Сульфасалазин-ен

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Сульфасалазин-ЕН (Sulfasalazin-EN)

Состав:

действующее вещество: сульфасалазин;

1 таблетка содержит 500 мг сульфасалазина;

вспомогательные вещества: повидон, крахмал прежелатинизированный, стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), тальк, триэтилцитрат, макрогол 6000, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метакрилатный сополимер (тип А).

Лекарственная форма. Таблетки кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства: круглые, светло-коричневые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Аминосалициловая кислота и аналогичные средства. Сульфасалазин.

Код АТХ A07ЕС01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Накапливается в соединительной ткани кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты, которая обладает противовоспалительными свойствами, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное действие в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки. Оказывает иммуносупрессивное действие, особенно в соединительной ткани, стенке кишечника и серозной жидкости, где его концентрация наиболее высока. Сульфапиридин уменьшает системное воспаление и оказывает антибактериальное действие, препятствует действию естественных клеток-киллеров и трансформации лейкоцитов. Противовоспалительное действие 5-аминосалициловой кислоты (месалазин) имеет наибольшее значение при лечении воспалительных заболеваний кишечника. В основном местно она ингибирует циклооксигеназу и липооксигеназу в стенке кишечника и, таким образом, предотвращает образование простагландинов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления. Благодаря низкой абсорбции уменьшает воспаление в толстом кишечнике.

Фармакокинетика.

Около 30 % принятой дозы сульфасалазина абсорбируется в тонком кишечнике; остальные 70 % метаболизируются кишечными бактериями в толстом кишечнике на сульфапиридин и 5-аминосалициловую кислоту. Максимальные концентрации сульфасалазина и его метаболитов в сыворотке значительно варьируют у разных пациентов — при низком уровне ацетилирования они значительно выше и связаны с более частыми случаями нежелательных явлений. Максимальная сывороточная концентрация сульфасалазина достигается через 3–12 часов после приема кишечнорастворимых таблеток. Он хорошо связывается с белками плазмы крови и соединительной тканью. Большая часть абсорбированного количества сульфасалазина возвращается с желчью в кишечник; незначительное количество выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения сульфасалазина составляет от 5 до 10 часов.

Большая часть высвободившегося сульфапиридина абсорбируется и достигает максимальной концентрации в сыворотке крови через 12–24 часа после приема препарата. Метаболизируется в печени (путем ацетилирования, гидроксилирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой), экскретируется почками. Период полувыведения — от 6 до 14 часов, в зависимости от скорости ацетилирования. Только около 30 % 5-аминосалициловой кислоты абсорбируется, ацетилируется в печени и выводится через почки с мочой. Остаток выводится в неизмененном виде с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение язвенного колита от легкой до средней степени тяжести и в качестве вспомогательной терапии при язвенном колите тяжелой степени; продление периода ремиссии между острыми приступами язвенного колита;
• лечение пациентов с ревматоидным артритом, у которых салицилаты или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) были недостаточно эффективны (например, недостаточная терапевтическая эффективность или непереносимость при соответствующем приеме определенных доз одного или нескольких НПВП);
• лечение ювенильного ревматоидного артрита с полиартритическим синдромом в случаях, когда салицилаты или другие НПВП были недостаточно эффективны.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к сульфасалазину, его метаболитам, сульфаниламидам или салицилатам;
• кишечная непроходимость или обструкция мочевыводящих путей;
• порфирия, поскольку сообщалось о выпадении осадка сульфаниламидами при острой атаке;
• тяжелые поражения почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м²) и/или тяжелые поражения печени;
• пациентам, в анамнезе которых были приступы тяжелой астмы, крапивница, ринит или другие аллергические реакции, вызванные ацетилсалициловой кислотой или другими НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы анафилактические реакции со смертельным исходом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Отмечалось снижение абсорбции фолиевой кислоты и дигоксина при их одновременном применении с сульфасалазином.

Сообщалось о супрессии костного мозга и лейкемии при одновременном применении тиопуринов — 6-меркаптопурина или его пролекарства азатиоприна — с сульфасалазином (при пероральном применении).

Одновременное применение сульфасалазина в дозе 2 г в сутки и метотрексата в дозе 7,5 мг в неделю у 15 пациентов с ревматоидным артритом (в исследовании взаимодействия лекарственных средств) не приводило к изменению фармакокинетических показателей этих препаратов.

Дозы сульфасалазина 2 г в сутки (максимум 3 г) и метотрексата 7,5 мг в неделю (максимум 15 мг) применяли в виде монотерапии или в комбинации у 310 пациентов с ревматоидным артритом в двух контролируемых 52-недельных клинических исследованиях. В общем профиле токсичности данной комбинации было выявлено увеличение частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, особенно тошноты, по сравнению с частотой, наблюдаемой при применении этих лекарственных средств по отдельности.

Лабораторные показатели. Было несколько сообщений о возможном влиянии на результаты лабораторных показателей (жидкостной хроматографии) норметанефрина в моче, что приводило к ложноположительному результату у пациентов, принимавших сульфасалазин или его метаболит — месаламин/месалазин.

Особенности применения.

Препарат Сульфасалазин-ЕН особенно показан пациентам с язвенным колитом, которые не могут принимать таблетки сульфасалазина без оболочки из-за непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта и у которых имеются признаки того, что эта непереносимость в основном не связана с высокими уровнями сульфапиридида и его метаболитов в крови, например у пациентов с тошнотой и рвотой при приёме первых нескольких доз препарата или у пациентов, у которых снижение дозы не уменьшило побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с ревматоидным артритом или ювенильным ревматоидным артритом необходимо продолжать соблюдать режим покоя и физиотерапевтические процедуры по показаниям. В отличие от противовоспалительных лекарственных средств, эффект препарата Сульфасалазин-ЕН наступает не сразу. Рекомендуется проводить сопутствующую терапию анальгетиками и/или нестероидными противовоспалительными препаратами по крайней мере до появления эффекта препарата.

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности и повышении уровня ферментов в сыворотке крови при лечении 5-аминосалициловой кислотой/препаратами месалазина у пациентов с анамнезом заболеваний печени. Поэтому препарат Сульфасалазин-ЕН противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями печени (см. «Противопоказания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренными и средними поражениями печени и применять препарат только в том случае, если польза от его применения значительно превышает риск для пациента. Необходимо контролировать функции печени до начала терапии и периодически в течение лечения. Сообщалось о поражениях почек, включая нефропатию минимальных изменений и хронический интерстициальный нефрит, связанные с применением месаламина и его пролекарств. Препарат Сульфасалазин-ЕН противопоказан пациентам с тяжелыми поражениями почек (см. «Противопоказания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренными и средними поражениями почек и применять препарат только в том случае, если польза от его применения значительно превышает риск для пациента. Необходимо контролировать функции почек до начала терапии и периодически в течение лечения. Сообщалось о летальных исходах, связанных с применением сульфасалазина, вследствие реакций гиперчувствительности, агранулоцитоза, апластической анемии, других дискрезий крови, повреждения печени и почек, необратимых изменений нервно-мышечной и центральной нервной системы и фиброзирующего альвеолита. Наличие таких клинических симптомов, как боль в горле, повышение температуры тела, бледность, пурпура или желтуха, может быть признаком серьезных нарушений со стороны крови или гепатотоксичности. Пациентам, получающим препарат Сульфасалазин-ЕН, необходимо провести общий анализ крови, а также анализ мочи с тщательным микроскопическим исследованием. В период ожидания результатов анализов крови необходимо прекратить лечение сульфасалазином.

Олигоспермия и бесплодие могут возникать у мужчин на фоне терапии сульфасалазином. После отмены препарата эти эффекты обратимы в течение 2–3 месяцев.

Сообщалось о серьезных инфекциях, включая летальный сепсис и пневмонию. Некоторые инфекции были связаны с агранулоцитозом, нейтропенией или миелосупрессией. При возникновении у пациента серьезной инфекции необходимо прекратить применение препарата. Во время и после лечения препаратом необходимо внимательно отслеживать состояние пациентов на предмет выявления признаков и симптомов инфекции. Пациенту, у которого во время лечения препаратом развилась новая инфекция, необходимо провести немедленное и полное диагностическое обследование для выявления инфекции и миелосупрессии. Необходимо быть осторожными при рассмотрении возможности применения сульфасалазина у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или сопутствующими заболеваниями или одновременным применением лекарственных средств, которые могут способствовать развитию инфекций у пациента.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут влиять на состояние внутренних органов, вызывая гепатит, нефрит, миокардит, мононуклеозоподобный синдром (псевдомононуклеоз), патологические изменения со стороны крови (в частности, гемофагоцитарный гистиоцитоз) и/или пневмонит, включая эозинофильную инфильтрацию.

Сообщалось о серьезных кожных реакциях, связанных с применением сульфасалазина, некоторые из которых имели летальный исход, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты имеют наибольший риск развития этих явлений на ранних этапах терапии, и большинство таких явлений возникает в первый месяц лечения.

Сульфасалазин необходимо отменить при первом появлении сыпи на коже, патологических изменений слизистой оболочки или других признаков гиперчувствительности.

Сообщалось о тяжелых системных реакциях гиперчувствительности, угрожающих жизни, например, лекарственных высыпаний с эозинофилией и системными симптомами у пациентов, получавших сульфасалазин. Даже при отсутствии высыпаний могут появляться ранние признаки гиперчувствительности, например, повышение температуры тела или лимфаденопатия. При наличии таких признаков или симптомов необходимо немедленно обследовать состояние пациента. Если не удаётся выявить другую причину развития этих признаков или симптомов, лечение сульфасалазином необходимо прекратить.

Следует наблюдать за состоянием пациентов с повышенной чувствительностью к фуросемиду, тиазидным диуретикам, ингибиторам карбоангидразы на предмет выявления признаков сыпи на коже, повреждений слизистых оболочек или других проявлений аллергических реакций.

Меры предосторожности.

Общие положения. Препарат необходимо назначать с осторожностью пациентам с тяжелой аллергией или бронхиальной астмой. Для предотвращения кристаллурии и образования камней необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм. За пациентами с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы необходимо внимательно наблюдать на предмет выявления признаков гемолитической анемии. Эта реакция обычно зависит от дозы. При возникновении токсических реакций или реакций гиперчувствительности лечение препаратом следует немедленно прекратить.

Сообщалось об отдельных случаях, когда таблетки препарата Сульфасалазин-ЕН не разрушались при прохождении через ЖКТ. В таком случае применение препарата необходимо немедленно прекратить.

Информация для пациентов.

Пациентов необходимо проинформировать о возможности возникновения побочных эффектов и необходимости тщательного медицинского наблюдения. Появление боли в горле, повышения температуры тела, бледности, пурпуры или желтухи может указывать на серьезное нарушение со стороны крови. При появлении любого из этих симптомов пациенту необходимо обратиться за медицинской помощью.

Пациентов необходимо проинструктировать, что приём препарата должен осуществляться в двух равных дозах, желательно после еды, и таблетки следует глотать целиком. Необходимо сообщить, что сульфасалазин может вызывать изменение цвета мочи или кожи на оранжево-жёлтый.

Язвенный колит. Пациенты с язвенным колитом должны знать, что язвенный колит редко излечивается полностью, а риск возникновения обострения может значительно снижаться после длительного применения препарата Сульфасалазин-ЕН в поддерживающей дозе.

Ревматоидный артрит. Ревматоидный артрит редко исчезает полностью. Поэтому показано длительное применение препарата. Дальнейшее наблюдение за пациентами, которым требуется приём сульфасалазина, должно проводиться врачами для определения необходимости длительного применения препарата.

Лабораторные анализы. До начала применения препарата Сульфасалазин-ЕН каждые две недели в течение первых трёх месяцев терапии необходимо проводить общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и анализы функции печени. В течение следующих трёх месяцев такие же анализы необходимо проводить один раз в месяц, а затем каждые три месяца и по клиническим показаниям. Также периодически во время лечения препаратом Сульфасалазин-ЕН необходимо проводить общий анализ мочи и оценивать функцию почек (см. раздел «Влияние на результаты лабораторных анализов» ниже).

Может быть целесообразным определение уровней сульфапиридида в сыворотке крови, поскольку концентрации выше 50 мкг/мл, вероятно, связаны с повышенной частотой возникновения побочных реакций.

Сульфасалазин перорального применения подавляет абсорбцию и метаболизм фолиевой кислоты, что может привести к её дефициту в организме (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания») и, в свою очередь, потенциально повлиять на развитие серьёзных расстройств со стороны кровеносной системы (таких как макроцитоз и панцитопения).

Влияние на результаты лабораторных анализов

Имеется несколько сообщений о возможном влиянии сульфасалазина или его метаболита месаламина/месалазина на анализ норметанефрина в моче методом жидкостной хроматографии, что приводит к ложноположительному результату теста.

Сульфасалазин или его метаболиты могут влиять на поглощение ультрафиолетового излучения, особенно при 340 нм, и могут мешать некоторым лабораторным анализам, которые используют NAD(H) или NADP(H) для измерения поглощения ультрафиолетового излучения около этой длины волны. Примерами таких анализов могут быть анализ на мочевину, аммиак, ЛДГ, α-ГГДГ и глюкозу. При лечении сульфасалазином в высоких дозах возможен вклад на аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), креатинкиназу мышц/мозга (КК-МВ), глутаматдегидрогеназу (ГЛДГ) или тироксин. Следует проконсультироваться с лабораторией относительно используемой методологии. Если пациент получает сульфасалазин, это необходимо учитывать при оценке лабораторных результатов анализа. Результаты следует интерпретировать в сочетании с клиническими данными.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

По опубликованным данным о применении сульфасалазина у беременных женщин нет свидетельств о риске тератогенного действия. Вероятность негативного влияния на плод при применении сульфасалазина в период беременности низка. При пероральном применении сульфасалазин подавляет всасывание и метаболизм фолиевой кислоты и может привести к дефициту фолиевой кислоты. Поскольку вредное влияние полностью не исключается, сульфасалазин можно назначать беременным женщинам только в случае явной необходимости в минимальных дозах.

Во время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эффект сульфасалазина на скорость реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами систематически не оценивался.

Способ применения и дозы.

Дозу следует подбирать индивидуально с учетом тяжести заболевания и переносимости препарата.

Пациентам следует принимать таблетки во время еды. Таблетки необходимо глотать целиком, не разламывая и не разжевывая, запивая 1 стаканом жидкости.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, необходимо принять её как можно скорее. Если уже приближается время приема следующей дозы, следует продолжить соблюдение рекомендованного режима лечения (без удвоения дозы).

Язвенный колит

Начальная терапия

Взрослые: 3–4 г в сутки в равномерно разделенных дозах с интервалами между приемами не более 8 часов. Можно рекомендовать начинать терапию с более низких доз, например 1–2 г в сутки, с целью уменьшения возможной непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта. Если для достижения желаемого терапевтического эффекта необходимо применять суточную дозу более 4 г, следует учитывать повышенный риск развития токсических реакций.

Дети в возрасте от 6 лет: доза 40–60 мг/кг массы тела в течение каждого 24-часового периода, разделенная на 3–6 приемов. Препарат не рекомендуется детям, для которых разовая доза, рассчитанная исходя из массы тела, составляет менее 1 таблетки (500 мг).

Поддерживающая терапия

Взрослые: 2 г в сутки.

Дети в возрасте от 6 лет: доза 30 мг/кг массы тела в течение каждого 24-часового периода, разделенная на 4 приема. Препарат не рекомендуется детям, для которых разовая доза, рассчитанная исходя из массы тела, составляет менее 1 таблетки (500 мг).

Эффективность препарата Сульфасалазин-ЕН при остром язвенном колите можно оценивать по клиническим критериям, в частности при наличии повышенной температуры тела, изменений массы тела, степени и частоты диареи и кровотечения, а также по результатам сигмоскопии и оценки образцов, полученных при биопсии. Часто необходимо продолжать прием лекарственного средства, даже если клинические симптомы, включая диарею, были взяты под контроль. Если при эндоскопическом исследовании подтверждается удовлетворительная степень улучшения состояния, дозу препарата Сульфасалазин-ЕН необходимо снизить до поддерживающей. Если диарея возникает вновь, дозу следует повысить до предыдущей эффективной дозы.

Сульфасалазин-ЕН, в частности, показан пациентам, которые не могут принимать таблетки сульфасалазина без оболочки из-за непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта (например, снижение аппетита, тошнота). Если симптомы непереносимости со стороны желудка (снижение аппетита, тошнота, рвота и т.д.) наблюдаются при применении первых нескольких доз препарата Сульфасалазин-ЕН, вероятно, они вызваны повышением суммарных уровней сульфапиридина в сыворотке крови и могут быть уменьшены при снижении суточной дозы препарата Сульфасалазин-ЕН вдвое с последующим постепенным повышением её в течение нескольких дней. Если непереносимость со стороны желудка сохраняется, применение лекарственного средства следует прекратить на 5–7 дней, а затем возобновить с более низких суточных доз.

Ревматоидный артрит у взрослых

2 г в сутки в двух равных дозах. Рекомендуется начинать терапию с более низких доз препарата Сульфасалазин-ЕН, например 0,5–1 г в сутки, с целью уменьшения возможной непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуемый режим дозирования приведен ниже.

При ревматоидном артрите эффективность препарата Сульфасалазин-ЕН можно оценивать по степени улучшения состояния, по количеству суставов с активным воспалением и степени его выраженности. Терапевтический эффект наблюдается уже через 4 недели после начала лечения препаратом, однако у некоторых пациентов может возникнуть необходимость в лечении в течение 12 недель до выявления клинических преимуществ. Может быть рассмотрена возможность повышения суточной дозы препарата до 3 г, если клиническая эффективность через 12 недель является недостаточной. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом при применении дозы более 2 г в сутки.

Рекомендуемый режим дозирования при ревматоидном артрите у взрослых:

Ювенильный ревматоидный артрит с полиартрическим синдромом

Препарат не рекомендуется детям, для которых разовая доза, рассчитанная исходя из их массы тела, составляет менее 1 таблетки (500 мг).

Дети в возрасте от 6 лет: 30–50 мг/кг массы тела в сутки, разделённые на 2 равные дозы. Обычно максимальная доза составляет 2 г в сутки. Для уменьшения возможной непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта следует начинать с четверти или трети запланированной поддерживающей дозы и повышать её еженедельно до достижения поддерживающей дозы в течение 1 месяца.

Отдельные пациенты могут быть чувствительны к лечению сульфасалазином. Сообщалось о различных схемах десенсибилизации, которые были эффективны у 34 из 53 пациентов, у 7 из 8 пациентов и у 19 из 20 пациентов. Эти схемы предполагают, что начинать следует с начальной суммарной суточной дозы 50–250 мг сульфасалазина с удвоением дозы каждые 4–7 дней до достижения желаемого терапевтического уровня. Если возникают симптомы чувствительности, необходимо прекратить лечение препаратом. Десенсибилизацию нельзя проводить пациентам с анамнезом агранулоцитоза или пациентам, у которых наблюдалась анафилактоидная реакция на предыдущий приём сульфасалазина.

Дети.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте до 2 лет с язвенным колитом не установлены.

Безопасность и эффективность препарата при лечении признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита с полиартрическим синдромом у пациентов в возрасте от 6 до 16 лет подтверждены данными соответствующих хорошо контролируемых исследований с участием взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Экстраполяция данных у взрослых пациентов с ревматоидным артритом на детей с ювенильным ревматоидным артритом с полиартрическим синдромом основывается на схожести заболевания и эффективности терапии у этих двух групп пациентов. Опубликованные результаты исследований подтверждают возможность экстраполяции данных о безопасности и эффективности сульфасалазина при ювенильном ревматоидном артрите с полиартрическим синдромом (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о высокой частоте нежелательных явлений у пациентов с системным течением ювенильного артрита. Применение препарата у детей с системным течением ювенильного ревматоидного артрита часто приводило к возникновению реакции, подобной сывороточной болезни. Эта реакция часто была тяжёлой и проявлялась повышением температуры тела, тошнотой, рвотой, головной болью, высыпаниями и отклонениями от нормы результатов анализов функции печени. Лечение сульфасалазином при системном течении ювенильного ревматоидного артрита не рекомендуется.

Передозировка.

Имеются доказательства того, что частота и тяжесть токсических реакций при передозировке прямо связаны с суммарной концентрацией сульфапиридина в сыворотке крови. Симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, расстройство желудка и боли в животе. В более тяжёлых случаях могут наблюдаться симптомы со стороны центральной нервной системы, в частности сонливость, судороги. Для контроля процесса выздоровления после передозировки можно использовать показатели концентрации сульфапиридина в сыворотке крови.

Пациенты с нарушениями функций почек имеют повышенный риск развития тяжёлой токсичности.

Нет документально подтверждённых сообщений о летальных исходах вследствие приёма значительных однократных доз сульфасалазина. Невозможно определить LD50 у лабораторных животных, в частности у мышей, поскольку самая высокая пероральная суточная доза сульфасалазина, которую можно было ввести (12 г/кг), не приводила к летальному исходу. Регулярное применение сульфасалазина в дозе 16 г в сутки в виде таблеток не приводило к летальному исходу у пациентов.

Инструкции при передозировке. По показаниям — промывание желудка или стимуляция рвоты и применение слабительных препаратов. Щелочение мочи. При нормальной функции почек необходимо интенсивное насыщение организма водой. При наличии олигурии следует ограничить количество вводимой жидкости и солевых растворов и провести соответствующее лечение. При полной блокаде мочевыводящих путей кристаллами можно провести катетеризацию мочеточников. Низкая молекулярная масса сульфасалазина и его метаболитов может способствовать их выведению с помощью диализа.

Пациенты должны быть обследованы на предмет выявления признаков развития метгемоглобинемии или сульфгемоглобинемии. При этих состояниях следует назначать соответствующую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением сульфасалазина при язвенном колите, были анорексия, головная боль, тошнота, рвота, расстройства желудка и обратимая олигоспермия. Эти реакции возникали примерно у одной трети пациентов. Такие побочные реакции, как зуд, крапивница, сыпь, повышение температуры тела, анемия с тельцами Хейна, гемолитическая анемия и цианоз, возникали реже (у 1 из 30 пациентов или менее). Опыт показывает, что при применении суточной дозы 4 г или более, а также при суммарных концентрациях сульфапиридинина в сыворотке крови выше 50 мкг/мл частота побочных реакций имеет тенденцию к увеличению.

Применение сульфасалазина при ревматоидном артрите у взрослых сопровождалось возникновением аналогичных побочных реакций, хотя частота отдельных реакций была выше. В исследованиях ревматоидного артрита часто отмечались следующие побочные реакции: тошнота (19 %), диспепсия (13 %), сыпь (13 %), головная боль (9 %), боль в животе (8 %), рвота (8 %), повышение температуры тела (5 %), головокружение (4 %), стоматит (4 %), зуд (4 %), отклонения в показателях функции печени (4 %), лейкопения (3 %) и тромбоцитопения (1 %). Было зарегистрировано одно сообщение о 10 % уровне подавления иммуноглобулина. Эта реакция имела медленное обратное развитие и редко сопровождалась клиническими симптомами.

В целом побочные реакции у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом были схожи с теми, которые наблюдаются у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, за исключением высокой частоты синдрома, подобного сывороточной болезни, при системном течении ювенильного ревматоидного артрита. В одном клиническом исследовании наблюдался 10 % уровень подавления иммуноглобулина.

Хотя в приведенном ниже списке указано лишь небольшое количество побочных реакций, о которых сообщалось при применении данного конкретного лекарственного средства, фармакологическая схожесть сульфаниламидов предполагает, что при применении препарата Сульфасалазин-ЕН следует учитывать каждую из этих реакций.

Побочные реакции, возникающие нечасто или редко

Инфекции и инвазии: асептический менингит, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз, мегалобластная (макроцитарная) анемия, пурпура, гипопротромбинемия, метгемоглобинемия, макроцитоз, врожденная нейтропения и миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы: многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), эксфолиативный дерматит, эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) с поражением роговицы, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), анафилаксия, синдром сывороточной болезни, интерстициальное заболевание легких, пневмонит с или без эозинофилии, васкулит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит с или без тампонады, аллергический миокардит, узелковый полиартериит, волчаночный синдром, гепатит и некроз печени с или без иммунных комплексов, фульминантный гепатит, который иногда приводит к трансплантации печени, острый вирусоподобный парапсориаз (синдром Муха-Габермана), рабдомиолиз, фотосенсибилизация, артралгия, периорбитальный отек, инъекция конъюнктивы и склеры глаза и алопеция, реакции гиперчувствительности.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, кровянистая диарея, нарушение всасывания фолиевой кислоты, нарушение всасывания дигоксина, стоматит, диарея, боли в животе и нейтропенический энтероколит, обострение язвенного колита.

Психические расстройства: депрессия.

Со стороны центральной нервной системы: нарушения вкуса, поперечный миелит, судороги, менингит, поперечное поражение заднего канатика спинного мозга, синдром конского хвоста, синдром Гийена-Барре, энцефалопатия, периферическая нейропатия, угнетение психических функций, головокружение, потеря слуха, нарушения обоняния, бессонница, атаксия, галлюцинации, шум в ушах и сонливость.

Со стороны почек: токсическая нефропатия с олигурией и анурией, нефрит, нефротический синдром, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, кристаллурия, протеинурия и гемолитико-уремический синдром, интерстициальный нефрит.

Другие реакции: изменение цвета мочи и изменение цвета кожи.

Сульфаниламиды имеют определенное химическое сходство с некоторыми тиреостатическими средствами, диуретиками (ацетазоламид и тиазиды) и пероральными гипогликемическими препаратами. У пациентов, получающих сульфаниламиды, редко возникает увеличение зоба, гипогликемия, диурез.

С этими средствами может наблюдаться перекрестная чувствительность. Очевидно, крысы особенно чувствительны к тиреостатическим эффектам сульфаниламидов, а длительное применение их у животных этого вида приводило к злокачественным опухолям щитовидной железы.

Послепрегистрационные сообщения

Ниже приведены явления, выявленные во время пострегистрационного применения в клинической практике препаратов, содержащих месалазин (или метаболизирующихся с образованием месалазина). Поскольку сообщения поступали добровольно от популяции неизвестного размера, оценить их частоту невозможно. Эти явления были включены на основании сочетания таких факторов, как тяжесть, частота регистрации или потенциальная причинная связь с месалазином.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: псевдомононуклеоз.

Со стороны сердца: миокардит.

Со стороны гепатобилиарной системы: сообщения о гепатотоксичности, в частности повышение показателей функции печени (АСТ/СГОТ, АЛТ/СГПТ, ГГТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, билирубин), желтуха, холестатическая желтуха, цирроз, холестатический гепатит, холестаз и возможное гепатоцеллюлярное повреждение, включая некроз печени и печеночную недостаточность. Некоторые из этих случаев приводили к летальному исходу. Сообщалось об одном случае синдрома, подобного синдрому Кавасаки, включавшего изменения функции печени.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: потеря аппетита, дефицит фолатов.

Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: кашель, одышка, боль в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, пурпура, экзантема, токсическая пустулодерма, красный плоский лишай, фоточувствительность, синдром Гужеро-Шегрена.

Со стороны сосудов: бледность.

Злоупотребление лекарственным средством и зависимость от него: не сообщалось.

Лабораторные исследования: повышение активности печеночных ферментов, индукция аутоантител.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.