Сугамадекс-виста

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СУГАМАДЕКС-ВИСТА (SUGAMMADEX-VISTA)

Состав:

действующее вещество: сугамадекс;

1 мл раствора содержит сугамадекса 100 мг, эквивалентный сугамадексу натрия 108,8 мг;
вспомогательные вещества: натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтовато-коричневого цвета, практически свободный от частиц, во флаконе из бесцветного стекла типа I (2 мл или 6 мл) с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с цветной крышкой flip top.

Фармакотерапевтическая группа. Антидоты. Код АТХ V03A B35.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Сугаммадекс — это модифицированный гамма-циклодекстрин, который селективно связывает миорелаксанты. Он образует в плазме крови комплекс с нейромышечными блокирующими агентами рокуронием и вектуронием, уменьшая количество нейромышечного блокатора, способного связываться с никотиновыми рецепторами в нейромышечном синапсе. Это приводит к реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или вектуронием.

В ходе исследований зависимости эффекта от дозы сугаммадекс применяли в дозах от 0,5 мг/кг до 16 мг/кг при нейромышечной блокаде, вызванной рокуронием (0,6, 0,9, 1,0 и 1,2 мг/кг бромида рокурония с дополнительной дозой или без неё) или вектуронием (0,1 мг/кг бромида вектурония с дополнительной дозой или без неё). Сугаммадекс применяли в разные моменты времени блокады и при различной глубине блокады. В этих исследованиях наблюдалась чёткая зависимость эффекта от дозы.

Сугаммадекс можно применять в разные моменты времени после введения бромида рокурония или вектурония.

Стандартная реверсия — глубокая нейромышечная блокада.

В ходе основного исследования пациенты были рандомизированы в группы, которые получали либо рокуроний, либо вектуроний. После последней дозы рокурония или вектурония при уровне 1–2 посттетанических сокращений случайным образом применяли сугаммадекс в дозе 4 мг/кг или неостигмин в дозе 70 мкг/кг. Время от начала применения сугаммадекса или неостигмина до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 составило:

Время (мин) от применения сугаммадекса или неостигмина при глубокой нейромышечной блокаде (1–2 посттетанических сокращения), вызванной рокуронием или вектуронием, до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9.

Нейромышечный блокирующий агент	Режим лечения
	Сугамадекс (4,0 мг/кг)		Неостигмин (70 мкг/кг)
Рокуроний
N		37	37
Среднее значение (мин)		2,7	49
Диапазон		1,2−16,1	13,3−145,7
Векуроний
N		47	36
Среднее значение (мин)		3,3	49,9
Диапазон		1,4–68,4	46–312,7

Стандартная реверсия – умеренная нейромышечная блокада.

В другом основном исследовании пациенты были рандомизированы в группы, которые получали либо рокуроний, либо векуроний. После последней дозы рокурония или векурония при повторном появлении T2 применяли селективно сахаридекс в дозе 2 мг/кг или неостигмин в дозе 50 мкг/кг. Время от начала применения сахаридекса или неостигмина до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 составило:

Время (мин) от применения сахаридекса или неостигмина при повторном появлении T2 после применения рокурония или векурония до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9.

Нейромышечный блокирующий агент	Режим лечения
	Сугамадекс (2,0 мг/кг)	Неостигмин (50 мкг/кг)
Рокуроний
N	48	48
Среднее значение (мин)	1,4	17,6
Диапазон	0,9−5,4	3,7−106,9
Векуроний
N	48	45
Среднее значение (мин)	2,1	18,9
Диапазон	1,2−64,2	2,9−76,2

Сравнивали реверсию нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, с помощью сахаргамекса и реверсию нейромышечной блокады, вызванной цисатракурием, с помощью неостигмина. При повторном появлении T2 применяли 2 мг/кг сахаргамекса или 50 мкг/кг неостигмина. Применение сахаргамекса приводило к более быстрой реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, по сравнению с реверсией нейромышечной блокады, вызванной цисатракурием, при применении неостигмина:

Время (мин) от введения сахаргамекса или неостигмина при повторном появлении T2 после введения рокурония или цисатракурия до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9.

Нейромышечный блокирующий агент	Режим лечения
	Рокуроний и сахарсульфат (2,0 мг/кг) (2,0 мг/кг)	Цисатракурий и неостигмин (50 мкг/кг)
N	34	39
Среднее значение (мин)	1,9	7,2
Диапазон	0,7−6,4	4,2−28,2

Немедленная реверсия.

Время до восстановления после нейромышечной блокады, вызванной сукцинилхолином (1 мг/кг), сравнивалось со временем восстановления при применении сахарата (16 мг/кг, через 3 мин позже) после нейромышечной блокады, вызванной рокуронием (1,2 мг/кг):

Время (мин) от введения рокурония и сахарата или сукцинилхолина до восстановления T1 до 10 %.

Нейромышечный агент	Режим лечения
	Рокуроний и сахарекс (16,0 мг/кг)	Сукцинилхолин (1,0 мг/кг)
N	55	55
Среднее значение (мин)	4,2	7,1
Диапазон	3,5−7,7	3,7−10,5

В объединённом анализе были получены следующие данные относительно времени восстановления при применении 16 мг/кг сахарумадекса после введения 1,2 мг/кг рокурония бромида:

Время (мин) от применения сахарумадекса (через 3 мин после введения рокурония) до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9, 0,8 или 0,7.

