Стритоксол

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СТРИТОКСОЛ (STRITOXOL)

Состав:

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл содержит 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная; масло рицинолевое полисорбат, гидрогенизированное; этанол безводный.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость от бесцветной до светло-желтой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Паклитаксел. Код АТХ L01C D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на стадиях интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или агрегатов микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных звезд из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м² поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма — 11,6–24 л/ч·м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составлял 198–688 л/м², что указывает на широкое экстраваскулярное распределение и/или связывание с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 мг/м² до 175 мг/м² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Cmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой — 5619 нг×ч/мл (диапазон 2609–9428 нг×ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч×м² (диапазон 11–38 л/ч×м²), объём распределения — 291 л/м² (диапазон 121–638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон 12–33 часа).

Индивидуальная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов лечения выявлено не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения меченого радиоактивным изотопом паклитаксела в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности были экскретированы с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-р-дигидроксипаклитаксела соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трёхчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м² поверхности тела в виде трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей пациентов без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечалось увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак яичников (химиотерапия первой линии при распространенном заболевании или остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии, в комбинации с цисплатином; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).

Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия пациентов с раком молочной железы с поражением лимфатических узлов после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявлении иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами).

Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности хирургического лечения и/или лучевой терапии).

Саркома Капоши у пациентов с СПИДом (терапия второй линии при распространенной саркоме Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно к полиоксилированному рицинолевому маслу.

Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/л; у пациентов с СПИДом и саркомой Капоши — количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л).

Тяжелые неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.

Тяжелые нарушения функции печени.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом Стритоксол, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Растворение препарата должно проводиться в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры предосторожности для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, включая использование защитной одежды (халатов, шапочек, масок, очков и одноразовых перчаток). При попадании препарата на кожу (возможны местные реакции, такие как жжение, зуд и покраснение кожи) пораженный участок следует промыть водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их следует тщательно промыть большим количеством воды. Сообщалось о случаях одышки, боли в груди, жжения в горле и тошноты при вдыхании аэрозолей паклитаксела.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при нагревании до комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или содержит нерастворившийся осадок, препарат использовать нельзя, и такой флакон должен быть уничтожен в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов.

Утилизация

Неиспользованные растворы и все инструменты, материалы, контактировавшие с паклитакселом, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у пациентов с раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия, следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4 (например, кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), из-за возможного увеличения токсичности паклитаксела вследствие повышения его концентрации. Одновременное применение паклитаксела с препаратами, известными как индукторы CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин), не рекомендуется из-за возможного снижения эффективности вследствие уменьшения экспозиции паклитаксела.

Исследования показали, что основным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Совместный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции дозы. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторов (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у пациентов с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информация о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточна. Поэтому паклитаксел следует с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Особенности применения.

Лечение паклитакселом должно проводиться под наблюдением квалифицированного онколога. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, необходимо иметь соответствующее реанимационное оборудование. В связи с возможностью экстравазации при введении препарата рекомендуется тщательно наблюдать за областью инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела с целью профилактики тяжелых реакций гиперчувствительности пациентам необходимо проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н₂-рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел необходимо вводить до цисплатина.

При введении паклитаксела после адекватной премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности (проявляющиеся в виде одышки и артериальной гипотензии, требующих проведения терапевтических мероприятий, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы) наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистаминопосредованными. При возникновении тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторное назначение паклитаксела таким пациентам не следует.

Подавление функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Во время лечения паклитакселом необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л — при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л — при саркоме Капоши). В ходе клинических исследований большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического действия препарата, в частности миелосупрессии III–IV степени.

Нет доказательств того, что при введении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии пациентам с нарушением функции печени легкой степени повышается его токсичность. При более длительном введении паклитаксела пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени наблюдалось усиление миелосупрессии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать на предмет развития тяжелой миелосупрессии (см. «Способ применения и дозы»).

Недостаточно данных относительно коррекции дозировки у пациентов с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдаются редко. При развитии в ходе терапии паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости следует назначить соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия; как правило, они являются бессимптомными и не требуют проведения терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первую час введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников. В ходе клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, страдавшего СПИДом.

