Спорагал: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СПОРАГАЛ (SPORAGAL)

Состав:

действующее вещество: itraconazole;

1 капсула содержит итраконазола 100 мг (в виде пеллет);

вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, акрилатный сополимер, сахароза, полигиэтиленгликоль 20000;

состав капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), индиготин (Е 132).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с синей непрозрачной крышечкой и синим непрозрачным корпусом. Содержимое капсулы — сферические гранулы от почти белого до желтовато-кремового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Итраконазол ингибирует грибковую 14α-деметилазу, что приводит к снижению уровня эргостерола и нарушению синтеза мембраны грибка.

Соотношение фармакокинетика (ФК)/фармакодинамика (ФД)

Соотношение ФК/ФД для итраконазола и триазолов в целом недостаточно изучено.

Механизм(ы) резистентности

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или избыточную экспрессию транспортера, что в результате повышает выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно — удаление итраконазола от его мишени). Перекрёстная резистентность между лекарственными средствами класса азолов наблюдалась среди видов Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам.

Пороговые значения

Пороговые значения не были установлены Европейским комитетом по методологии тестирования чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) для противогрибковых средств, версия 10.0, действующая с 4 февраля 2020 года.

Виды Candida и Aspergillus	Предельная граница МИК (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (устойчивый)
Candida albicans	0,06	0,06
Candida dubliniensis	0,06	0,06
Candida parapsilosis	0,125	0,125
Candida tropicalis	0,125	0,125
Aspergillus flavus 1,2	1	1
Aspergillus fumigatus 1,2	1	1
Aspergillus nidulans 1,2	1	1
Aspergillus terreus 1,2	1	1

МПК — минимальная ингибирующая концентрация.

На данный момент недостаточно данных для установления клинических границ для Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans и не связанных с видами границ для Candida.

Также недостаточно данных для установления клинических границ для Aspergillus niger4,5 и не связанных с видами границ для Aspergillus spp5.

1Рекомендуется мониторинг минимальной концентрации азолов у пациентов, получающих лечение от грибковой инфекции.

2Область технической неопределённости (ATU) равна 2. Сообщать как R со следующим комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) итраконазол можно применять при условии обеспечения достаточной экспозиции».

3Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans.

4Эпидемиологические пороговые значения (ECOFF) для этих видов обычно в 1–2 раза выше, чем для A. fumigatus.

5Значения МПК для отдельных штаммов A. niger и A. versicolor как правило выше, чем для A. fumigatus.

На данный момент неизвестно, приводит ли это к ухудшению клинического ответа. Интерпретационные границы чувствительности итраконазола не установлены для видов Candida и плесневых грибов при использовании методов Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI), M60 Performance Standards Testing of Antifungal Susceptibility of Yeast (Тестирование дрожжей на чувствительность к противогрибковым препаратам). 2-е издание, 2020 г.

Распространённость приобретённой резистентности может варьироваться в зависимости от географического положения и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует обращаться за консультацией к экспертам, если местная распространённость резистентности такова, что польза препарата по крайней мере для некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Чувствительность грибов к итраконазолу in vitro зависит от размера посевного материала, температуры инкубации, фазы роста грибов и используемой питательной среды. По этим причинам МПК итраконазола может значительно варьировать.

Чувствительность основана на МПК90 < 1 мг итраконазола/л. Корреляции между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью не существует.

Наиболее восприимчивые виды

Aspergillus spp. 2

Blastomyces dermatitidis 1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Candida dubliniensis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis 1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (бывшее Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis 1

Penicillium marneffei 1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Виды, для которых приобретённая резистентность может быть проблемой

Candida glabrata 3

Candida krusei

Candida guillermondi

Организмы, устойчивые по своей природе

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

Эти микроорганизмы могут встречаться у пациентов, которые вернулись из поездок за пределы Европы.
Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.
Естественная средняя чувствительность.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови при многократном применении. Состояние равновесных концентраций обычно достигается в течение 15 дней, со значениями Cmax 0,5 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 1,1 мкг/мл после применения 200 мг 1 раз в сутки и до 2,0 мкг/мл после применения 200 мг 2 раза в сутки. Конечный период полувыведения итраконазола в целом варьирует от 16 до 28 часов после однократного применения и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция. Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизменённого лекарственного средства после применения капсул перорально достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается при приёме препарата сразу после еды.

Всасывание итраконазола из капсул ухудшается у пациентов со сниженной кислотностью желудка, например у пациентов, принимающих лекарственные средства для снижения желудочной секреции (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определёнными заболеваниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Абсорбция итраконазола может увеличиваться у пациентов натощак, если лекарственное средство принимать с кислым напитком, например с обычной колой. При приёме лекарственного средства в разовой дозе 200 мг натощак с обычной колой после предварительного приёма ранитидина (антагониста Н2-рецепторов) абсорбция итраконазола была сопоставима с абсорбцией при приёме лекарственного средства отдельно.

Экспозиция итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения орального раствора в той же дозе.