	Соотношение T4/T1 до 0,9	Соотношение T4/T1 до 0,8	Соотношение T4/T1 до 0,7
N	65	65	65
Среднее значение (мин)	1,5	1,3	1,1
Диапазон	0,5−14,3	0,5−6,2	0,5−3,3

Нарушение функции почек.

Эффективность и безопасность применения сахарядекса при хирургическом вмешательстве у пациентов с/без тяжелой формы нарушения функции почек сравнивались в двух открытых исследованиях. В одном исследовании сахарядекс применяли после нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, при уровне 1–2 посттетанических сокращений (4 мг/кг; N = 68); в другом исследовании сахарядекс вводили при повторном возникновении Т2 (2 мг/кг; N = 30). Восстановление после нейромышечной блокады происходило несколько дольше у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. В этих исследованиях у пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек не наблюдалось остаточной или повторной нейромышечной блокады.

Пациенты с патологическим ожирением.

В ходе клинического исследования с участием 188 пациентов, у которых диагностировали патологическое ожирение (индекс массы тела ≥ 40 кг/м²), изучали время восстановления после умеренной или глубокой нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или ве́куронием. Пациенты получали 2 мг/кг или 4 мг/кг сахарядекса в зависимости от уровня блокады, дозирование которого определяли по фактической массе тела или по идеальной массе тела случайным образом по дизайну двойного слепого исследования. Согласно объединенным данным по всей глубине блокады и нейромышечного блокирующего агента, среднее время восстановления соотношения «train-of-four» (TOF) ≥ 0,9 у пациентов, дозирование для которых определяли по фактической массе тела (1,8 минуты), было статистически достоверно быстрее (p < 0,0001) по сравнению с таковым у пациентов, дозирование для которых определяли по идеальной массе тела (3,3 минуты).

Педиатрические пациенты.

Исследование с участием 288 пациентов в возрасте от 2 до < 17 лет изучало безопасность и эффективность сахарядекса по сравнению с неостигмином как агентом, устраняющим нервно-мышечную блокаду, вызванную рокуронием или ве́куронием. Восстановление от умеренного блока до соотношения «train-of-four» TOF ≥ 0,9 было значительно быстрее в группе сахарядекса 2 мг/кг по сравнению с группой неостигмина (среднее геометрическое 1,6 минуты для сахарядекса 2 мг/кг и 7,5 минуты для неостигмина, отношение геометрических средних 0,22, 95 % ДИ (0,16; 0,32), (p < 0,0001)). Сахарядекс в дозе 4 мг/кг достигал возвращения из глубокой блокады со средним геометрическим значением 2,0 минуты, аналогично результатам, наблюдавшимся у взрослых. Эти эффекты были постоянными для всех исследованных возрастных когорт (от 2 до < 6; от 6 до < 12; от 12 до < 17 лет) и как для рокурония, так и для ве́курония. (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с тяжелыми системными заболеваниями.

В ходе исследования с участием 331 пациента, состояние которых оценивалось как класс 3 или 4 по классификации Американского общества анестезиологов (ASA), изучали частоту аритмий, вызванных лечением (синусовая брадикардия, синусовая тахикардия или другие сердечные аритмии) после введения сахарядекса.

У пациентов, получавших сахарядекс (2 мг/кг, 4 мг/кг или 16 мг/кг), частота аритмий, возникавших в ходе лечения, была обычно схожей с таковой при применении неостигмина (50 мкг/кг до 5 мг максимальной дозы) + гликопирролата (10 мкг/кг до 1 мг максимальной дозы). Процент пациентов с синусовой брадикардией, возникавшей в ходе лечения, был значительно ниже (р = 0,026) в группе, получавшей 2 мг/кг сахарядекса, по сравнению с группой неостигмина. Процент пациентов с синусовой тахикардией, возникавшей в ходе лечения, был значительно ниже в группах применения 2 мг/кг и 4 мг/кг сахарядекса по сравнению с группой неостигмина (р = 0,007 и 0,036 соответственно). Профиль побочных реакций у пациентов классов 3 и 4 ASA, как правило, был схожим с профилем у взрослых пациентов в объединенных исследованиях фазы 1–3; поэтому корректировать дозу не нужно (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры сахарядекса определялись на основе общей суммы концентраций препарата, не связанного в комплексе и связанного в комплексе. У пациентов, которым проводится анестезия, такие фармакокинетические параметры, как клиренс и объем распределения, являются одинаковыми для сахарядекса, не связанного в комплексе, и связанного в комплексе.

Распределение.

Объем распределения сахарядекса в равновесном состоянии составляет приблизительно 11–14 л у взрослых пациентов с нормальной функцией почек (согласно общепринятому некомпартментальному фармакокинетическому анализу). Ни сахарядекс, ни комплекс «сахарядекс–рокуроний» не связываются с белками плазмы крови или эритроцитами, что продемонстрировано in vitro с использованием плазмы и цельной крови человека (мужского пола). При внутривенном болюсном введении в дозах от 1 до 16 мг/кг сахарядекс демонстрирует линейную кинетику.

Метаболизм.

В доклинических и клинических исследованиях метаболиты сахарядекса не были выявлены; в качестве пути выведения наблюдалась только почечная экскреция неизмененного препарата.

Выведение.