Если паклитаксел применяется в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ, ЭхоКГ и MUGA-сканирование. В ходе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м² площади поверхности тела). Если результаты обследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. При продолжении комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % — при саркоме Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и усугубляться при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Наличие нейропатии вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела в виде трехчасовых инфузий усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени не наблюдается. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На данный момент недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести. Информации о лечении паклитакселом пациентов с тяжелым холестазом нет.

Стритоксол содержит полигидроксилированное гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Поскольку Стритоксол содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Необходимо соблюдать все меры предосторожности для предотвращения внутрьартериального введения паклитаксела, поскольку возможны тяжелые тканевые реакции после внутрьартериального введения препарата.

Отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в том числе у пациентов, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в ходе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, отмечались случаи развития интерстициального пневмонита.

У пациентов с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. При тяжелых реакциях дозы паклитаксела снижают на 25 %.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксичным и фетотоксичным для животных, а также неблагоприятно влияет на их фертильность. Дополнительно, на основании литературных данных, можно утверждать, что паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичным препаратом при применении в терапевтических дозах, учитывая его фармакодинамику и механизм действия.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное влияние на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется зачинать ребенка в ходе лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила.

Женщинам и мужчинам следует использовать контрацептивные средства для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и как минимум 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить. При необходимости провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Необходимо учитывать, что Стритоксол содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат	Доза	Время приёма
Дексаметазон	20 мг перорально или внутривенно (8–20 мг перорально при саркоме Капоши)	При пероральном применении — примерно за 12 и за 6 часов до введения паклитаксела. При внутривенном введении — за 30–60 минут до введения паклитаксела.
Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат)	50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела
Циметидин или ранитидин	300 мг внутривенно 50 мг внутривенно	За 30–60 минут до введения паклитаксела

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем с встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы Стритоксола:

• паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела в течение трёхчасовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел вводить в дозе 135 мг/м² поверхности тела в течение 24-часовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м² поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначать после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий, всего 4 курса с трёхнедельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м² поверхности тела) паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг/м² поверхности тела при введении путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий с трёхнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или непосредственно после введения последующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у пациентов с ВИЧ/СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения — 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. На данный момент недостаточно данных для выработки рекомендаций по коррекции доз у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени паклитаксел назначать не следует.

Последующие дозы паклитаксела определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л (≥ 1,0×10⁹/л при саркоме Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10⁹/л (≥ 75×10⁹/л при саркоме Капоши). Пациентам, у которых отмечалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10⁹/л в течение 7 суток и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, последующие дозы уменьшать на 20 % (на 25 % — при саркоме Капоши).

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Концентрат для раствора для инфузий необходимо разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл.

При многократном отборе препарата из флакона концентрат для раствора для инфузий остаётся микробиологически, физически и химически стабильным в течение до 28 суток при температуре 25 °C.

Растворы для инфузий, приготовленные путём разведения препарата Стритоксол 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа при хранении при температуре 25 °C и 14 суток — при хранении при температуре 5 °C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за длительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Приготовленный раствор для инфузий может быть мутным, что обусловлено составом основы препарата. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали отдельные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не установлены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и перемешивания. Инфузионную систему необходимо тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекратить инфузию.

Чтобы минимизировать попадание в организм пациента ди-(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ), который может выщелачиваться из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), растворы для инфузий необходимо хранить в контейнерах из материалов, не содержащих ПВХ (из стеклянных или полипропиленовых бутылок, мешков из полипропилена или полиолефина), и вводить через инфузионные системы, футерованные полиэтиленом. При подключении фильтров короткими трубками из ПВХ значительного выщелачивания ДЭГФ не происходит.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте от 65 лет не рекомендуются какие-либо дополнительные снижения режима дозирования, кроме тех, что характерны для всех пациентов. Среди 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте не менее 65 лет, а 2 % — 75 лет и старше. У пациентов в возрасте от 65 лет не наблюдалось более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ у 981 пациента, которым вводили паклитаксел в качестве монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были моложе 65 лет, а 2 % — ≥75 лет, выявил более высокую частоту носовых кровотечений, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отёка нижних конечностей у пациентов в возрасте ≥65 лет. Среди 421 пациента с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте от 65 лет, а 10 % — от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьёзных побочных реакций и побочных реакций, приводивших к прекращению лечения (см. раздел «Особенности применения»). Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии (см. раздел «Особенности применения»). Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте от 65 лет, 3,5 % — от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Опыт применения паклитаксела/карбоплатина у пациентов в возрасте от 75 лет ограничен. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространёнными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥65 лет могут быть более чувствительны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции начальной дозы препарата не требуют пациенты с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≥30 до <90 мл/мин). Недостаточно данных по рекомендациям коррекции дозы у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (приблизительный клиренс креатинина <30 мл/мин).

Метастазы в ЦНС

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Лечение метастазов в ЦНС, как правило, плохо контролируется системной химиотерапией.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не установлены, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы: усиление проявлений побочных эффектов, возможны более тяжёлые побочные эффекты, в первую очередь подавление функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Побочные реакции.

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и недробноклеточным раком легкого существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отек, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница); незначительные реакции гиперчувствительности, в основном приливы и высыпания, не требующие терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является подавление функции костного мозга: тромбоцитопения; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропении (˂ 0,5×10⁹/л), которая не ассоциировалась с фебрильными эпизодами.

Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и является более тяжелым побочным эффектом при инфузии 175 мг/м² паклитаксела в течение 3 часов, чем при инфузии 135 мг/м² паклитаксела в течение 24 часов в комбинации паклитаксела с цисплатином. Отмечено очевидное увеличение частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с НДРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина.

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабляется или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферические нейропатии могут сохраняться более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела. Существующая нейропатия в результате предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Со стороны скелетно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и/или отслоении кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. На данный момент не существует специфического лечения реакций транссудации.

В некоторых случаях развитие реакции в месте инъекции наблюдалось либо во время длительного введения препарата, либо спустя 7–10 дней.

Со стороны кожи

Алопеция наблюдалась у ˃ 87 % пациентов, начало ее было внезапным. Выраженная потеря волос ожидается у ≥ 50 % пациентов с алопецией.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии — сообщалось в пострегистрационном наблюдении за паклитакселом.

Ниже приведен перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий

Инфекции и инвазии: инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), иногда с летальным исходом, простуда, синусит, тяжелые инфекции, назофарингит, вирусные инфекции, катетер-ассоциированная инфекция, грибковая инфекция, опоясывающий герпес, инфекции в месте инъекции, септический шок, пневмония, перитонит, сепсис.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы): метастазы могут проявляться симптомами боли, некроз опухоли.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения, лимфопения, нейтропеническая лихорадка, тяжелая анемия, фебрильная нейтропения, панцитопения, острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром. Сообщалось о развитии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания), серьезные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, обильное потоотделение, артериальная гипертензия), анафилактические реакции, анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Метаболические расстройства: анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, потеря/увеличение массы тела, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия. Гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли*.

Психиатрические расстройства: бессонница, депрессия, тревожность, беспокойство, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость, депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, искажение вкуса, сенсорные нарушения, сонливость, моторная нейропатия (проявляющаяся в умеренно выраженной слабости дистальных мышц), паралич лицевого нерва, полинейропатия, арефлексия, дискенезия, гипорефлексия, невралгии, потеря чувствительности, постуральное головокружение, нейропатическая боль, тремор, большие эпилептические припадки (grand mal), вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), энцефалопатия, конвульсии, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны органов зрения: повышенное слезотечение, выпадение волос бровей или ресниц, сухой кератоконъюнктивит, сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения, раздражение глаз, боль в глазах, снижение остроты зрения, конъюнктивит, зуд глаз, кератит, поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мигрирующая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных, макулярный отек, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: боль в ушах, ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, учащенное сердцебиение, обморок, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия, сердечная недостаточность, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипотензия, вазодилатация (приливы), лимфедема, артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит, холодные конечности, ортостатическая гипотензия, шок, флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, одышка напряжения, заложенность пазух носа, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа, свистящее дыхание, легочная эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, интерстициальная пневмония, дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот, кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе, сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия, вздутие живота, боль в верхней части живота, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость во рту, боль в деснах, жидкие испражнения, боль внизу живота, язвы во рту, боль в полости рта, ректальное кровотечение, обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит, мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асциты, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатомегалия, некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне, изменения цвета ногтей, болезненность ногтевого ложа, болезненность кожи, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации, заболевания кожи, повышенная потливость, онихомадезис, генерализованная сыпь, дерматит, чрезмерное ночное потоотделение, витилиго, гипотрихоз, ощущение дискомфорта ногтей, макулопапулезная сыпь, повреждение кожи, отечность лица, зуд, высыпания, эритема, отек, синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, экссудативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, следует носить одежду с длинными рукавами для защиты рук и ног от солнца), фолликулит, склеродермия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, в паху, спазмы мышц, мышечно-скелетная боль, дискомфорт в конечностях, системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром, диффузия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость, гипертермия, астения, боль; отек, включая периферический отек и отек лица, реакции в месте инъекции (включая локализованный отек, боль, эритему, индурацию, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи), воспаление слизистой оболочки, озноб, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобные заболевания, общее недомогание, заторможенность, гиперпирексия, дискомфорт в грудной клетке, нарушения походки, припухлость, астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание, экстравазация.

Лабораторные показатели: значительное повышение уровней ферментов печени – АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, снижение массы тела, снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, повышение температуры тела, увеличение гамма-глутамилтрансферазы, значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение артериального давления, увеличение массы тела, значительное повышение лактатдегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови, повышение уровня креатинина крови.

Травмы, отравления и осложнения процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облученной области тела, лучевой пневмонит.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии

Сообщалось о макулярном отеке костной ткани у 1 пациента в клинических исследованиях при применении комбинации паклитаксел/гемцитабин, при этом таких реакций не наблюдалось в группе пациентов, получавших только гемцитабин.

У больных раком яичников, получающих химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии ниже у пациентов, получающих паклитаксел путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с пациентами, получающими циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м² поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м²), доксорубицином (50 мг/м²) и циклофосфамидом (500 мг/м²) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м²) и доксорубицином (50 мг/м²) ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов можно объяснить большей продолжительностью и количеством курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом сопоставима.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдаются у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получающих доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получающих стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляет < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В отдельных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых отдельных исключений с летальным исходом, наблюдался положительный эффект адекватной терапии.

У пациентов, одновременно проходивших лучевую терапию, сообщалось о лучевом пневмоните.

Побочные эффекты у больных со СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны кроветворной системы и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, сопоставимы.

Подавление функции костного мозга является основным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности является нейтропения. Во время первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 0,5×10⁹/л) наблюдается у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения отмечалась у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляет более 7 дней у 41 % больных и 30–35 дней — у 8 % больных. У всех пациентов, находящихся под наблюдением, гематологические показатели нормализуются в течение 35 дней. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью более 7 дней составляет 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечается у 14 % пациентов в течение 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом отмечали три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдается у 50 % пациентов, а тяжелая тромбоцитопения (< 50×10⁹/л) — у 9 %. Только у 14 % больных количество тромбоцитов уменьшается до уровня ниже 75×10⁹/л по крайней мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, отмечаются менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечается у 61 % пациентов, а тяжелая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы требовал 21 % пациентов.

Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ отмечается соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получают ингибиторы протеаз). Значительное повышение указанных показателей наблюдается в 1 % случаев.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

Несовместимость.

Полиэтиленгликоль рицинолеата, гидрогенизированный, входящий в состав Стритоксола, может вызвать выщелачивание ди-(2-этилгексил)фталата (ДЭГФ) из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации рицинолеата. Поэтому готовить, хранить и вводить инфузионные растворы необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевым обкатным колпачком, снабженным крышкой флэй-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в пачке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № 284-Б, Боммасандра Джигани Линк Роуд, Промышленная зона, Анекал Талук, Бангалор, Карнатака 560105, Индия

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Заявитель.

м. биотек лтд

m. biotech ltd

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom