Stritoxol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU STRITOXOL (STRITOXOL)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny; olej ricynowy polioksyetylowany, zahydrogenowany; etanol bezwodny.

Postać farmaceutyczna. Stężony roztwór do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, lepka ciecz o barwie od bezbarwnej do jasnożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne leki pochodzenia naturalnego. Taxany. Paklitaksel. Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel jest lekiem przeciwdziałającym mitozie, działającym na mikrotubule komórkowe. Stymuluje on assembling mikrotubul z dimerycznego tubuliny i stabilizuje je, zapobiegając depolimeryzacji. W efekcie zaburzony jest normalny proces dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, co jest istotne dla funkcji komórkowych w fazie interfazy i mitozy. Ponadto paklitaksel powoduje powstawanie nietypowych skupisk lub agregatów mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego oraz wielu gwiazd z mikrotubul w trakcie mitozy.

Farmakokinetyka.

Po wewnątrzżylnym podaniu preparatu obserwuje się dwufazowy spadek stężenia paklitakselu we krwi.

Farmakokinetykę paklitakselu badano po wewnątrzżylnym podaniu w ciągu 3 i 24 godzin w dawkach 135 mg/m² i 175 mg/m² powierzchni ciała. Średnia długość okresu półtrwania w fazie terminalnej wynosiła 3–52,7 godziny, a średni całkowity klirens z organizmu – 11,6–24 l/h·m². Prawdopodobnie całkowity klirens paklitakselu z organizmu zmniejsza się przy wzroście jego stężenia we krwi. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi wynosił 198–688 l/m², co wskazuje na szerokie rozłożenie pozajelitowe i/lub wiązanie z tkankami. Podczas infuzji trwających 3 godziny farmakokinetyka paklitakselu miała charakter nieliniowy. Przy zwiększeniu dawki o 30% (z 135 mg/m² do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie we krwi Cmax oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną AUC→∞ wzrosły odpowiednio o 75% i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnych wewnątrzżylnych infuzjach średni parametr Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposhi wyniósł 1530 ng/ml (zakres 761–2860 ng/ml), średnie pole pod krzywą farmakokinetyczną – 5619 ng×h/ml (zakres 2609–9428 ng×h/ml), klirens – 20,6 l/h×m² (zakres 11–38 l/h×m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres 12–33 godziny).

Indywidualna zmienność parametrów ekspozycji systemowej na paklitaksel była minimalna. Nie zaobserwowano oznak kumulacji paklitakselu przy wielu cyklach leczenia.

Wyniki badań in vitro wskazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cyklosporyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.

Metabolizm paklitakselu w organizmie człowieka nie został jeszcze w pełni zbadany. W niezmienionej postaci z moczem wydala się od 1,3% do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens nienierzyczny. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizuje się głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów układu cytochromu P450 i wydala z żółcią. Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydano w kale odpowiednio w postaci 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych hydroksylowanych metabolitów katalizowane jest odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek i wątroby na farmakokinetykę paklitakselu przy trzygodzinnych infuzjach nie został formalnie zbadany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnych infuzjach nie różniły się od parametrów chorych bez zaburzeń funkcji nerek.

Podczas jednoczesnego stosowania paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie fazy rozkładu i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie stężenia całkowitej ekspozycji na doksorubicynę we krwi były o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak jajnika (chemioterapia pierwszego rzutu w przypadku zaawansowanego stadium choroby lub guzów resztkowych (o wielkości większej niż 1 cm) po laparotomii, w połączeniu z cisplatyną; chemioterapia drugiego rzutu przerzutowego raka jajnika u pacjentów, u których nie stwierdzono skuteczności standardowej terapii lekami platynowymi).

Rak piersi (chemioterapia adiuwantowa u chorych na raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, po leczeniu antracyklinami i cyklofosfamidem; pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi, w połączeniu z antracyklinami lub w połączeniu z trastuzumabem w przypadku wykrycia immunohistochemiczną metodą nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) lub w przypadku przeciwwskazań do terapii antracyklinami; monoterapia przerzutowego raka piersi u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do standardowej terapii antracyklinami, lub u których poprzednia terapia antracyklinami okazała się nieskuteczna).

Zaawansowany rak niepłaskokomórkowy płuc (NSCLC) (kombinowana chemioterapia z cisplatyną w przypadku niemożności zastosowania leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).

Sarkoma Kaposiego u chorych na AIDS (terapia drugiego rzutu rozsianej sarkomy Kaposiego u pacjentów, u których poprzednia terapia liposomalnymi antracyklinami okazała się nieskuteczna).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na paklitaksel lub inne składniki preparatu, szczególnie na polietylenoglikolowy olej rzepakowy.

Niejednocząsteczkowość przed rozpoczęciem leczenia (liczba neutrofili < 1,5 ×10⁹/l; u chorych na AIDS z sarkomą Kaposiego liczba neutrofili < 1,0 ×10⁹/l).

Ciężkie, niekontrolowane infekcje u pacjentów z sarkomą Kaposiego.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Środki ostrożności.

Podczas pracy z preparatem Stritoxol, podobnie jak z innymi lekami przeciwnowotworowymi, należy zachować ostrożność. Rozcieńczanie preparatu należy przeprowadzać w warunkach aseptycznych w specjalnie wydzielonym pomieszczeniu. Zajmować się tym powinien wykwalifikowany personel. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworów paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosowanie odzieży ochronnej (kitli, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). W przypadku dostania się preparatu na skórę (może to prowadzić do miejscowych reakcji takich jak uczucie ukłucia, pieczenia i zaczerwienienia skóry) dotknięty obszar należy przemyć wodą z mydłem. W przypadku dostania się preparatu na błony śluzowe należy dokładnie przepłukać dużą ilością wody. Opisywano przypadki duszności, bólu w klatce piersiowej, pieczenia w gardle i nudności po wdychaniu rozpylonych roztworów paklitakselu.

W przypadku ochłodzenia nieotwieranych fiol w preparacie może pojawić się osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząsaniu lub nawet bez mieszania po ogrzaniu do temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość preparatu. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub zawiera nierozpuszczony osad, preparatu nie wolno stosować, a taką fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji niebezpiecznych odpadów.

Utylizacja

Nieużywane roztwory oraz wszystkie narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy niszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premeodykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W przypadku kombinowanej chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika paklitaksel należy podawać przed cisplatyną. W tym przypadku profil bezpieczeństwa paklitakselu nie różni się od profilu przy monoterapii. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20%. Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują kombinowaną terapię paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być obniżona przy skróceniu czasu między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w przypadku pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 układu cytochromu P450. W związku z brakiem badań interakcji, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu paklitakselu z lekami znanymi jako inhibitory CYP2C8 i CYP3A4 (np. ketokonazol lub inne przeciwpłaskowcze leki przeciwgrzybicze z grupy imidazoli, erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl, klopidogrel, cyklosporyna, rytonawir, saquinawir, indynawir i nelfinawir) ze względu na możliwość zwiększenia toksyczności paklitakselu związanego ze zwiększeniem dawki. Jednoczesne stosowanie paklitakselu z lekami znanymi jako induktory CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytionina, efawiorenz, newirapyna) nie jest zalecane ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności związanego ze zmniejszeniem ekspozycji na paklitaksel.

Badania wykazały, że główną drogą metaboliczną u człowieka jest przemiana paklitakselu katalizowana przez CYP2C8 do 6α-hydroksypaklitakselu. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie opóźnia eliminacji paklitakselu z organizmu człowieka, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje dotyczące potencjalnej interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu inhibitorów (np. erytromycyna, fluoksetyna, gemfibrozyl) lub induktorów (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytionina, fenylobarbital, efawiorenz, newirapyna) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na sarkomę Kaposiego, którzy otrzymywali terapię towarzyszącą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje wystarczających informacji dotyczących interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy. Dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą inhibitorami proteazy.

Szczególności stosowania.

Leczenie paklitakselem należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego sprzętu reanimacyjnego. Ponieważ istnieje ryzyko ekstrawazacji podczas podawania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów możliwego wylewu. Przed podaniem paklitakselu w celu zapobiegania ciężkim reakcjom nadwrażliwości, pacjenci powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z cisplatyną, paklitaksel należy podawać przed cisplatyną.

Po odpowiedniej premedykacji ciężkie reakcje nadwrażliwości (objawiające się dusznością i hipotensją tętniczą wymagającą terapeutycznych interwencji, obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywką) obserwuje się u mniej niż 1% pacjentów. Prawdopodobnie są to reakcje pośredniczone przez histaminę. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlewanie paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe. Pacjentom tym ponownie nie należy podawać paklitakselu.

Zanik funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest głównym toksycznym efektem ograniczającym dawkę. W trakcie leczenia paklitakselem konieczne jest częste monitorowanie liczby elementów morfotycznych krwi. Powtórne podawanie leku jest dopuszczalne dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomę Kaposhi), a płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomę Kaposhi). W trakcie badań klinicznych większość pacjentów z sarkomą Kaposhi otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Paklitakselu nie zaleca się podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, ponieważ może zwiększyć się ryzyko toksycznego działania leku, w szczególności mielosupresji III–IV stopnia.

Nie ma dowodów na zwiększenie toksyczności paklitakselu podawanego w formie trzygodzinnej infuzji u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Natomiast przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano nasilenie mielosupresji. Stan pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju ciężkiej mielosupresji (patrz „Sposób i dawki stosowania”).

Brakuje wystarczających danych dotyczących korekty dawki u chorych z cholestazą. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca podczas monoterapii paklitakselem występują rzadko. W przypadku rozwoju istotnych zaburzeń przewodnictwa serca w trakcie leczenia paklitakselem należy zastosować odpowiednie leczenie, a przy kolejnych podaniach paklitakselu prowadzić ciągły monitoring funkcji serca. Podczas podawania paklitakselu obserwowano hipotensję tętniczą, nadciśnienie tętnicze i bradykardię; zazwyczaj są one bezobjawowe i nie wymagają interwencji terapeutycznych. Zaleca się częste monitorowanie parametrów życiowych, szczególnie w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego występują częściej u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek rozwoju niewydolności serca po leczeniu paklitakselem u pacjenta z sarkomą Kaposhi zakażonego HIV.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci przewidziani do tej kombinowanej terapii powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skaning MUGA. W trakcie leczenia konieczna jest regularna kontrola funkcji serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Przy ustalaniu częstotliwości kontroli funkcji komór należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m² powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia wobec ryzyka uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle).

Chociaż neuropatia obwodowa jest częstym efektem ubocznym leczenia paklitakselem, ciężka neuropatia rozwija się rzadko. W poważnych przypadkach zaleca się obniżenie wszystkich kolejnych dawek paklitakselu o 20% (o 25% – w przypadku sarkomę Kaposhi). Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w miarę kontynuacji leczenia paklitakselem. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj słabną lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana poprzednią chemioterapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Ryzyko efektów toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas trzygodzinnych infuzji paklitakselu nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u chorych z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby może występować bardziej wyraźna mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci powinni być pod ścisłą kontrolą w celu wczesnego wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących korekty dawek u chorych z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak informacji o leczeniu paklitakselem chorych z ciężką cholestazą.

Stritoxol zawiera polietylenoglikolowaną oleinę rycynową wodorowaną, która może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Ponieważ Stritoxol zawiera etanol (396 mg/ml), należy uwzględnić jego potencjalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy oraz inne efekty.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ po wstrzyknięciu do tętnicy mogą wystąpić ciężkie reakcje tkankowe.

Zanotowano pojedyncze przypadki rozwoju kolitu pseudobłoniastego, w tym u pacjentów nie otrzymujących wspomagającej terapii antybiotykami. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub trwającej biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią w obszarze płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki rozwoju zapalenia śródmiąższowego płuc.

U pacjentów z sarkomą Kaposhi ciężkie zapalenia błon śluzowych występują rzadko. W przypadku ciężkich reakcji dawki paklitakselu obniża się o 25%.

Podczas stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cisplatyną, doksorubicyną, trastuzumabem) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały, że paklitaksel jest embriotoksyczny i fetotoksyczny dla zwierząt oraz negatywnie wpływa na ich płodność. Dodatkowo, na podstawie danych literaturowych można stwierdzić, że paklitaksel jest potencjalnie rakotwórczy i genotoksyczny przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych, biorąc pod uwagę jego farmakodynamikę i mechanizm działania.

Brak informacji o leczeniu paklitakselem u ciężarnych kobiet. Jak i inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego nie należy go stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym nie zaleca się zajścia w ciążę w trakcie leczenia paklitakselem oraz należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli ciąża jednak nastąpi.

Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę w trakcie leczenia paklitakselem oraz przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz natychmiast poinformować lekarza, jeśli ciąża jednak nastąpi. W trakcie leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią. W razie potrzeby należy przeprowadzić kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość wystąpienia bezpłodności u mężczyzn.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

W okresie leczenia paklitakselem należy wstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonego skupienia uwagi oraz szybkości reakcji psychomotorycznych.

Należy pamiętać, że Stritoxol zawiera alkohol, a niektóre efekty uboczne mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Wszyscy pacjenci powinni otrzymać leki przygotowawcze zawierające kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagonisty receptora H2 zgodnie z następującym schematem:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia pierwszej linii raka jajnika. Zalecana jest kombinowana terapia paklitakselem i cisplatyną. W zależności od czasu infuzji zaleca się dwie dawki Stritoxolu:

• paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w ciągu 3-godzinnej infuzji dożylnej, po czym podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel podaje się w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w ciągu 24-godzinnej infuzji dożylnej, po czym podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajnika. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi. Paklitaksel należy podawać po chemioterapii antracyklinami i cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej, łącznie 4 cykle z 3-tygodniowymi odstępami między nimi.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi. W połączeniu z doksorubicyną (w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny. Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała przy podawaniu w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

W połączeniu z trastuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej z 3-tygodniowymi odstępami między cyklami. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub natychmiast po podaniu kolejnych dawek, jeśli poprzednie dawki trastuzumabu były dobrze tolerowane.

Chemioterapia drugiej linii raka piersi. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia rozsianego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDKRL). Zalecana jest kombinowana terapia paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej, po czym podaje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstępy między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych infuzji dożylnej. Odstępy między cyklami leczenia – 2 tygodnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Dotychczas brakuje wystarczających danych do ustalenia zaleceń dotyczących korekty dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu.

Kolejne dawki paklitakselu należy ustalać indywidualnie, w zależności od tolerancji terapii. Następną dawkę paklitakselu można podać dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego), a liczby płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili < 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (o 25% – w przypadku sarkomu Kaposiego).

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej

Stężenie do roztworu do infuzji należy rozcieńczać w warunkach bezpylnych 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

W przypadku wielokrotnego pobierania leku z fiolki stężenie do roztworu do infuzji pozostaje mikrobiologicznie, fizycznie i chemicznie stabilne przez okres do 28 dni przy temperaturze 25 °C.

Roztwory do infuzji przygotowane przez rozcieńczenie leku Stritoxol 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 51 godzin przy przechowywaniu w temperaturze 25 °C oraz przez 14 dni przy przechowywaniu w temperaturze 5 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, użytkownik musi monitorować czas i warunki jego przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpylnych.

Przygotowany roztwór do infuzji może być mętny, co wynika ze składu nośnika leku. Filtracja nie usuwa tej mętności. Roztwór do infuzji należy podawać przez membranowy filtr wbudowany w system infuzyjny o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Przygotowane roztwory do infuzji nie wymagają ochrony przed światłem.

Pojawiały się pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny wytrącania się osadu nie zostały wyjaśnione, najprawdopodobniej zjawisko to wynika z nasycenia roztworu do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko wytrącania się osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji i mieszania. System infuzyjny należy dokładnie wypłukać przed użyciem. W trakcie podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku stwierdzenia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować napływ do organizmu pacjenta di-(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP), który może ulec wypłukaniu z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z miękkiego polichlorku winylu (PVC), roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach z materiałów niezawierających PVC (butelkach ze szkła lub polipropylenu, workach z polipropylenu lub poliolefiny) i podawać przez systemy infuzyjne wyłożone polietylenem. Przy podłączaniu filtrów krótkimi rurkami z PVC nie występuje znaczne wypłukiwanie DEHP.

Pacjenci starsi

Pacjentom w wieku 65 lat i starszym nie zaleca się dodatkowego obniżania dawek poza tymi, które są stosowane dla wszystkich pacjentów. Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w leczeniu raka piersi, 13% miało co najmniej 65 lat, a 2% – 75 lat i więcej. U pacjentów w wieku 65 lat i więcej nie obserwowano częstszych przypadków toksyczności. Jednak dalsza analiza 981 pacjentów, którym podawano paklitaksel jako monoterapię w przerzutowym raku piersi, z których 15% miało poniżej 65 lat, a 2% – ≥75 lat, wykazała wyższą częstość krwawień z nosa, biegunki, odwodnienie, niedowagę i obrzęk kończyn dolnych u pacjentów w wieku ≥65 lat. Spośród 421 pacjentów z adenokarcynoma trzustki, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę w badaniu randomizowanym, 41% miało wiek ≥65 lat, a 10% – ≥75 lat. U pacjentów w wieku ≥75 lat, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano wyższą częstość poważnych działań niepożądanych i działań niepożądanych prowadzących do przerwania leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjentów z adenokarcynoma trzustki w wieku ≥75 lat należy dokładnie przebadać przed podjęciem decyzji o leczeniu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Spośród 514 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem, którym podawano paklitaksel w połączeniu z karboplatyną, 31% miało wiek ≥65 lat, a 3,5% – ≥75 lat. U pacjentów w wieku ≥65 lat częściej występują przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej i artrologii w porównaniu z pacjentami poniżej 65 roku życia. Doświadczenie z zastosowania paklitakselu/karboplatyny u pacjentów w wieku ≥75 lat jest ograniczone. Farmakokinetyczne/farmakodynamiczne modelowanie z wykorzystaniem danych 125 pacjentów z rozsianymi guzami stałymi wykazało, że pacjenci w wieku ≥65 lat mogą być bardziej wrażliwi na rozwój neutropenii w pierwszym cyklu terapii.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie wymaga się korekty początkowej dawki leku u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≥30 do <90 ml/min). Brakuje wystarczających danych dotyczących zaleceń korekty dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub w terminalnym stadium niewydolności nerek (przybliżony klirens kreatyniny <30 ml/min).

Przerzuty do OUN

Skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z przerzutami do OUN nie zostały ustalone. Leczenie przerzutów do OUN zazwyczaj nie jest dobrze kontrolowane przez chemioterapię ogólnoustrojową.

Dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo leku w leczeniu dzieci nie zostały ustalone, dlatego leku nie należy stosować w praktyce pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Objawy: nasilenie objawów działań niepożądanych, możliwe cięższe działania niepożądane, przede wszystkim supresja funkcji szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi oraz stanu funkcji narządów życiowych. Antydota do paklitakselu nie zna się.

Efekty uboczne.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych u chorych na raka jajnika, raka piersi oraz niedrobnokomórkowego raka płuca nie różnią się istotnie. Wiek nie wpływał na żadne z obserwowanych rodzajów toksyczności.

Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe z możliwymi skutkami śmiertelnymi (hipotensja tętnicza wymagająca interwencji terapeutycznej; obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia funkcji oddechowej wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki); niewielkie reakcje nadwrażliwościowe, głównie zawroty głowy i wysypka, nie wymagające interwencji terapeutycznej ani odstawienia leczenia paklitakselem.

Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia paklitakselem jest zahamowanie funkcji szpiku kostnego: trombocytopenia; anemia (częstość epizodów i nasilenie anemii zależą od początkowych poziomów hemoglobiny). Opisywano ciężką neutropenię (˂ 0,5×10⁹/l), która nie była skojarzona z epizodami gorączkowymi.

Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, prawdopodobnie występuje częściej i jest cięższym działaniem niepożądanym rozwijającym się po podaniu 175 mg/m² paklitakselu w ciągu 3 godzin, niż po podaniu 135 mg/m² paklitakselu w ciągu 24 godzin w połączeniu paklitakselu z cisplatyną. Zaobserwowano wyraźny wzrost częstości ciężkiej neurotoksyczności u pacjentów z DRPL i rakiem jajnika podczas leczenia paklitakselem w ciągu 3 godzin z późniejszym podaniem cisplatyny.

Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać się po kolejnych dawkach paklitakselu. Czasem staje się przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy sensoryczne ustępują lub zanikają po kilku miesiącach od zakończenia leczenia paklitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatie obwodowe mogą utrzymywać się po 6 miesiącach od zakończenia stosowania paklitakselu. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego zaobserwowano takie reakcje jak artralgia, miotalgia.

Reakcje miejscowe: w miejscach wstrzyknięć może występować obrzęk lokalny, ból, rumień i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis. Opisywano łuszczenie się i/lub odwarstwienie skóry, które czasem były związane z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Są pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych dawkach leku. Do tej pory nie istnieje specyficzne leczenie reakcji transudacji.

W niektórych przypadkach rozwój reakcji w miejscu wstrzyknięcia obserwowano albo podczas długotrwałego wlewu leku, albo dopiero po 7-10 dniach.

Ze strony skóry

Łysienie obserwowano u ˃ 87 % pacjentów, jego początek był nagły. Oczekuje się wyraźnej utraty włosów u ≥ 50 % pacjentów z łysieniem.

Zespół czerwonej erytrodyzestezji dłoni i stóp – zgłaszano w nadzorze pozarejestrowym po paklitakselu.

Poniżej przedstawiono listę działań niepożądanych, które występowały u pacjentów podczas monoterapii paklitakselem metodą trzygodzinnego wlewu

Infekcje i inwazje: infekcje (głównie układu moczowego i górnych dróg oddechowych, w tym opryszczka zwykła, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar), czasem ze skutkiem śmiertelnym, przeziębienie, zapalenie zatok, ciężkie infekcje, nieżyt nosa, infekcje wirusowe, infekcje związane z cewnikiem, infekcje grzybicze, opryszczka półpasca, infekcje w miejscu wstrzyknięcia, szok septyczny, zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym guzy i polipy): przerzuty mogą objawiać się bólem, martwicą guza.

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: mielosupresja, ciężka neutropenia, anemia, trombocytopenia, ciężka leukopenia, krwawienia, limfopenia, gorączka neutropenijna, ciężka anemia, gorączka febrylna, pancytopenia, ostry białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny. Opisywano wystąpienie rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepliwości (zespół DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielonarządową.

Ze strony układu odpornościowego: niewielkie reakcje nadwrażliwościowe (głównie zawroty głowy i wysypka), poważne reakcje nadwrażliwościowe wymagające interwencji terapeutycznej (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się, nadciśnienie tętnicze), reakcje anafilaktyczne, szok anafilaktyczny (w tym reakcje nadwrażliwościowe ze skutkiem śmiertelnym).

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, zmniejszony apetyt, hipokaliemia, utrata/zwiększenie masy ciała, hipofosfatemie, zatrzymanie płynów, hipoalbuminemia, polidypsja. Hiperwentylacja, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatremia, zespół lizy guza*.

Zaburzenia psychiczne: bezsenność, depresja, niepokój, niepewność, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: działania neurotoksyczne (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność, depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), pobudzenie, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku, zaburzenia sensoryczne, senność, neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych), porażenie nerwu twarzowego, polineuropatia, arefleksja, dyskinezja, hiporefleksja, neuralgie, utrata wrażliwości, zawroty głowy w pozycji stojącej, ból neuropatyczny, drżenie, wielkie napady padaczkowe (grand mal), neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej), encefalopatia, drgawki, zawroty głowy, ataksja, ból głowy.

Ze strony narządu wzroku: zwiększone łzawienie, wypadanie rzęs lub brwi, suchy zapalenie rogówki i spojówek, suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia, podrażnienie oczu, ból oczu, zmniejszenie ostrości wzroku, zapalenie spojówek, swędzenie oczu, zapalenie rogówki, uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa skotoma), szczególnie u pacjentów, którzy otrzymywali dawki wyższe niż zalecane, obrzęk plamki, fotopsje, unoszące się zacienienia w ciele szklistym.

Ze strony narządu słuchu i błędnika: ból w uszach, uszkodzenia ototoksyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, tachykardia, przyspieszone bicie serca, omdlenia, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenia, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminiami, arytmia, ekstrasystolia, niewydolność serca, zatrzymanie serca, dysfunkcja lewej komory, migotanie przedsionków, nadkomorowa tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego: hipotensja tętnicza, rozszerzenie naczyń (zawroty głowy), limfodema, nadciśnienie tętnicze, tromboza, tromboflebita, zimne kończyny, hipotensja ortostatyczna, szok, zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersiowej: krwawienie z nosa, ból w gardle-pokrzywicy, katar, rhinorrhea, kaszel produktywny, duszność wysiłkowa, zatkanie zatok nosa, zmniejszenie szmerów oddechowych, alergicznego nieżytu nosa, chrypka, zatkanie nosa, suchość błony śluzowej nosa, świsty, zator płucny, zator tętnicy płucnej, zapalenie śródmiąższowe płuc, niewydolność oddechowa, zator tętnicy płucnej, zapalenie śródmiąższowe płuc, duszność, wypływ do opłucnej, kaszel, nadciśnienie płucne.

Ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, ból brzucha, suchość w ustach, owrzodzenia w ustach, melena, dyspepsja, wzdęcia brzucha, ból w górnej części brzucha, dyspepsja, choroba refluksowa przełyku, hipestezja jamy ustnej, dysfagia, wzdęcia, glossalgia, suchość w ustach, ból dziąseł, stolce wodniste, ból w dolnej części brzucha, owrzodzenia w ustach, ból w jamie ustnej, krwawienie z odbytu, obturacja jelita, perforacja jelita, niedokrwienie jelita, ostry zapalenie trzustki, zakrzepica tętnicy trzewnej, kolit pseudomembranowy, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, kolit neutropenijny, odwodnienie.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: powiększenie wątroby, martwica wątroby, encefalopatia wątrobową (obserwowano przypadki ze skutkiem śmiertelnym).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: łysienie, przejściowe niewielkie zmiany paznokci i skóry, suchość skóry, trądzik, zmiany koloru paznokci, ból łożyska paznokcia, ból skóry, reakcje fotouczulenia, zaburzenia pigmentacji, choroby skóry, zwiększone pocenie się, onychomadezis, uogólniona wysypka, zapalenie skóry, nadmierne nocne pocenie się, bielactwo, hipotrichoza, dyskomfort paznokci, wysypka makulopapularna, uszkodzenia skóry, obrzęk twarzy, swędzenie, wysypki, rumień, obrzęk, zespół Stevensa-Johnsona, martwica nabłonka, zespół wielopostaciowego rumienia, zapalenie skóry odluskowe, pokrzywka, onycholiza (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić odzież z długimi rękawami w celu ochrony rąk i nóg przed słońcem), zapalenie mieszków włosowych, sklerodermia.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: artralgia, miotalgia, ból kończyn, ból kości, skurcze nóg, miastenia, ból pleców, ból klatki piersiowej, osłabienie mięśni, ból szyi, w pachwinie, skurcze mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, dyskomfort kończyn, toczeń rumieniowaty systematyczny.

Ze strony nerek i układu moczowego: ostra niewydolność nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy, dyfuzja, częste oddawanie moczu, hematuria, nikturia, poliuria, nietrzymanie moczu.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: zmęczenie, hipertermia, osłabienie, ból; obrzęk, w tym obrzęk obwodowy i obrzęk twarzy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym obrzęk lokalny, ból, rumień, induracja, osłabienie, utrata koloru i obrzęk skóry; przypadkowa ekstrawazacja może spowodować cellulitis, włóknienie skóry i martwicę skóry), zapalenienie błony śluzowej, dreszcze, zmniejszenie sprawności, ból w klatce piersiowej, choroby typu grypowego, niedowagę, osłabienie, hiperpirksję, dyskomfort w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, obrzęk, osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedowaga, ekstrawazacja.

Badania laboratoryjne: znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych – AST, ALT i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie hematokrytu, zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, podwyższenie temperatury ciała, zwiększenie gamma-glutamylotransferazy, znaczne podwyższenie poziomu bilirubiny, znaczne podwyższenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie masy ciała, znaczne podwyższenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, znaczne podwyższenie stężenia glukozy we krwi, znaczne podwyższenie stężenia fosforu we krwi, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Urazy, zatrucia i komplikacje procedur: siniaki, lokalna reakcja zapalna w wcześniej napromienianym obszarze ciała, zapalenie płuc po napromienianiu.

Działania niepożądane podczas kombinowanej chemioterapii

Opisywano obrzęk plamki 1 pacjenta w badaniach klinicznych przy stosowaniu kombinacji paklitakselu/glemcytabiny, przy czym nie obserwowano takich reakcji w grupie pacjentów, którym podawano tylko glemcytabinę.

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszego rzutu paklitakselem w postaci trzygodzinnego wlewu dożylnego w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie działań neurotoksycznych, artralgii/miotalgii i reakcji nadwrażliwościowych są wyższe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji są niższe u pacjentów otrzymujących paklitaksel w postaci trzygodzinnego wlewu dożylnego w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

