżenie ciśnienia napełnienia komór serca może ograniczyć odpowiedź kliniczną na Simdaks i może być korygowane przez dożylne podawanie płynów. Wysokie dawki levosymendanu (0,4 μg/kg/min lub wyższe) podawane przez czas dłuższy niż 24 godziny zwiększają częstość pulsacji, a czasem prowadzą do wydłużenia odcinka QT.

W przypadku przedawkowania levosymendanu należy prowadzić długotrwałą kontrolę EKG, powtarzające się oznaczenia elektrolitów surowicy krwi oraz inwazyjny monitoring hemodynamiczny. Przedawkowanie levosymendanu może prowadzić do podwyższenia stężenia aktywnego metabolitu w osoczu krwi, co z kolei może powodować silniejszy i dłuższy wpływ na częstość pulsacji, co odpowiednio wymaga wydłużenia okresu obserwacji.

Niepożądane działania.

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane u ponad 1 % pacjentów podczas badań klinicznych.

Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10);
często (≥ 1/100, < 1/10).

Zaburzenia przemiany materii i metabolizmu.

Często: hipokaliemia.

Zaburzenia psychiczne.

Często: bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Bardzo często: tachykardia komorowa, hipotensja tętnicza.

Często: migotanie przedsionków, tachykardia, ekstrasystolia komorowa, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego, ekstrasystolie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, zaparcia, biegunka, wymioty.

Zaburzenia ogólne.

Reakcje nadwrażliwości, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Badania laboratoryjne.

Często: obniżenie poziomu hemoglobiny.

Podczas stosowania po wejściu na rynek zgłaszano przypadki migotania komorowego u pacjentów leczonych lekiem Simdaks.

Okres ważności. 2 lata.

Przechowywanie po rozcieńczeniu. Przygotowany roztwór można przechowywać przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia zaleca się natychmiastowe użycie roztworu po jego przygotowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Nie zamrażać.

Niezgodność. Leku Simdaks nie wolno mieszać z innymi lekami lub rozpuszczalnikami oprócz wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. 5 ml w fiolce. 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Orion Corporation.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres siedziby prowadzącej działalność. Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.