У взрослых пациентов с нормальной функцией почек, которым проводят анестезию, период полувыведения (t½) сахарядекса составляет приблизительно 2 часа, а рассчитанный клиренс из плазмы крови — приблизительно 88 мл/мин. Масс-балансовое исследование показало, что более 90 % дозы выводится в течение 24 часов. 96 % дозы выводится с мочой, из которых как минимум 95 % — неизмененный сахарядекс. Менее 0,02 % сахарядекса выводится с калом и выдыхаемым воздухом. При применении сахарядекса у здоровых добровольцев наблюдалось усиление выведения рокурония почками в составе комплекса.

Отдельные группы пациентов.

Нарушение функции почек и возраст.

В фармакокинетическом исследовании, в котором сравнивали показатели у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и у пациентов с нормальной почечной функцией, уровни сахарядекса в плазме крови были схожими по крайней мере в течение первого часа после введения, а затем снижались с большей скоростью в контрольной группе. Суммарная экспозиция сахарядекса была пролонгированной, что приводило к увеличению экспозиции приблизительно в 17 раз у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой формой нарушения функции почек низкие концентрации сахарядекса определяются в течение как минимум 48 часов после применения препарата. Во втором исследовании, где сравнивалось применение пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и пациентам с нормальной функцией почек, выведение сахарядекса постепенно уменьшалось, а t½ постепенно удлинялся с уменьшением функции почек. Экспозиция была в 2 раза и в 5 раз выше у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. Концентрация сахарядекса не определялась позже 7 дней после введения дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фармакокинетические параметры сахарядекса в зависимости от возрастной группы и функции почек (на основании компартментального моделирования) представлены в таблице ниже.

Особые характеристики пациента				Прогнозируемые показатели фармакокинетики (КВ* %)
Демографические показатели Возраст, вес	Функция почек (клиренс креатинина, мл/мин)			Клиренс, мл/мин (КВ)	Объём распределения в равновесном состоянии, л (КВ)	Период полувыведения, ч (КВ)
Взрослые	Норма		100	84 (24)	13	2 (22)
40 лет 75 кг	Нарушение (стадия):	лёгкая умеренная тяжёлая	50 30 10	47 (25) 28 (24) 8 (25)	14 14 15	4 (22) 7 (23) 24 (25)
Пожилой возраст	Норма		80	70 (24)	13	3 (21)
75 лет 75 кг	Нарушение (стадия):	лёгкая умеренная тяжёлая	50 30 10	46 (25) 28 (25) 8 (25)	14 14 15	4 (23) 7 (23) 24 (24)
Подростки	Норма		95	72 (25)	10	2 (21)
15 лет 56 кг	Нарушение (стадия):	лёгкая умеренная тяжёлая	48 29 10	40 (24) 24 (24) 7 (25)	11 11 11	4 (23) 6 (24) 22 (25)
Средний детский возраст	Норма		60	40 (24)	5	2 (22)
9 лет 29 кг	Нарушение (стадия):	лёгкая умеренная тяжёлая	30 18 6	21 (24) 12 (25) 3 (26)	6 6 6	4 (22) 7 (24) 25 (25)
Ранний детский возраст	Норма		39	24 (25)	3	2 (22)
4 года 16 кг	Нарушение (стадия):	лёгкая умеренная тяжёлая	19 12 4	11 (25) 6 (25) 2 (25)	3 3 3	4 (23) 7 (24) 28 (26)

*КВ − коэффициент вариации.

Пол.

Не наблюдалось различий в зависимости от пола.

Раса.

В исследовании с участием здоровых добровольцев японского и европейского происхождения не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетических показателей. Ограниченные данные не указывают на различия фармакокинетических показателей у представителей негроидной расы.

Масса тела.

Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов и пациентов пожилого возраста показал отсутствие клинически значимой взаимосвязи между клиренсом, объёмом распределения и массой тела.

Ожирение.

В ходе одного клинического исследования с участием пациентов с патологическим ожирением сугамадекс в дозах 2 мг/кг и 4 мг/кг вводили в соответствии с фактической массой тела (n = 76) или идеальной массой тела (n = 74). Экспозиция сугамадекса увеличивалась линейно в зависимости от дозы после введения в соответствии с фактической массой тела или идеальной массой тела. Не наблюдалось никаких клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах между пациентами с патологическим ожирением и общей популяцией.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые. Реверсия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или вектуронием.
Дети. Сугаммадекс рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте от 2 до 17 лет только для стандартной реверсии блокады, вызванной рокуронием.

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Информация, представленная в этом разделе, основана на данных о сродстве связывания между сугаммадексом и другими лекарственными средствами, данных доклиничных экспериментов, клинических исследований и моделирования с использованием модели, учитывающей фармакодинамический эффект нейромышечных блокаторов и сугаммадекса, а также на данных о фармакокинетическом взаимодействии между нейромышечными блокаторами и сугаммадексом. С учётом этих данных, клинически значимого фармакодинамического взаимодействия с другими лекарственными средствами не ожидается, за исключением нижеперечисленного:

• нельзя исключить взаимодействие по типу вытеснения с торемифеном и фуздовой кислотой (клинически значимого взаимодействия по типу захвата не ожидается);
• нельзя исключить взаимодействие по типу захвата с гормональными контрацептивами (взаимодействия по типу вытеснения не ожидается).

Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность сугаммадекса (взаимодействия по типу вытеснения).

Поскольку некоторые лекарственные средства применяют после введения сугаммадекса, теоретически рокуроний или вектуроний могут вытесняться из комплекса с сугаммадексом. На данный момент взаимодействия по типу вытеснения ожидается только для нескольких лекарственных средств (торемифен и фуздовая кислота). В результате может наблюдаться восстановление нейромышечной блокады. В этой ситуации необходимо поддерживать искусственную вентиляцию лёгких у пациента. Введение лекарственного средства, вызвавшего вытеснение, при инфузии следует прекратить. В ситуациях, когда может возникать взаимодействие по типу вытеснения, состояние пациента следует тщательно контролировать для выявления признаков восстановления нейромышечной блокады (примерно в течение 15 минут) после парентерального введения других лекарственных средств, которые применяются в течение 7,5 часов после введения сугаммадекса.

Торемифен.

При применении торемифена, который имеет относительно высокое сродство к сугаммадексу по связыванию, а также концентрация которого в плазме крови может быть относительно высокой, существует вероятность вытеснения вектурония или рокурония из комплекса с сугаммадексом. Врачи должны помнить, что по этой причине восстановление соотношения T4/T1 до 0,9 может замедляться у пациентов, получавших торемифен в день операции.
Внутривенное введение фуздовой кислоты.

Применение фуздовой кислоты в предоперационный период может привести к некоторой задержке восстановления соотношения T4/T1 до 0,9. Повторение нейромышечной блокады в послеоперационный период не ожидается, поскольку период введения фуздовой кислоты составляет несколько часов, а уровни в крови сохраняются в течение 2–3 дней.
Взаимодействия, потенциально влияющие на эффективность других лекарственных средств (взаимодействия по типу захвата).

В результате введения сугаммадекса некоторые лекарственные средства могут стать менее эффективными из-за снижения (свободной) концентрации в плазме крови. Если возникает такая ситуация, врачу рекомендуется рассмотреть возможность повторного введения того же лекарственного средства, терапевтически эквивалентного лекарственного средства (предпочтительно другого химического класса) и/или, в соответствующих случаях, провести нелекарственные процедуры.
Гормональные контрацептивы.

Взаимодействие между сугаммадексом в дозе 4 мг/кг и прогестероном может привести к снижению силы действия прогестерона (на 34 % AUC), что аналогично снижению, наблюдавшемуся при приёме суточной дозы перорального контрацептива на 12 часов позже, что может привести к снижению эффективности контрацептива. Для эстрогенов ожидается снижение эффекта. Поэтому применение болюсной дозы сугаммадекса рассматривается как эквивалентное пропуску одной суточной дозы стероидного перорального контрацептива (комбинированного или содержащего только прогестоген). Если пероральный контрацептив был применён в день введения сугаммадекса, необходимо обратиться к разделу инструкции по медицинскому применению перорального контрацептива, описывающему действия в случае пропуска дозы.

В случае применения гормональных контрацептивов, которые не принимаются перорально, пациент должен использовать дополнительный негормональный контрацептивный метод в течение следующих 7 дней и соблюдать рекомендации, указанные в инструкции по применению контрацептива.

Взаимодействия, обусловленные длительным эффектом рокурония или вектурония.

При применении в послеоперационный период лекарственных средств, усиливающих нейромышечную блокаду, необходимо уделять особое внимание возможному восстановлению нейромышечной блокады. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рокурония или вектурония для получения перечня специфических лекарственных средств, усиливающих нейромышечную блокаду. В случае восстановления нейромышечной блокады пациент может нуждаться в механической вентиляции лёгких или повторном введении сугаммадекса.

Влияние на лабораторные тесты.

В целом сугаммадекс не влияет на лабораторные тесты, за исключением, возможно, количественного определения прогестерона в сыворотке крови. Влияние на результат этого теста наблюдалось при плазменной концентрации сугаммадекса 100 мкг/мл (максимальный уровень в плазме крови после болюсной инъекции 8 мг/кг).

В исследовании с участием здоровых добровольцев введение сугаммадекса в дозах 4 мг/кг и 16 мг/кг приводило к максимальному среднему удлинению АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени) на 17 и 22 % соответственно и ПВ (протромбинового времени) (МНО) (международного нормализованного отношения) — на 11 и 22 % соответственно. Эти максимальные средние значения удлинения АЧТВ и ПВ (МНО) наблюдались в течение короткого времени (≤ 30 минут).

In vitro исследования выявили фармакодинамическое взаимодействие (удлинение АЧТВ и ПВ) при применении с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном.

Дети.

Официальных исследований взаимодействий не проводили. Указанные выше взаимодействия у взрослых пациентов, а также предупреждения раздела «Особенности применения» следует учитывать при лечении детей.

Особенности применения.

В соответствии со стандартной практикой в период постанестезии после нейромышечной блокады рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента в послеоперационный период для выявления нежелательных осложнений, включая восстановление нейромышечной блокады. Мониторинг дыхательной функции во время восстановления.

Искусственная вентиляция лёгких обязательна до восстановления адекватного спонтанного дыхания после реверсии нейромышечной блокады.

Даже если нейромышечная проводимость полностью восстановилась, другие лекарственные средства, применявшиеся во время и после операции, могут угнетать дыхательную функцию; по этой причине может потребоваться продолжение искусственной вентиляции.

Если после экстубации повторно возникает нейромышечная блокада, необходимо обеспечить адекватную вентиляцию лёгких.

Повторная нейромышечная блокада.

В ходе клинических исследований сообщалось о повторном возникновении нейромышечной блокады, в основном при введении неоптимальных доз (в исследованиях по определению дозы). Для предотвращения повторной нейромышечной блокады следует применять рекомендованные дозы для рутинной или немедленной реверсии.

Влияние на гемостаз.

В ходе исследований с участием здоровых добровольцев введение сахармадекса в дозах 4 мг/кг и 16 мг/кг привело к максимальному среднему удлинению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 17 и 22 % соответственно и протромбинового времени (международного нормализованного отношения) (ПВ (МНО)) на 11 и 22 % соответственно. Эти максимальные средние значения удлинения АЧТВ и ПВ (МНО) наблюдались в течение короткого времени (≤ 30 минут). По данным клинической информации (n=3519) не наблюдалось клинически значимого влияния исключительно сахармадекса в дозе 4 мг/кг или его комбинации с антикоагулянтами на частоту возникновения такого осложнения, как кровотечение, во время или после хирургического вмешательства.

В ходе специального исследования с участием 1184 хирургических пациентов, которым одновременно применяли антикоагулянты, наблюдалось небольшое и преходящее увеличение АЧТВ и ПВ (МНО), связанное с применением сахармадекса в дозе 4 мг/кг, которое не привело к повышенной частоте кровотечений по сравнению с обычным лечением.

В исследованиях in vitro наблюдалась фармакодинамическая взаимодействие (удлинение АЧТВ и ПВ) при применении препарата с антагонистами витамина К, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепариноидами, ривароксабаном и дабигатраном. У пациентов, получавших стандартную профилактическую терапию антикоагулянтами в послеоперационный период, такое фармакодинамическое взаимодействие не было клинически значимым. Следует с осторожностью применять сахармадекс пациентам, получающим антикоагулянты для лечения уже существующего или сопутствующего заболевания.

Нельзя исключить повышенный риск кровотечения у пациентов:

• с врождённым дефицитом К-витаминзависимых факторов свёртывания крови;
• с коагулопатиями;
• при применении производных кумарина, а также при МНО выше 3,5;
• при применении антикоагулянтов и сахармадекса в дозе 16 мг/кг.

При медицинских показаниях к применению сахармадекса у таких пациентов анестезиолог должен проанализировать пользу терапии и возможный риск кровотечения, учитывая анамнез пациента в отношении кровотечений и тип запланированного хирургического вмешательства. При применении сахармадекса у таких пациентов рекомендуется проводить мониторинг гемостаза и показателей свёртывания крови.

Рецидив нейромышечной блокады.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших рокуроний или векуроний, при введении сахармадекса в стандартной рекомендованной дозе для достижения нейромышечной блокады (N=2022) наблюдалась частота рецидива нейромышечной блокады 0,20 %, основанная на нейромышечном мониторинге или клинических признаках. Применение в более низких дозах, чем рекомендовано, может привести к повышенному риску рецидива нейромышечной блокады после первичного введения и поэтому не рекомендуется.

Время ожидания при повторном введении нейромышечных блокаторов после реверсии с применением сахармадекса.

Повторное применение рокурония или векурония после стандартной реверсии (до 4 мг/кг сахармадекса):

Минимальное время ожидания	Нейромышечные блокаторы и доза
5 минут	1,2 мг/кг рокурония
4 часа	0,6 мг/кг рокурония или 0,1 мг/кг векурония

Начало нейромышечной блокады может удлиниться примерно на 4 минуты, а продолжительность нейромышечной блокады может сократиться примерно до 15 минут после повторного применения рокурония в дозе 1,2 мг/кг в течение 30 минут.

С учётом результатов фармакокинетического моделирования, для пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции почек рекомендуемый интервал времени до повторного введения рокурония в дозе 0,6 мг/кг или вакурония в дозе 0,1 мг/кг после стандартного восстановления нейромышечной проводимости с помощью сугамадекса должен составлять 24 часа. Если требуется более короткий интервал времени, доза рокурония для новой нейромышечной блокады должна составлять 1,2 мг/кг.

Повторное введение рокурония или вакурония после немедленной реверсии (16 мг/кг сугамадекса). В очень редких случаях, когда возникает такая необходимость, время ожидания составляет 24 часа.

Если возникает необходимость в нейромышечной блокаде ранее окончания рекомендованного времени ожидания, следует применять нестероидные нейромышечные блокаторы. Начало действия деполяризующего нейромышечного блокатора может наступить несколько позже, чем ожидается, поскольку большая часть постсинаптических никотиновых рецепторов может всё ещё быть занята нейромышечным блокатором.

Нарушение функции почек.

Применение сугамадекса не рекомендуется пациентам с тяжёлым нарушением функции почек, включая пациентов, которым требуется проведение диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Анестезия лёгкой степени.

В клинических исследованиях, когда нейромышечную блокаду намеренно снимали в середине действия анестезии, иногда наблюдались признаки лёгкой анестезии (движения, кашель, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки). В случае, если нейромышечная блокада снята, а анестезия продолжает действовать, в соответствии с клиническими показаниями пациенту следует ввести дополнительные дозы анестетика и/или опиоида.

Выраженная брадикардия.

В отдельных случаях выраженная брадикардия наблюдалась в течение нескольких минут после введения сугамадекса для реверсии нейромышечной блокады. Иногда брадикардия может привести к остановке сердца. Следует тщательно контролировать гемодинамические параметры у пациента во время и после реверсии нейромышечной блокады. При возникновении клинически значимой брадикардии следует назначить антихолинергические препараты, например атропин.

Нарушение функции печени.

Сугамадекс не метаболизируется и не выводится печенью; по этой причине целенаправленные исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Лечение пациентов с тяжёлым нарушением функции печени следует проводить с особой осторожностью. При нарушении функции печени, сопровождающемся коагулопатией, см. вышеуказанную информацию о влиянии на гемостаз.

Применение в интенсивной терапии.

Применение сугамадекса у пациентов, получавших рокуроний или вакуроний в условиях интенсивной терапии, не изучалось.

Применение сугамадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной другими нейромышечными блокирующими агентами (кроме рокурония и вакурония). Сугамадекс не следует применять для реверсии блокады, вызванной нестероидными нейромышечными блокирующими агентами, такими как сукцинилхолин или соединения бензил-изохинолина.

Сугамадекс не следует применять для реверсии нейромышечной блокады, вызванной стероидными нейромышечными блокирующими агентами, кроме рокурония и вакурония, поскольку отсутствует информация об эффективности и безопасности в таких случаях. Применение сугамадекса для реверсии нейромышечной блокады, вызванной панкуронием, не рекомендуется, поскольку данных о его применении в таких случаях недостаточно.

Задержка восстановления.

При состояниях, связанных с замедленным кровотоком, таких как заболевания сердечно-сосудистой системы, пожилой возраст, отёки (например, при тяжёлой форме нарушения функции печени), время восстановления может удлиняться.

Реакции повышенной чувствительности к препарату.

Врач должен быть готов к возможному развитию реакций повышенной чувствительности к препарату (включая анафилактические реакции) и принять необходимые меры для их профилактики (см. раздел «Побочные реакции»).

Важная информация о вспомогательных веществах.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (9,7 мг натрия на 1 мл), то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Клиническая информация о применении сугамадекса в период беременности отсутствует.

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Сугамадекс следует применять с осторожностью у беременных женщин.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли сугамадекс в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что сугамадекс проникает в грудное молоко. Оральная абсорбция циклодекстрина, как правило, низкая; при однократном введении сугамадекса женщине, кормящей грудью, влияние на ребёнка не ожидается.

Применять с осторожностью женщинам в период грудного вскармливания.

Фертильность. Влияние сугамадекса на фертильность человека не изучалось. Исследования на животных по оценке фертильности не выявили негативных последствий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Информация о влиянии сугамадекса на способность управлять автотранспортом или механизмами отсутствует.

Способ применения и дозы.

Путь введения. Сугамадекс применять внутривенно в виде однократной болюсной инъекции. Болюсную инъекцию необходимо вводить быстро, в течение 10 секунд, в существующую систему для внутривенного введения.

В ходе клинических исследований введение сугамадекса проводилось исключительно в виде однократной болюсной инъекции.

Лекарственное средство может применять только врач-анестезиолог или под его наблюдением. Рекомендуется использование соответствующей техники нейромышечного мониторинга для наблюдения за восстановлением после нейромышечной блокады.

Рекомендуемая доза сугамадекса зависит от уровня нейромышечной блокады, который необходимо реверсировать, и не зависит от режима анестезии.

Сугамадекс можно применять для реверсии различных степеней глубины нейромышечной блокады, вызванной рокуронием или вектуронием.

Взрослые.

Стандартная реверсия нейромышечной блокады.

Рекомендуемая доза сугамадекса при восстановлении, достигающем по меньшей мере уровня 1–2 посттетанических сокращений при блокаде, вызванной рокуронием или вектуронием, составляет 4,0 мг/кг массы тела. Среднее время восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 — около 3 минут.

Рекомендуемая доза лекарственного средства при спонтанном восстановлении повторного появления Т2 при блокаде, вызванной рокуронием или вектуронием, составляет 2 мг/кг массы тела. Среднее время восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 — около 2 минут.

При применении рекомендуемых доз для стандартной реверсии восстановление соотношения T4/T1 до 0,9 происходит несколько быстрее, если нейромышечная блокада вызвана рокуронием, а не вектуронием.

Немедленная реверсия нейромышечной блокады, вызванной рокуронием.

При необходимости немедленной реверсии нейромышечной блокады, вызванной рокуронием, рекомендуемая доза сугамадекса составляет 16 мг/кг массы тела. При применении 16 мг/кг сугамадекса через 3 минуты после болюсной дозы 1,2 мг/кг бромида рокурония можно ожидать, что среднее время до восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 составит около 1,5 минуты.

Отсутствуют данные о применении сугамадекса для немедленной реверсии блокады, вызванной вектуронием.

Повторное введение сугамадекса.

Повторное введение сугамадекса в дозе 4 мг/кг рекомендуется в исключительных ситуациях при возобновлении нейромышечной блокады в послеоперационный период после начальной дозы сугамадекса 2 мг/кг или 4 мг/кг. После применения второй дозы сугамадекса необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, чтобы убедиться в полном восстановлении нейромышечной функции.

Повторное введение рокурония или вектурония после применения сугамадекса. Информацию о интервале между повторным введением рокурония или вектурония после применения сугамадекса см. в разделе «Особенности применения».

Дополнительная информация о специальных группах пациентов.

Нарушение функции почек.

Применение сугамадекса пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов, нуждающихся в диализе (КК < 30 мл/мин)) не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Исследования с участием пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не предоставляют достаточной информации о безопасности для подтверждения применения сугамадекса этим пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 30 и < 80 мл/мин): рекомендуемые дозы такие же, как и для взрослых без нарушения функции почек.

Пациенты пожилого возраста.

После введения сугамадекса при повторном появлении Т2 при блокаде, вызванной рокуронием, среднее время восстановления соотношения T4/T1 до 0,9 у взрослых (18–64 года) составило 2,2 минуты, у пациентов пожилого возраста (65–74 года) — 2,6 минуты, у пациентов очень пожилого возраста от 75 лет — 3,6 минуты. Несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста время восстановления замедляется, рекомендуемая доза сугамадекса такая же, как и для взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с ожирением.

Для пациентов с ожирением, включая пациентов с патологическим ожирением (индекс массы тела ≥ 40 кг/м²), дозу сугамадекса следует определять с учетом фактической массы тела. Следует соблюдать рекомендации по дозировке лекарственного средства для взрослых пациентов.

Нарушение функции печени.

Исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились. Следует с осторожностью применять сугамадекс пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени, а также при нарушении функции печени с сопутствующей коагулопатией. Необходимости в коррекции дозы при нарушении функции печени легкой и умеренной степени тяжести нет, поскольку сугамадекс преимущественно экскретируется почками.

Педиатрические пациенты.

Дети и подростки (2–17 лет):

Лекарственное средство СУГАМАДЕКС-ВИСТА можно разводить 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 10 мг/мл для повышения точности дозирования в педиатрической популяции. Стандартная реверсия:

Доза 4 мг/кг сугамадекса рекомендуется для устранения индуцированной рокуронием блокады, если восстановление достигло по меньшей мере уровня 1–2 посттетанических сокращений при блокаде. Рекомендуется доза 2 мг/кг для устранения индуцированной рокуронием блокады при повторном появлении Т2 (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Немедленная реверсия:

Немедленное восстановление у детей и подростков не изучалось.

Доношенные новорожденные и младенцы:

Имеется лишь ограниченный опыт применения сугамадекса у младенцев (от 30 дней до 2 лет), а доношенных новорожденных (менее 30 дней) не изучали. Поэтому применение сугамадекса у доношенных новорожденных и младенцев не рекомендуется, пока не будут получены дополнительные данные.

СУГАМАДЕКС-ВИСТА можно вводить в одной системе для внутривенной инфузии вместе с такими растворами: 0,9 % раствор натрия хлорида (9 мг/мл); 5 % раствор глюкозы (50 мг/мл); 0,45 % раствор натрия хлорида (4,5 мг/мл) и 2,5 % раствор глюкозы (25 мг/мл); раствор Рингера с лактатом; раствор Рингера; 5 % раствор глюкозы (50 мг/мл) в 0,9 % растворе натрия хлорида (9 мг/мл). Неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Лекарственное средство применяют детям в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

Симптомы. В ходе клинических исследований сообщался один случай непреднамеренной передозировки сугамадекса (40 мг/кг) без развития значимых побочных реакций. В ходе исследований по толерантности у человека сугамадекс применяли в дозах до 96 мг/кг, при этом не сообщалось ни о развитии дозозависимых побочных реакций, ни о развитии серьезных побочных реакций.

Лечение. Сугамадекс можно выводить из организма с помощью гемодиализа с использованием высокопоточного фильтра, но не с использованием низкопоточного фильтра. По данным клинических исследований, концентрация сугамадекса в плазме крови снижалась до 70 % после 3–6 часов диализа.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Сугамадекс применяют одновременно с нейромышечными блокаторами и анестетиками у хирургических пациентов. Поэтому трудно оценить причинно-следственную связь неблагоприятных событий.

Наиболее частыми побочными реакциями у хирургических пациентов были кашель, осложнения со стороны дыхательных путей после анестезии, осложнения, связанные с анестезией, артериальная гипотензия и осложнения, связанные с процедурой вмешательства (часто (от ≥ 1/100 до < 1/10)).

Безопасность применения сугамадекса изучали у 3519 субъектов согласно сводным данным фазы I–III, приведённым в базе данных по безопасности.

На начальном этапе плацебо-контролируемых исследований, в которых субъекты получали анестезию и/или нейромышечную блокаду (1078 субъектов получали сугамадекс по сравнению с 544, получавшими плацебо).

Все побочные реакции приведены по системам классов и органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не могут быть оценены по имеющимся данным).

Система класс-орган	Частота	Побочные реакции (преобладающие термины)
Со стороны иммунной системы.	нечасто	Реакции гиперчувствительности к лекарственному средству.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.	часто	Кашель
Травмы, отравления и нарушения, связанные со способом применения лекарственного средства.	часто	Осложнения со стороны дыхательных путей во время анестезии. Гипотензия, возникшая во время процедуры. Осложнения, возникшие во время процедуры.

Описание отдельных побочных реакций.

Реакции повышенной чувствительности к лекарственному средству.

Реакции повышенной чувствительности (включая анафилаксию) отмечались у некоторых пациентов и добровольцев (информацию о добровольцах см. ниже). В ходе клинических исследований с участием пациентов, которым требовалось хирургическое вмешательство, о таких реакциях сообщалось редко, а в постмаркетинговых сообщениях — частота неизвестна.

Эти реакции были разнообразными: от изолированных кожных реакций до серьёзных системных реакций (анафилаксия, анафилактический шок) — и развивались у пациентов без предшествующего применения сугамадекса.

Симптомы, связанные с этими реакциями, могут включать: приливы, крапивницу, эритематозную сыпь, (тяжёлую) гипотензию, тахикардию, отёк языка, отёк глотки, бронхоспазм и лёгочные обструктивные осложнения. Тяжёлые реакции гиперчувствительности могут привести к летальному исходу.

В постмаркетинговых сообщениях наблюдалась гиперчувствительность как к сугамадексу, так и к комплексу сугамадекс-рокуроний.

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии.

Осложнения со стороны дыхательных путей при анестезии включают сопротивление эндотрахеальной трубке, кашель, умеренное сопротивление, реакцию возбуждения во время операции, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, а также спонтанное дыхание пациента, связанное с процедурой анестезии.

Осложнения анестезии.

Осложнения при анестезии, указывающие на восстановление нейромышечной функции, включают движения конечностей или тела, кашель во время процедуры анестезии или во время самой операции, гримасы или сосание эндотрахеальной трубки.

Осложнения во время процедуры.

Осложнения во время процедуры включают кашель, тахикардию, брадикардию, подвижность тела и увеличение частоты сердечных сокращений.

Выраженная брадикардия.

В постмаркетинговый период отдельные случаи выраженной брадикардии и брадикардии с остановкой сердца наблюдались в течение нескольких минут после введения сугамадекса. Восстановление нейромышечной блокады.

В ходе клинических исследований с участием пациентов, получавших рокуроний или веакуроний, при введении сугамадекса в стандартной рекомендованной дозе для достижения нейромышечной блокады (N = 2022), частота рецидива нейромышечной блокады, основанная на нейромышечном мониторинге или клинических признаках, составила 0,20 %.

Побочные реакции у здоровых добровольцев.

В ходе рандомизированного двойного слепого исследования была изучена частота побочных реакций гиперчувствительности на лекарственное средство у здоровых добровольцев, которым применяли до 3 повторных доз плацебо (N = 76), сугамадекса 4 мг/кг (N = 151) или сугамадекса 16 мг/кг (N = 148). Сообщения о подозреваемых реакциях гиперчувствительности были идентифицированы комитетом, получавшим ослеплённые данные. Количество случаев подозреваемых реакций гиперчувствительности составило 1,3 %, 6,6 % и 9,5 % в группе плацебо, сугамадекса 4 мг/кг и сугамадекса 16 мг/кг соответственно. Не было сообщений о случаях анафилаксии при применении плацебо или сугамадекса 4 мг/кг. Сообщалось об одном случае подозреваемой анафилаксии после введения первой дозы сугамадекса 16 мг/кг (частота 0,7 %). Не было выявлено доказательств увеличения частоты или тяжести реакций гиперчувствительности при повторном введении сугамадекса.

В предыдущем исследовании с аналогичным дизайном сообщалось о 3 случаях подозреваемой анафилаксии, все после применения сугамадекса 16 мг/кг (частота 2,0 %).

В объединённой базе данных фазы I побочные эффекты, которые считаются частыми (≥ 1/100 до < 1/10) или очень частыми (≥ 1/10) и чаще встречаются среди пациентов, получавших сугамадекс, чем в группе плацебо, включают дисгевзию (10,1 %), головную боль (6,7 %), тошноту (5,6 %), крапивницу (1,7 %), зуд (1,7 %), головокружение (1,6 %), рвоту (1,2 %) и боль в животе (1,0 %).

Дополнительная информация по отдельным популяциям.

Пациенты с заболеваниями лёгких.

В постмаркетинговый период и во время одного целевого клинического исследования с участием пациентов с осложнениями лёгких в анамнезе сообщалось о бронхоспазме как о побочной реакции, которая, возможно, связана с применением лекарственного средства. При назначении препарата пациентам с осложнениями лёгких в анамнезе врач должен помнить о возможном развитии бронхоспазма.

Дети.

В исследованиях у детей в возрасте от 2 до 17 лет профиль безопасности сугамадекса (до 4 мг/кг) в целом был схож с профилем, наблюдавшимся у взрослых.

Пациенты с патологическим ожирением.

Согласно данным, полученным в ходе одного специализированного клинического исследования с участием пациентов с патологическим ожирением, профиль побочных реакций, как правило, был схож с профилем у взрослых пациентов в объединённых исследованиях фазы 1–3. (см. таблицу выше).

Пациенты с тяжёлыми системными заболеваниями.

В ходе исследования с участием пациентов, состояние которых оценивалось как класс 3 или 4 по АСА (пациенты с тяжёлым системным заболеванием или пациенты с тяжёлым системным заболеванием, представляющим постоянную угрозу для жизни), профиль побочных реакций у этих пациентов классов 3 и 4 по АСА, как правило, был схож с профилем у взрослых пациентов в объединённых исследованиях фазы 1–3 (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и см. таблицу выше).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности.

3 года.

После первого вскрытия и разведения химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 °С до 25 °С.

С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно.

Если не использовать немедленно, пользователь несёт ответственность за продолжительность и условия хранения во время использования, и обычно это не должно превышать 24 часа при температуре от 2 °С до 8 °С, если разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке. Для лекарственного средства не требуются особые условия температурного хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Сообщалось о физической несовместимости с верапамилом, ондансетроном и ранитидином. Сугамадекс нельзя смешивать с какими-либо лекарственными средствами и растворами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы». Инфузионную систему следует тщательно промыть (например, 0,9 % раствором хлорида натрия) после введения лекарственного средства СУГАМАДЕКС-ВИСТА перед введением других лекарственных средств.

Упаковка.

По 2 мл или по 5 мл в флаконе; по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Синтон Испания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Улица К/Кастелло, № 1, Сант-Бои-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.