Podczas chemioterapii pierwszego rzutu przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artralgii/miotalgii, osłabienia, gorączki i biegunki są wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w trzygodzinnym wlewie dożylnym 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracyliną (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) są niższe niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Podczas chemioterapii pierwszego rzutu paklitakselem w postaci trzygodzinnego wlewu dożylnego w połączeniu z trastuzumabem częstość niżej wymienionych działań niepożądanych (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi jest wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8 % w porównaniu z 1 %), infekcje (46 % w porównaniu z 27 %), dreszcze (42 % w porównaniu z 4 %), gorączka (47 % w porównaniu z 23 %), kaszel (42 % w porównaniu z 22 %), wysypka (39 % w porównaniu z 18 %), artralgia (37 % w porównaniu z 21 %), tachykardia (12 % w porównaniu z 4 %), biegunka (45 % w porównaniu z 30 %), nadciśnienie tętnicze (11 % w porównaniu z 3 %), krwawienie z nosa (18 % w porównaniu z 4 %), trądzik (11 % w porównaniu z 3 %), opryszczka zwykła (12 % w porównaniu z 3 %), przypadkowe urazy (13 % w porównaniu z 3 %), bezsenność (25 % w porównaniu z 13 %), nieżyt nosa (22 % w porównaniu z 5 %), zapalenie zatok (21 % w porównaniu z 7 %), reakcje w miejscach wstrzyknięć (7 % w porównaniu z 1 %). Różnice w częstości niektórych działań niepożądanych można wyjaśnić większą liczbą i dłuższym czasem trwania cykli leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość ciężkich działań niepożądanych podczas kombinowanej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz monoterapii paklitakselem jest porównywalna.

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20 %) obserwowane są u 15 % chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymują doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, i u 10 % chorych, którzy otrzymują standardową terapię 5-fluorouracyliną, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość wystąpienia niewydolności serca zastoinowego wynosi < 1 % zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antybiotyki antracyklinowe, są wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca I-II klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji NYHA u 10 % pacjentów w porównaniu z 0 %, niewydolność serca III-IV klasy funkcjonalnej u 2 % pacjentów w porównaniu z 1 %). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia wiązały się ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków ze skutkiem śmiertelnym, obserwowano pozytywny efekt odpowiedniej terapii.

U pacjentów, którzy jednocześnie otrzymywali radioterapię, opisywano zapalenie płuc po napromienianiu.

Działania niepożądane u chorych na AIDS z sarkomą Kaposiego

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z sarkomą Kaposiego i chorych z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, są porównywalne.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego jest głównym toksycznym działaniem ograniczającym dawkę. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej jest neutropenia. Podczas pierwszego cyklu terapii ciężką neutropenię (< 0,5×10⁹/l) obserwowano u 20 % pacjentów. W całym okresie leczenia ciężką neutropenię stwierdzono u 39 % pacjentów. Czas trwania neutropenii przekracza 7 dni u 41 % chorych i wynosi 30-35 dni u 8 % chorych. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją wskaźniki hematologiczne normalizują się w ciągu 35 dni. Częstość neutropenii IV stopnia nasilenia trwającej dłużej niż 7 dni wynosi 22 %.

Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paklitakselem występuje u 14 % pacjentów podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody sepsy (2,8 %), które prowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występuje u 50 % pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50×10⁹/l) – u 9 %. Tylko u 14 % chorych liczba płytek krwi spada do poziomu poniżej 75×10⁹/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem występują u mniej niż 3 % pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występuje u 61 % pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10 %. Transfuzje masy czerwonych krwinek wymagało 21 % pacjentów.

Podwyższenie poziomu bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST występuje odpowiednio u 28 %, 43 % i 44 % pacjentów z normalnymi początkowymi wartościami funkcji wątroby (więcej niż połowa z tych pacjentów przyjmuje inhibitory proteaz). Istotne podwyższenie tych parametrów obserwowano w 1 % przypadków.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie zamrażać.

Niezgodność.

Polioetenylowana i zhydrolizowana oleina ricynowa, która wchodzi w skład Stritoxol, może spowodować wypłuczanie ftalanu di(2-etyloheksylu) (DEHP) z plastycznego polichlorku winylu (PVC). Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju ricynowego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do wlewu należy przeprowadzać z wykorzystaniem pojemników i systemów niezawierających PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

5 ml lub 16,7 ml lub 50 ml leku w fiolce szklanej, zamkniętej gumową korką i aluminiową nakrętką zabezpieczoną pokrywką typu flip-off, zapewniającą kontrolę pierwszego otwarcia.

1 fiolka w kartonie.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Adres producenta.

Plot No. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

Wniosek składający.

m. biotech ltd

Adres wnioskodawcy.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom