Simdax

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SÍMDAX (SIMDAX)

Composición:

Principio activo: levosimendán;

1 ml de solución contiene 2,5 mg de levosimendán;

Excipientes: povidona, ácido cítrico anhidro, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.

Características físico-químicas principales: solución transparente de color amarillo, amarillo anaranjado a anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en enfermedades del sistema cardiovascular. Medicamentos utilizados en enfermedades del corazón. Medicamentos cardiotónicos no glucósidos. Otros medicamentos cardiotónicos. Levosimendán.
Código ATC C01CX08.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica. Levosimendán aumenta la sensibilidad de las proteínas contráctiles al calcio, uniéndose al troponina C cardíaca de forma dependiente del calcio. Levosimendán incrementa la fuerza de la contracción sin alterar la relajación ventricular. Además, levosimendán abre los canales de potasio sensibles a ATP en los músculos lisos vasculares, estimulando así la vasodilatación de las arterias sistémicas, arterias coronarias y venas sistémicas. Levosimendán es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III in vitro. En pacientes con insuficiencia cardíaca, los efectos inotrópicos positivos y vasodilatadores de levosimendán conducen a un aumento de la contractilidad miocárdica y a una reducción de la precarga y poscarga sin efectos adversos sobre la función diastólica. Levosimendán activa el miocardio afectado en pacientes tras angioplastia coronaria o trombólisis.

Estudios farmacodinámicos realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca estable e inestable mostraron un efecto dependiente de la dosis de levosimendán administrado por vía intravenosa en dosis de carga (de 3 a 24 mcg/kg) y como infusión continua en dosis de 0,05–0,2 mcg/kg/min. Comparado con placebo, levosimendán incrementa el gasto cardíaco, el volumen sistólico, la fracción de eyección y la frecuencia cardíaca, y reduce la presión sistólica y diastólica, la presión capilar pulmonar, la presión en la aurícula derecha y la resistencia vascular periférica.

La infusión del fármaco incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes recuperándose tras cirugía coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estas ventajas se logran sin un aumento significativo del consumo de oxígeno miocárdico. El tratamiento con levosimendán reduce significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. No favorece el aumento de los niveles de catecolaminas en plasma a las velocidades de infusión recomendadas.

Farmacocinética. La farmacocinética de levosimendán es lineal en el rango de dosis terapéuticas de 0,05–0,2 mcg/kg/min.

Distribución. El volumen de distribución de levosimendán (Vss) es aproximadamente 0,2 L/kg. Levosimendán se une a las proteínas plasmáticas en un 97–98 %, principalmente a la albúmina. Para OR-1855 y OR-1896, el grado de unión a proteínas de los metabolitos es del 39 % y 42 %, respectivamente.

Metabolismo. Levosimendán se metaboliza principalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o N-acetilados de cisteinilglicina y cisteína. Aproximadamente el 5 % de la dosis se metaboliza en el intestino a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que tras la reabsorción se metaboliza mediante N-acetiltransferasa a acetaminofenilpiridazinona (OR-1896), un metabolito activo. Las concentraciones del metabolito OR-1896 son algo más altas en pacientes con nivel genético alto de acetilación comparado con aquellos con nivel bajo. Sin embargo, esto no tiene relevancia clínica en el efecto hemodinámico a las dosis recomendadas.

En la circulación sistémica, solo se detectan en cantidades significativas dos metabolitos: OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos alcanzan el equilibrio in vivo mediante acetilación y desacetilación, regulados por la N-acetiltransferasa-2, una enzima polimórfica. En pacientes con nivel genético bajo de acetilación predomina el metabolito OR-1855, mientras que en pacientes con nivel genético alto predomina OR-1896. La cantidad total de estos dos metabolitos y la frecuencia de efectos hemodinámicos son similares en ambos grupos de pacientes. Estos metabolitos pueden ejercer un efecto prolongado sobre los parámetros hemodinámicos (durante 7–9 días tras la interrupción de una infusión de 24 horas de Simdax).

Eliminación. El aclaramiento de levosimendán es aproximadamente 3 mL/min/kg, y su semivida de eliminación es de aproximadamente una hora. El 54 % de la dosis se excreta por orina y el 44 % por heces. Más del 95 % de la dosis se elimina en una semana. Cantidades insignificantes de levosimendán sin cambios (< 0,05 % de la dosis) se excretan por orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y eliminan lentamente. Las concentraciones máximas de los metabolitos en plasma se alcanzan a las 2 días tras la interrupción de la infusión de levosimendán. La semivida de eliminación de los metabolitos es de 75–80 horas. Los metabolitos activos OR-1855 y OR-1896 sufren conjugación o filtración renal y se excretan principalmente por orina.

Pacientes con disfunción renal.

La farmacocinética de levosimendán se ha estudiado en pacientes con diversos grados de disfunción renal sin insuficiencia cardíaca. El efecto de levosimendán fue similar en pacientes con disfunción leve a moderada y en pacientes en hemodiálisis, aunque el efecto de levosimendán podría ser ligeramente menor en pacientes con disfunción renal grave.

Comparado con los valores en voluntarios sanos, la fracción libre de levosimendán fue ligeramente aumentada y el AUC (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo) de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) fue un 170 % mayor en pacientes con disfunción renal grave y en pacientes en hemodiálisis. Se espera que los efectos farmacocinéticos de OR-1855 y OR-1896 en pacientes con disfunción renal leve y moderada sean menos pronunciados que en pacientes con disfunción grave. El impacto de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de levosimendán no está definido. Aunque OR-1855 y OR-1896 son dializables, su aclaramiento es bajo (aproximadamente 8–23 mL/min) y el efecto total de eliminación de estos metabolitos durante una sesión de diálisis de 4 horas es muy bajo.

Pacientes con disfunción hepática.

No se observaron diferencias en la farmacocinética o en la unión de levosimendán a proteínas en pacientes con cirrosis hepática leve o moderada comparado con voluntarios sanos. La farmacocinética de levosimendán, OR-1855 y OR-1896 es similar a la de voluntarios sanos y pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh clase B), excepto que la semivida de eliminación de OR-1855 y OR-1896 es ligeramente prolongada en pacientes con disfunción hepática moderada.

Pacientes pediátricos.

Datos limitados indican que en niños (de 3 meses a 6 años) la farmacocinética de levosimendán tras una dosis única es similar a la de adultos. La farmacocinética del metabolito activo en niños no ha sido estudiada.

Un análisis poblacional no reveló influencia de la edad, origen étnico o sexo sobre la farmacocinética de levosimendán. Sin embargo, este mismo análisis permitió identificar que el volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso corporal del niño.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de corta duración de la insuficiencia cardíaca crónica agudamente descompensada de grado grave, cuando no es eficaz la terapia convencional y en situaciones donde se requiere soporte inotrópico.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al levosimendán o a cualquiera de los excipientes.

Hipotensión arterial grave y taquicardia.

Obstrucciones mecánicas significativas que afectan al llenado ventricular o que dificultan el flujo sanguíneo desde los ventrículos.

Alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Alteración grave de la función hepática.

Antecedentes de taquicardia ventricular del tipo torsade de pointes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El levosimendán debe administrarse con precaución si se utiliza simultáneamente con otros fármacos vasoactivos por vía intravenosa, debido al mayor riesgo de hipotensión arterial.

Simdax puede utilizarse sin pérdida de eficacia en pacientes que toman β-bloqueantes y digoxina. La administración concomitante de isosorbida mononitrato y levosimendán en voluntarios sanos provocó una potenciación significativa de la hipotensión ortostática.

Características de uso.

El efecto hemodinámico inicial del levosimendán puede provocar una disminución de la presión sistólica y diastólica, por lo tanto, se debe administrar levosimendán con precaución en pacientes con niveles bajos de presión arterial sistólica y diastólica o con riesgo de episodios de hipotensión arterial. La hipovolemia grave debe corregirse antes de iniciar la infusión de levosimendán. Si se observan cambios excesivos en los parámetros de la presión arterial o del ritmo cardíaco, se debe reducir la velocidad de infusión o interrumpirla.

El efecto hemodinámico favorable sobre el gasto cardíaco y la presión en los capilares pulmonares en la fase final se mantiene al menos 24 horas después de finalizar la infusión de 24 horas. La duración exacta de todos los efectos hemodinámicos no se ha determinado, pero en general el efecto persiste entre 7 y 10 días. Esto se debe parcialmente a la circulación del metabolito activo, cuya concentración en plasma alcanza su máximo aproximadamente 48 horas después de finalizar la infusión. Se recomienda continuar el control no invasivo durante al menos 4-5 días después de la interrupción de la infusión, hasta que la presión arterial comience a aumentar nuevamente tras el período de su mayor descenso. El período de control puede ser superior a 5 días si persiste la disminución de la presión arterial, pero también puede ser inferior a 5 días si el estado del paciente se ha estabilizado. Se recomienda un período de monitoreo más prolongado en pacientes con insuficiencia hepática o renal de grado leve o moderado.

Debe administrarse Simdax con precaución a pacientes con insuficiencia renal o hepática de grado leve o moderado. Existen datos limitados sobre la eliminación de los metabolitos activos en pacientes con alteración de la función renal. Las alteraciones de la función hepática o renal pueden provocar un aumento de las concentraciones de los metabolitos, lo que podría resultar en un efecto más pronunciado y prolongado sobre el ritmo cardíaco.

La infusión del medicamento puede provocar una disminución de la concentración de potasio en el suero sanguíneo. Por lo tanto, es necesario corregir previamente las concentraciones bajas de potasio en el suero antes de la administración del medicamento y controlar los niveles de potasio en el suero durante el tratamiento. Al igual que con otros medicamentos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la infusión del medicamento puede asociarse con una disminución de la hemoglobina y del hematocrito, por lo que se debe tener precaución al administrarlo a pacientes con cardiopatía isquémica y anemia concomitante.

La infusión de Simdax debe realizarse con precaución en pacientes con taquicardia o con fibrilación auricular de respuesta rápida, o con arritmias potencialmente mortales.

Los pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia no sostenida no relacionada con la reperfusión, o arritmias potencialmente mortales deben ser tratados por su arritmia antes de iniciar la administración del medicamento.

La experiencia con la administración repetida del medicamento es limitada. También es limitada la experiencia con la administración simultánea o posterior a la infusión de levosimendán de otros agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina). La ventaja y el riesgo del uso combinado deben evaluarse individualmente para cada paciente.

Simdax debe administrarse con precaución y bajo estricto monitoreo electrocardiográfico (ECG) en pacientes con isquemia coronaria, intervalo QT prolongado independientemente de la etiología, o cuando el medicamento se administra simultáneamente con fármacos que prolongan el intervalo QT.

Simdax debe usarse con precaución en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias que potencialmente puedan poner en riesgo la vida.

El uso de levosimendán en el shock cardiogénico no ha sido estudiado.

No existen datos sobre el uso de Simdax en las siguientes condiciones: miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia mitral grave, rotura del miocardio, taponamiento cardíaco o infarto del ventrículo derecho.

La experiencia con el uso del medicamento en estos casos es limitada: insuficiencia cardíaca aguda causada por factores no cardíacos, empeoramiento grave de la insuficiencia cardíaca tras una intervención quirúrgica y insuficiencia cardíaca grave en pacientes que esperan un trasplante de corazón. Por lo tanto, se requieren medidas especiales de seguridad.

Simdax contiene etanol como excipiente en una concentración de 785 mg/ml, por lo que su uso puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a mujeres embarazadas, lactantes, niños y pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe experiencia con el uso de levosimendán en mujeres embarazadas. Durante el embarazo, levosimendán debe usarse únicamente si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Dado que no se sabe si levosimendán se excreta en la leche materna, se debe aconsejar a las mujeres que reciben este medicamento que suspendan la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Dado el estado del paciente para el que se prescribe el medicamento, no se espera que el paciente sea capaz de conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Simdax está indicado únicamente para su uso en centros médicos especializados. Puede administrarse en hospitales donde exista el equipo necesario para el control y evaluación del estado del paciente y el personal tenga experiencia en el uso de agentes inotrópicos.

El concentrado es estéril. Antes de la administración, el concentrado debe diluirse. La dilución debe realizarse en condiciones asépticas.

La solución para perfusión Simdax está indicada para administración en venas centrales y periféricas.

Como todos los medicamentos parenterales, la solución diluida debe examinarse cuidadosamente antes de su administración para detectar la presencia de partículas sólidas y cambios de color.

La dosis y la duración del tratamiento se determinan individualmente, de acuerdo con el estado clínico del paciente y la respuesta al tratamiento.

El tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga de 6-12 mcg/kg, administrada durante al menos 10 minutos, seguida de una infusión continua a una velocidad de 0,1 mcg/kg/min. Se recomienda reducir la dosis de carga a 6 mcg/kg en pacientes que reciban terapia intravenosa concomitante con vasodilatadores y/o agentes inotrópicos al inicio de la infusión. Dosis de carga más altas producirán una respuesta hemodinámica más intensa, lo que podría asociarse con un aumento transitorio en la frecuencia de reacciones adversas. La respuesta clínica del paciente al tratamiento se evalúa durante la administración de la dosis de carga o dentro de los 30-60 minutos posteriores al ajuste de la dosis.

Si la respuesta clínica del paciente se considera excesiva (hipotensión, taquicardia), la velocidad de perfusión puede reducirse a 0,05 mcg/kg/min o interrumpirse la administración. Si la dosis inicial se tolera bien y se requiere potenciar el efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión puede aumentarse hasta 0,2 mcg/kg/min.

La duración recomendada de la administración en casos de insuficiencia cardíaca crónica grave descompensada aguda es de 24 horas. Tras la interrupción de la administración del medicamento, no se ha observado ninguna señal de desarrollo de tolerancia o fenómeno de rebote. Los efectos hemodinámicos persisten al menos 24 horas y pueden observarse hasta 9 días después de finalizar la perfusión de 24 horas.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal.

Simdax debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción renal leve o moderada. No debe utilizarse en pacientes con disfunción renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min).

Pacientes con insuficiencia hepática.

Simdax debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No debe utilizarse en pacientes con disfunción hepática grave.

Uso repetido.

La experiencia con la administración repetida del medicamento es limitada. Asimismo, es limitada la experiencia con la administración concomitante o posterior a la infusión de levosimendán de otros agentes vasoactivos, incluidos agentes inotrópicos (excepto digoxina). En el estudio REVIVE se utilizó la dosis de carga más baja (6 mcg/kg) junto con la administración concomitante de agentes vasoactivos.

Para preparar una solución para perfusión con una concentración de 0,05 mg/ml, se mezclan 10 ml de concentrado con 500 ml de solución de glucosa al 5 %. En la tabla 1 se muestran las velocidades de perfusión para la solución con concentración de 0,05 mg/ml correspondientes a la dosis de carga y a la dosis de mantenimiento.

Tabla 1

Para preparar una solución para infusión con una concentración de 0,025 mg/ml, se mezclan 5 ml del concentrado con 500 ml de solución de glucosa al 5 %. En la tabla 2 se muestran las velocidades de infusión para la solución con concentración de 0,025 mg/ml, tanto para la dosis de carga como para la dosis de mantenimiento.

Tabla 2

Los medicamentos como furosemida 10 mg/ml, digoxina 0,25 mg/ml, nitroglicerina 0,1 mg/ml pueden administrarse simultáneamente con Simdax.

Durante el almacenamiento, el concentrado puede adquirir un color anaranjado, pero esto no indica pérdida de eficacia. Si cambia el color, el medicamento puede utilizarse hasta la fecha de caducidad indicada, siempre que se hayan cumplido las condiciones de almacenamiento.

El período de almacenamiento de la solución preparada después de la dilución no debe exceder las 24 horas. La responsabilidad sobre las condiciones y el período de almacenamiento del medicamento diluido recae en el personal médico.

Niños.

Simdax no se recomienda para el tratamiento de niños (menores de 18 años), ya que la experiencia con el uso del medicamento en estos grupos de edad es limitada.

Sobredosis.

La sobredosis de levosimendán puede provocar hipotensión arterial y taquicardia. En estudios clínicos, la hipotensión arterial provocada por levosimendán se corrigió con éxito mediante vasopresores (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y adrenalina en pacientes tras cirugía cardíaca). Una reducción excesiva de la presión de llenado ventricular puede limitar la respuesta clínica a Simdax y puede corregirse mediante la administración parenteral de líquidos. Dosis altas de levosimendán (0,4 mcg/kg/min o superiores) administradas mediante infusión durante más de 24 horas aumentan la frecuencia cardíaca y, ocasionalmente, pueden provocar alargamiento del intervalo QT.

En caso de sobredosis de levosimendán, debe realizarse un control electrocardiográfico prolongado, determinación repetida de electrolitos en suero sanguíneo y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis de levosimendán puede provocar un aumento de las concentraciones del metabolito activo en plasma, lo que a su vez puede producir un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca, requiriendo por tanto un período de observación más prolongado.

Reacciones adversas.

Se indican a continuación las reacciones adversas observadas en más del 1 % de los pacientes durante los estudios clínicos.

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica como: muy frecuente (≥ 1/10);
frecuente (≥ 1/100, < 1/10).

Alteraciones del metabolismo y nutrición.

Frecuente: hipocaliemia.

Trastornos psiquiátricos.

Frecuente: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuente: cefalea.

Frecuente: mareo.

Trastornos del sistema cardiocirculatorio.

Muy frecuente: taquicardia ventricular, hipotensión arterial.

Frecuente: fibrilación auricular, taquicardia, extrasístoles ventriculares, insuficiencia cardíaca, isquemia miocárdica, extrasístoles.

Trastornos gastrointestinales.

Frecuente: náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos.

Alteraciones generales.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones en el lugar de administración.

Pruebas de laboratorio.

Frecuente: disminución del nivel de hemoglobina.

Durante el uso poscomercialización, se han notificado casos de taquicardia ventricular en pacientes tratados con Simdax.

Período de validez. 2 años.

Conservación tras la dilución. La solución preparada puede conservarse durante 24 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, se recomienda utilizar la solución inmediatamente después de su preparación.

Condiciones de conservación. Conservar entre 2 y 8 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar.

Incompatibilidades. Simdax no debe mezclarse con otros medicamentos o disolventes distintos de los indicados en la sección «Modo de empleo y dosis».

Envase. 5 ml en un frasco. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Orion Corporation.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.