Распределение. Итраконазол связывается с белками плазмы крови на 99,8 %, в частности с альбумином (99,6 % для гидроксиметаболита). Итраконазол также обладает высоким сродством к липидам. Только 0,2 % итраконазола в крови остаётся в виде несвязанного вещества. Объём распределения итраконазола весьма значителен (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрация в лёгких, почках, печени, костях, желудке, селезёнке и мышцах была в 2–3 раза выше, чем в плазме крови. Накопление итраконазола в кератинизированных тканях, особенно в коже, превышало таковое в плазме крови в 4 раза. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация. Итраконазол в значительной степени метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro оказывает противогрибковое действие, сопоставимое с действием итраконазола. Концентрация метаболита в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация итраконазола.

Выведение. Приблизительно 35 % итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение 1 недели после применения дозы орального раствора. Выведение итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % от дозы. По отношению к пероральной радиоактивно меченой дозе выведение неизменённого вещества с калом варьирует от 3 до 18 %. Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, незначительно, можно предположить, что выведение итраконазола из этих тканей связано с эпидермальной регенерацией. В то время как итраконазол более не определяется в плазме крови через 7 дней после окончания лечения, концентрация в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4-недельного лечения. В кератине ногтей итраконазол можно обнаружить уже через 1 неделю после начала лечения, терапевтический уровень — в течение не менее шести месяцев после окончания 3-месячного периода лечения.

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность. Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37 ± 17 против 16 ± 5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом.

Почечная недостаточность. Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) было проведено с участием 3 групп пациентов с нарушениями функции почек (уремия: n = 7; гемодиализ: n = 7; длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n = 5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо существенного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). AUC показала значительную межиндивидуальную вариабельность во всех трёх группах.

После однократного внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с лёгкими (ClCr 50–79 мл/мин), умеренными (ClCr 20–49 мл/мин) и тяжёлыми (ClCr < 20 мл/мин) нарушениями функции почек были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и у здоровых добровольцев соответственно). Общая концентрация итраконазола на основе AUC была снижена у пациентов с умеренными и тяжёлыми нарушениями функции печени (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Доступны лишь ограниченные данные о применении итраконазола детям и подросткам. Известно, что клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузии 1 или 2 раза в сутки. При одинаковой суточной дозе Cmax и концентрация после приёма 2 раза в сутки по сравнению с однократным приёмом были сопоставимы с таковыми у взрослых при однократном приёме. Не было выявлено значимой зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако был отмечен слабый связь между возрастом, объёмом распределения, Cmax и конечным выведением. Условный клиренс и объём распределения зависели от массы тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Вульвовагинальный кандидоз;
отрубевидный лишай;
дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматомикоз туловища, дерматомикоз кистей рук;
орофарингеальный кандидоз;
онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
гистоплазмоз;
системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена, либо при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
аспергиллез и кандидоз;
криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение иммуносупрессированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
поддерживающая терапия у пациентов с СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Итраконазол также назначается для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия недостаточна.

Противопоказания.

Капсулы итраконазола противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказано одновременное применение итраконазола и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). К ним относятся:

Анальгетики; анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин)
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотики для системного применения
Изавуконазол
Антигельминтные средства; противопротозойные средства
Галофантрин
Антигистаминные препараты для системного применения
Астемизол	Мизоластин	Терфенадин
Противоопухолевые средства
Иринотекан	Венетоклакс (у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом в фазе инициации и титрования дозы венетоклакса)
Антитромботические средства
Дабигатран	Тикагрелор
Противовирусные препараты для системного применения
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дасабувиром или без него)
Сердечно-сосудистая система (средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; терапия в кардиологии; диуретики)
Алискирен	Эплеренон	Хинидин
Бепридила	Финеренон	Ранолазин
Дизопирамид	Ивабрадин	Силденафил (лёгочная гипертензия)
Дофетилид	Лерканидипин
Дронедарон	Нисолдипин
Желудочно-кишечные препараты, в т.ч. противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противонудотные средства; препараты от запоров; препараты от функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта
Цизаприд	Домперидон	Налоксегол
Иммунодепрессанты
Воклостпорин
Липидомодифицирующие средства
Ловастатин	Ломитапид	Симвастатин
Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотики, анксиолитики и снотворные)
Луразидон	Пимозид	Сертиндол
Мидазолам (перорально)	Кветиапин	Триазолам
Урологические средства
Аванафил	Дарифенацин	Солифенацин (у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью или умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью)
Дапоксетин	Фезотеродин (у пациентов с умеренной или тяжёлой почечной или печеночной недостаточностью)	Варденафил (для пациентов в возрасте от 75 лет)
Другие лекарственные средства и другие вещества
Колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью)	Элиглустат (у пациентов, являющихся слабыми метаболизаторами CYP2D6, средними метаболизаторами CYP2D6 или обширными метаболизаторами CYP2D6, принимающих сильный или умеренный ингибитор CYP2D6)

Итраконазол можно применять пациентам с нарушением функции желудочков, например, с декомпенсированной сердечной недостаточностью, или с декомпенсированной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел *«*Особенности применения»).

Капсулы итраконазола можно применять во время беременности только в случаях, угрожающих жизни, при которых необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска для плода (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения капсулами итраконазола, а также до конца менструального цикла после окончания терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, метаболизирующиеся этим путем или изменяющие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол также может влиять на фармакокинетику других веществ, имеющих общие метаболические или транспортные пути белков. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, а также ингибитором белка резистентности к раку молочной железы (BCRP).

При одновременном применении сопутствующих лекарственных средств рекомендуется ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению, особенностями их выведения и возможной необходимостью коррекции дозы.

Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, использующих тот же метаболический путь или тот же путь транспортера белков.

Примеры действующих веществ, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, приведены по классам действующих веществ в таблице 1. Примеры действующих веществ, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2. Поскольку зарегистрировано большое количество взаимодействий итраконазола с другими лекарственными средствами, в настоящую инструкцию по медицинскому применению не включены все потенциальные изменения в безопасности или эффективности в результате взаимодействия препаратов. Перечень примеров взаимодействия лекарственных средств в приведенных ниже таблицах не является исчерпывающим. Необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению взаимодействующих лекарственных средств для получения дополнительной информации о биотрансформации, взаимодействии, потенциальных рисках и специальных мерах при одновременном применении с итраконазолом.

Взаимодействия лекарственных средств, описанные в этих таблицах, классифицируются как противопоказанные, не рекомендуемые или такие, которые следует применять с осторожностью с итраконазолом с учетом степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующих препаратов (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения» для получения дополнительной информации).

Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основании фармакокинетических исследований итраконазола у человека и/или фармакокинетических исследований у человека с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) и/или данных in vitro:

Противопоказано. Никогда не применять лекарственные средства одновременно или ранее чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.
Не рекомендуется. Применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременное применение избежать невозможно, таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. При необходимости рекомендуется контролировать уровень концентрации препаратов, применяемых одновременно.
Применять с осторожностью. Тщательный мониторинг рекомендуется при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на предмет признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта взаимодействующего лекарственного средства и при необходимости уменьшать дозу или отменять лекарственное средство. При необходимости рекомендуется контролировать уровень концентрации препаратов, применяемых одновременно.

Взаимодействия, приведенные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проведенных с применением рекомендованных доз итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от дозы итраконазола, применяемой. При применении более высоких доз или с меньшим интервалом между приемами может наблюдаться более сильное взаимодействие. Результаты исследования следует с осторожностью переносить на другие схемы дозирования или на другие препараты.

После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, снижение концентрации может быть более медленным. Это особенно важно в начале терапии лекарственными средствами, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Таблица 1

Примеры действующих веществ, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, представлены по классам

Лекарственные средства (перорально (ПО)). Разовая доза, если не указано иное в пределах класса	Ожидаемое/потенциальное влияние на уровень итраконазола (↑= повышение; ↔ = без изменений; ↓ = снижение)	Клинический комментарий (см. выше, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Антибактериальные препараты для системного применения; противомикобактериальные средства
Изониазид	Хотя изониазид непосредственно не изучался, вероятно, он снижает концентрацию итраконазола	Не рекомендуется
Рифампицин ПО 600 мг 1 р/сут	Итраконазол AUC ↓	Не рекомендуется
Рифабутин ПО 300 мг 1 р/сут	Итраконазол Cmax↓71 %, AUC↓74 %	Не рекомендуется
Ципрофлоксацин ПО 500 мг 2 р/сут	Итраконазол Cmax↑53 %, AUC ↑ 82 %	Применять с осторожностью
Эритромицин 1 г	Итраконазол Cmax ↑ 44 %, AUC ↑ 36 %	Применять с осторожностью
Кларитромицин ПО 500 мг 2 р/сут	Итраконазол Cmax ↑ 90 %, AUC ↑ 92 %	Применять с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин, фенобарбитал	Хотя непосредственная взаимодействие этих препаратов не изучалась, они могут снижать концентрацию итраконазола	Не рекомендуется
Фениотин ПО 300 мг 1 р/сут	Итраконазол Cmax↓83 %, AUC↓93 % Гидроксиитраконазол Cmax↓84 %, AUC↓95 %	Не рекомендуется
Противоопухолевые средства
Иделалисиб	Хотя непосредственно не изучался, иделалисиб, вероятно, увеличивает концентрацию итраконазола	Применять с осторожностью
Противовирусные препараты для системного применения
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с дасабувиром или без него)	Хотя эти препараты непосредственно не изучались, ожидается, что они могут повысить концентрацию итраконазола	Противопоказано
Эфавиренц 600 мг	Итраконазол Cmax↓37 %, AUC↓39 % Гидроксиитраконазол Cmax↓35 %, AUC 37 %	Не рекомендуется
Невирапин ПО 200 мг 1 р/сут	Итраконазол Cmax↓38 %, AUC↓62 %	Не рекомендуется
Кобицистат, дарунавир (усиленный), эльвитегравир (усиленный ритонавиром), фосампренавир (усиленный ритонавиром), ритонавир, саквинавир (усиленный ритонавиром)	Хотя непосредственная взаимодействие этих препаратов не изучалась, они могут повышать концентрацию итраконазола	Применять с осторожностью
Индинавир ПО 800 мг 3 р/сут	Концентрация итраконазола ↑	Применять с осторожностью
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем	Хотя непосредственная взаимодействие не изучалась, дилтиазем, вероятно, увеличивает концентрацию итраконазола	Применять с осторожностью
Препараты для лечения кислотозависимых расстройств
Антациды (алюминия, кальция, магния или натрия бикарбонат), антагонисты Н2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол, омепразол, рабепразол)	Cmax итраконазола ↓, AUC↓	Применять с осторожностью
Дыхательная система: Другие препараты для дыхательной системы
Лумакафтор/ивакафтор ПО 200/250 мг 2 р/сут	Концентрация итраконазола ↓	Не рекомендуется
Прочее
Зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum )	Хотя непосредственная взаимодействие не изучалась, зверобой может снижать концентрацию итраконазола	Не рекомендуется

Таблица 2

Примеры лекарственных средств, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведенные по классам лекарственных средств

Лекарственные средства (PO одноразовая доза, если не указано иное) в пределах класса	Ожидаемое/потенциальное влияние на уровень лекарственных средств (↑ = повышение; ↔ = без изменений; ↓ = снижение)		Клинический комментарий (см. выше разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Анальгетики; анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин)	Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов		Противопоказано
Элетриптан, фентанил	Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов		Не рекомендуется
Альфентанил, бупренорфин (для внутривенного и сублингвального применения), каннабиноиды, метадон, суфентанил	Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов		Применять с осторожностью
Оксикодон PO 1 мг	Оксикодон PO: Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ в 2,4 раза		Применять с осторожностью
Оксикодон внутривенно 0,1 мг/кг	Оксикодон внутривенно: AUC ↑51 %		Применять с осторожностью
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотики для системного применения
Изавуконазол		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию изавуконазола	Противопоказано
Бедаквилин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию бедаквилина	Не рекомендуется
Рифабутин PO 300 мг 1 раз/сут		Концентрация рифабутина ↑ (степень неизвестна)	Не рекомендуется
Кларитромицин PO 500 мг 2 раза/сут		Концентрация кларитромицина ↑	Применять с осторожностью
Деламанид		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию деламанида	Применять с осторожностью
Противоэпилептические
Карбамазепин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию карбамазепина	Не рекомендуется
Противовоспалительные и противоревматические средства
Мелоксикам 15 мг		Мелоксикам Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 %	Применять с осторожностью
Антигельминтные, противопротозойные средства
Галофантрин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию галофантрина	Противопоказано
Артеметер-люмефантрин, празиквантел		Хотя итраконазол напрямую не изучался, он, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Хинин 300 мг		Хинин Cmax ↔, AUC ↑ 96 %	Применять с осторожностью
Антигистаминные препараты для системного применения
Астемизол, мизоластин, терфенадин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Эбастин 20 мг		Cmax эбастинa ↑ в 2,5 раза, AUC ↑ в 6,2 раза Карабастин Cmax ↔, AUC ↑ в 3,1 раза	Не рекомендуется
Биластин, рупатидин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Противоопухолевые средства
Иринотекан		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию иринотекана и его активного метаболита	Противопоказано
Венетоклакс		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию венетоклакса	Противопоказан пациентам с хроническим лимфоцитарным лейкозом на этапе инициации и фазы титрования дозы венетоклакса. В других случаях не рекомендуется, если только польза не превышает риск. Необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению
Акситиниб, босутиниб, кабазитаксел, кабозантиниб, церитиниб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, доцетаксель, эверолимус, глассдегиб, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, сунитиниб, темсиролимус, трабектедин, трастузумаб эмтанзин, винкаалкалоиды (например, винфлунина, винорельбин)		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов, за исключением кабазитаксела и регорафениба. Статистически значимых изменений экспозиции кабазитаксела не наблюдалось, однако отмечалась высокая вариабельность результатов. Ожидается, что AUC регорафениба снизится (по оценке активной фракции)	Не рекомендуется
Кобиметиниб 10 мг		Cmax кобиметиниба ↑ в 3,2 раза, AUC ↑ в 6,7 раза	Не рекомендуется
Энтректиниб		Cmax энтректиниба ↑ 73 %, AUC ↑ в 6,0 раз	Не рекомендуется
Олапарниб 100 мг		Cmax олапарниба ↑ 40 %, AUC ↑ в 2,7 раза	Не рекомендуется
Талазопарниб		Cmax талазопарниба ↑ 40 %, AUC ↑ 56 %	Не рекомендуется
Алитретиноин (PO), бортезомиб, брентуксимаб ведотин, эрлотиниб, иделалисиб, иматиниб, нинтеданиб, панобинастат, понатиниб, руксолитиниб, сонидегиб, третиноин (PO)		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Бусульфан 1 мг/кг каждые 6 часов		Бусульфан Cmax ↑, AUC ↑	Применять с осторожностью
Гефитиниб 250 мг		Гефитиниб 250 мг Cmax ↑, AUC ↑ 78 %	Применять с осторожностью
Пемигатиниб		Cmax пемигатиниба ↑17 %, AUC ↑ 91 %	Применять с осторожностью
Антитромботические средства
Дабигатран, тикагрелор		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Апиксабан, эдоксабан, ривароксабан, ворапаксар		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Цилостазол, кумарины (например, варфарин)		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Противовирусные препараты для системного применения
Омбитасвир/паритапревир/ритонавир (с или без дасабувира)		Итраконазол может увеличить концентрацию паритапревира	Противопоказано
Элбасвир/гразопревир, тенофовира алефенамид фумарат (ТАФ), тенофовира дизопроксила фумарат (ТДФ)		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Кобицитстат, эльвитегравир (усиливаемый ритонавиром), глекапревир/пирбентрсвир, марафлокс, ритонавир, саквинавир		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Индинавир PO 800 мг 3 раза/сут		Индинавир Cmax ↔, AUC ↑	Применять с осторожностью
Сердечно-сосудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; сердечные средства; диуретики)
Бепридил, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, эплеренон, финеренон, ивабрадин, лерканидипин, нисолдипин, ранолазин, силденафил (лёгочная гипертензия)		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Алискирен 150 мг		Cmax алискирена ↑ примерно в 5,8 раз, AUC ↑ в 6,5 раз	Противопоказано
Хинидин 100 мг		Cmax хинидина ↑ примерно в 5,8 раз, AUC ↑ в 6,5 раз	Противопоказано
Фелодипин 5 мг		Cmax фелодипина ↑ в 7,8 раз, AUC ↑ в 6,3 раз	Не рекомендуется
Риоцигуат, тадалафил (лёгочная гипертензия)		Хотя итраконазол напрямую не изучался, вероятно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Бозентан, дилтиазем, гуанфацин, другие дигидропиридины (например, амлодипин, исрадипин, нифедипин, нимодипин), верапамил		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Дигоксин 0,5 мг		Cmax дигоксина ↑ 34 %, AUC ↑ 68 %	Применять с осторожностью
Надолол 30 мг		Cmax надолола ↑ в 4,7 раза, AUC ↑ в 2,2 раза	Применять с осторожностью
Кортикостероиды для системного применения; лекарственные средства для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
Циклесонид, сальметерол		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию сальметерола и активного метаболита циклесонида	Не рекомендуется
Будесонид, ингаляционно 1 мг одноразовая доза		Cmax будесонида INH ↑ 65 %, AUC ↑ в 4,2 раза Концентрация будесонида (другие препараты) ↑	Применять с осторожностью
Дексаметазон в/в 5 мг Дексаметазон PO 4,5 мг		Дексаметазон в/в: Cmax ↔, AUC ↑ в 3,3 раза Дексаметазон PO: Cmax ↑ 69 %, AUC ↑ в 3,7 раза	Применять с осторожностью
Флутиказон ингаляционно 1 мг 2 раза/сут		Ингаляционный флутиказон, концентрация ↑	Применять с осторожностью
Метилпреднизолон 16 мг		Метилпреднизолон PO Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ в 3,9 раза Метилпреднизолон в/в AUC ↑ в 2,6 раза	Применять с осторожностью
Флутиказон назальный		Хотя итраконазол напрямую не изучался, вероятно, он может повышать концентрацию назального флутиказона	Применять с осторожностью
Препараты, применяемые при диабете
Репаглинид 0,25 мг		Cmax репаглинида ↑ Cmax 47 %, AUC ↑ 41 %	Применять с осторожностью
Саксаглиптин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию саксаглиптина	Применять с осторожностью
Желудочно-кишечные лекарственные средства, включая противодиарейные средства, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противонаусотные средства; препараты от запоров, препараты при функциональных желудочно-кишечных расстройствах
Цизаприд, налоксегол		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Домперидон 20 мг		Cmax домперидона ↑ в 2,7 раза, AUC ↑ в 3,2 раза	Противопоказано
Апрепитант, лоперамид, нетупитант		Хотя итраконазол напрямую не изучался, вероятно, он увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Иммунодепрессанты
Сиролимус (рапамицин)		Хотя итраконазол напрямую не изучался, вероятно, он увеличивает концентрацию сиролимуса	Не рекомендуется
Воклоспорин		Хотя это напрямую не изучалось, вероятно, итраконазол увеличивает концентрацию воклоспорина	Противопоказано
Циклоспорин, такролимус		Хотя итраконазол напрямую не изучался, вероятно, он увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Такролимус в/в 0,03 мг/кг одноразовая доза		↑ концентрация	Применять с осторожностью
Липидомодифицирующие средства
Ломитапид		Хотя итраконазол напрямую не изучался, вероятно, он увеличивает концентрацию ломитапида	Противопоказано
Ловастатин 40 мг		Ловастатин Cmax ↑ 14,5–20 раз, AUC ↑ > 14,8 – >20 раз Ловастатиновая кислота ↑ Cmax в 11,5–13 раз, AUC ↑ в 15,4–20 раз	Противопоказано
Симвастатин 40 мг		Симвастатиновая кислота ↑ Cmax в 17 раз, AUC ↑ в 19 раз	Противопоказано
Аторвастатин		Аторвастатиновая кислота: Cmax ↔ до ↑2,5 раз, AUC ↑ от 40 % до 3 раз	Не рекомендуется
Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотики, анксиолитики и снотворные)
Луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Мидазолам (перорально) 7,5 мг		Cmax мидазолама (перорально) ↑ в 2,5–3,4 раза, AUC ↑ от 6,6 до 10,8 раз	Противопоказано
Триазолам 0,25 мг		Триазолам Cmax ↑, AUC ↑	Противопоказано
Алпразолам 0,8 мг		Cmax алпразолама ↔, AUC ↑ в 2,8 раза	Применять с осторожностью
Арипипразол 3 мг		Cmax арипипразола ↑ 19 %, AUC ↑ 48 %	Применять с осторожностью
Бротизолам 0,5 мг		Бротизолам Cmax ↔, AUC ↑ в 2,6 раза	Применять с осторожностью
Буспирон 10 мг		Cmax буспирона ↑ в 13,4 раза, AUC ↑ в 19,2 раза	Применять с осторожностью
Мидазолам (в/в) 7,5 мг		Мидазолам (в/в) 7,5 мг: концентрация. Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию мидазолама после оро-мукозального применения.	Применять с осторожностью
Рисперидон 2–8 мг/сут		Концентрация рисперидона и концентрация активных метаболитов ↑	Применять с осторожностью
Зопиклон 7,5 мг		Cmax зопиклона ↑ 30 %, AUC ↑ 70 %	Применять с осторожностью
Карипразин, галантамин, галоперидол, ребоксетин, венлафаксин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Дыхательная система: Другие препараты для дыхательной системы
Лумакафтор/ивакафтор PO 200/250 мг 2 раза/сут		Cmax ивакафтора ↑ примерно в 3,6 раза, AUC ↑ в 4,3 раза Лумакафтор Cmax ↔, AUC ↔	Не рекомендуется
Ивакафтор		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию ивакафтора	Применять с осторожностью
Гормональные препараты и модуляторы функции половой системы; другие гинекологические препараты
Каберголин, диеногест, улипристал		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Урологические препараты
Аванафил, дапоксетин, дарифенацин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Фезотеродин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию активных метаболитов, 5-гидроксиметил-толтеродина	При умеренной или тяжелой почечной или печеночной недостаточности: противопоказано. При легкой почечной или печеночной недостаточности: следует избегать одновременного применения. При нормальной почечной или печеночной функции: применять с осторожностью с максимальной дозой фезотеродина 4 мг.
Солифенацин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию солифенацина	Тяжелые нарушения функции почек: противопоказано. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность: противопоказано. С осторожностью применять всем другим пациентам с максимальной дозой солифенацина 5 мг.
Варденафил		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию варденафила	Противопоказан пациентам в возрасте от 75 лет; в других случаях не рекомендуется.
Альфузозин, силодозин, тадалафил (эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы), тамсулозин, толтеродин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Дутастерид, имидазенацин, силденафил (эректильная дисфункция)		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Оксибутинин 5 мг		Cmax оксибутинина ↑ в 2 раза, AUC ↑ в 2 раза N-дезэтилоксибутинин Cmax ↔, AUC ↔ После трансдермального введения: хотя это не изучалось напрямую, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию оксибутинина после трансдермального введения	Применять с осторожностью
Другие лекарственные средства и другие вещества
Колхицин		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию колхицина	Противопоказан пациентам с почечной или печеночной недостаточностью. Не рекомендован другим пациентам
Элиглюстат		Хотя напрямую не изучался, ожидается, что итраконазол увеличивает концентрацию элиглюстата	Противопоказан пациентам с недостаточным метаболизмом CYP2D6. Противопоказан пациентам с промежуточным метаболизмом CYP2D6 или интенсивным метаболизмом, принимающим сильный или умеренный ингибитор CYP2D6. С осторожностью применять пациентам с промежуточным и обширным метаболизмом CYP2D6. У пациентов с интенсивным метаболизмом CYP2D6 с легкой степенью печеночной недостаточности следует рассмотреть дозу элиглюстата 84 мг/сут.
Цинакальцет		Хотя напрямую не изучался, итраконазол, вероятно, увеличивает концентрацию цинакальцета	Применять с осторожностью

Препараты, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови (например, рифампицин, рифабутин и фенитоин)

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, нейтрализующие кислоту, такие как гидроксид алюминия, антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении нижеперечисленных лекарственных средств и капсул итраконазола:

при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы итраконазола следует принимать с напитками, имеющими повышенную кислотность, например, с обычной колой;
лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например, гидроксид алюминия), следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема капсул итраконазола;
следует контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличивать дозу итраконазола.

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента CYP3A4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидроксиитраконазола, в результате чего значительно уменьшается эффективность лечения.

К таким лекарственным средствам относятся:

антибактериальные: изониазид, рифабутин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин;
противосудорожные: карбамазепин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин;
противовирусные: эфавиренц, невирапин;
растительные препараты: Hypericum perforatum (зверобой).

Одновременное применение мощных индукторов фермента CYP3A4 с итраконазолом не рекомендуется. Не следует начинать применение вышеуказанных лекарственных средств за 2 недели до, во время и в течение 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола.

Лекарственные средства, увеличивающие концентрацию итраконазола в плазме крови
Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. Например:
антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;
противовирусные: дарунавир, потенцированный ритонавиром, фосампренавир, потенцированный ритонавиром, индинавир, ритонавир (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол») и телапревир.

Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном использовании с итраконазолом. Пациентов, которым необходимо принимать итраконазол одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4, следует тщательно обследовать на наличие признаков или симптомов усиления или удлинения фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

При применении лекарственных средств, концентрация которых в плазме крови повышается под влиянием итраконазола, могут наблюдаться следующие явления

Итраконазол и его основной метаболит гидроксиитраконазол могут ингибировать метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4, и транспорт лекарственных средств посредством Р-гликопротеина, что может привести к увеличению концентрации этих лекарственных средств и/или их метаболитов в плазме крови. Эффект итраконазола в отношении увеличения AUC других препаратов может усиливаться до 11 раз, как это наблюдалось при одновременном применении 200 мг итраконазола в сутки и перорального мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4). Противопоказано назначение итраконазола и лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4 и удлиняющих интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи фибрилляции-трепетания желудочков со смертельным исходом. Полный ингибирующий эффект достигается только после установления стационарного состояния итраконазола. Для капсул итраконазола это может занять приблизительно 15 дней (см. раздел «Фармакологические свойства»). После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не определяемого в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы фермента CYP3A4, отмену препарата следует проводить постепенно. Это особенно важно при начале применения лекарственного средства, метаболизм которого нарушается итраконазолом.

Лекарственные средства, взаимодействующие с итраконазолом, классифицируются как противопоказанные, не рекомендуемые или такие, которые следует применять с осторожностью, с учетом степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующего лекарственного средства.

Взаимодействие перечисленных лекарственных средств изучалось в контексте фармакокинетических исследований у человека при применении итраконазола и/или фармакокинетических исследований у людей с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом) и/или данных in vitro.

Таблица 3

Примеры лекарственных средств, концентрация которых в плазме крови может повышаться под влиянием итраконазола, перечисленные по классам лекарственных средств и с рекомендациями по одновременному применению с итраконазолом

Класс лекарственного средства	Противопоказано	Не рекомендуется	Применять с осторожностью
Альфа-блокаторы		Тамсулозин
Анальгетики		Фентанил	Альфентанил, бупренорфин внутривенно и сублингвально, оксикодон, метадон, суфентанил
Антиаритмические средства	Дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин		Дигоксин
Антибактериальные средства	Телитромицин, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или тяжелой печеночной недостаточностью	Рифабутин	Телитромицин
Антикоагулянты и антитромбоцитарные средства	Дабигатран, тикагрелор	Апиксабан, ривароксабан	Кумарин, цилостазол
Противосудорожные		Карбамазепин
Гипогликемические средства			Репаглинид, саксаглиптин
Антигельминтные и противопротозойные средства	Галофантрин		Празиквантел
Антигистаминные средства	Мизоластин, терфенадин	Эбастин
Средства от мигрени	Алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин)	Элетриптан
Антинеопластические	Иринотекан	Акситиниб, дабрафениб, дасатиниб, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, сунитиниб, трабектедин	Бортезомиб, бусульфан, доцетаксель, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, иксабепилон, понатиниб, триметрексат, винка-алкалоиды
Антипсихотики, анксиолитики и снотворные	Луразидон, мидазолам для перорального применения, пимозид, кветиапин, сертиндол, триазолам		алпразолам, арипипразол, бротизолам, буспирон, галоперидол, мидазолам (для внутривенного применения), пероспирон, рисперидон
Противовирусные средства		Симепревир	Маравирок, индинавир, ритонавир, саквинавир
Бета-блокаторы			Надолол
Блокаторы кальциевых каналов	Бепридил, лерканидипин, нисолдипин	Фелодипин	Другие дигидропиридины, включая верапамил
Лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, другие классы действующих веществ	Алискирен, ивабрадин, ранолазин	Риоцигуат	Бозентан
Диуретики	Эплеренон
Лекарственные средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний	Цизаприд, домперидон		Апремпрант
Иммунодепрессанты		Циклесонид, эверолимус, темсиролимус	Будесонид, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон, рапамицин (также известный как сиролимус), такролимус
Гиполипидемические средства	Ловастатин, симвастатин	Аторвастатин
Средства, влияющие на дыхательную систему		Сальметерол
СИЗСС, трициклические и другие антидепрессанты			Ребоксетин
Урологические средства	Дарифенацин, фезотеродин, пациентам с умеренной или тяжелой почечной или печеночной недостаточностью; силденафил, для лечения легочной артериальной гипертензии; солифенацин — у пациентов с тяжелой или умеренной печеночной недостаточностью; варденафил — у мужчин в возрасте 75 лет и старше	Толтеродин, варденафил, для мужчин в возрасте 75 лет и младше	Фезотеродин, оксибутинин, силденафил, для лечения эректильной дисфункции, солифенацин, тадалафил
Другие	Колхицин у пациентов с нарушением функции почек или печени	Колхицин	Алитретиноин (пероральная лекарственная форма), цинакальцет, толваптан

a См. также раздел «Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови».

b См. также раздел «Лекарственные средства, которые повышают концентрацию итраконазола в плазме крови».

c Сообщалось о случаях torsade de pointes.

Лекарственные средства, которые снижают концентрацию итраконазола в плазме крови

Одновременное применение итраконазола с нестероидным противовоспалительным средством мелоксикамом может привести к снижению концентрации мелоксикама в плазме крови. Рекомендуется осторожное применение мелоксикама при одновременном использовании с итраконазолом; это включает мониторинг снижения эффективности мелоксикама и коррекцию дозы при необходимости.

Дети и подростки

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность. Отсутствуют данные о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азольными противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении капсул итраконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Влияние на сердце. В исследованиях внутривенного итраконазола с участием здоровых добровольцев сообщалось о транзиторном асимптоматическом снижении фракции выброса левого желудочка, которое восстанавливалось до следующей инфузии. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не установлена.

Известно, что итраконазол оказывает негативное инотропное действие. Зарегистрированы случаи застойной сердечной недостаточности, связанные с применением итраконазола. В спонтанных сообщениях частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки по сравнению с применением меньшей суточной дозы. Следовательно, риск сердечной недостаточности может возрастать в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует применять пациентам с наличием застойной сердечной недостаточности или с анамнезом ее наличия, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть показаний, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. К этим факторам риска относятся наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническая обструктивная болезнь легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата итраконазола необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативное инотропное действие, которое может усиливать аналогичный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень. При применении капсул итраконазола очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой печеночной недостаточности со смертельным исходом. В большинстве случаев эти события наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, получавших системную терапию, с другими серьезными заболеваниями и/или принимавших другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, включая первую неделю. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу при появлении признаков или симптомов гепатита: анорексии, тошноте, рвоте, утомляемости, боли в животе или потемнении мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Данные о применении пероральных форм итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется учитывать удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях у пациентов с циррозом, которым применяли однократные дозы капсул итраконазола. Лечение следует начинать только в случае, когда ожидаемый результат превышает риск повреждения печени, у пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или признаками гепатотоксичности от других препаратов. У пациентов с уже существующими нарушениями функции печени или у тех, кто подвергался токсическому воздействию на печень при применении других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»), необходим мониторинг печеночных ферментов.

Снижение кислотности желудка. При снижении кислотности желудка абсорбция итраконазола из капсул итраконазола ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудка, вызванной заболеванием (например, ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности), рекомендуется принимать капсулы Спорагал с напитками, содержащими повышенную кислотность (например, с недиетической колой) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует проводить мониторинг противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Клинические данные о применении капсул итраконазола у пациентов пожилого возраста ограничены. Капсулы итраконазола не следует применять пациентам пожилого возраста, если только ожидаемая польза от применения не превышает потенциальный риск. В целом, рекомендуется подбирать дозу для пациентов пожилого возраста с учетом более высокой частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии.

Нарушения функции почек. Данные о применении итраконазола перорально у пациентов с нарушениями функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Потеря слуха. Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунодефицитом. У некоторых пациентов с иммунодефицитом (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность капсул итраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни. Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») капсулы итраконазола не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями, угрожающими жизни.

Пациенты, больные СПИДом. Для пациентов, больных СПИДом, которым проводилось лечение системной грибковой инфекции, такой как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающей терапии.

Нейропатия. При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул итраконазола, следует прекратить прием препарата.

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом наблюдалось колебание терапевтического уровня итраконазола при постоянном дозировании перорального раствора из расчета 2,5 мг/кг массы тела. Стационарные концентрации > 250 нг/мл достигались примерно у 50 % пациентов в возрасте от 16 лет, но не у пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не реагирует на применение лекарственного средства, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Расстройства углеводного обмена. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахарозо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность. Если при системном кандидозе подозревается, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения капсулами итраконазола.

Взаимозаменяемость. Не рекомендуется применять капсулы Спорагал и оральный раствор итраконазола как взаимозаменяемые препараты. Это связано с тем, что экспозиция препарата при применении орального раствора выше, чем при применении капсул, при одинаковой дозе препарата.

Потенциал взаимодействия. Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или внезапного летального исхода. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не рекомендованы или рекомендованы к применению с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, кроме случаев, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось, что в исследованиях на животных итраконазол проявлял репродуктивную токсичность.

Данные о применении итраконазола во время беременности ограничены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях аномалий развития, таких как пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с капсулами итраконазола не была установлена.

Эпидемиологические данные о влиянии препарата итраконазола в первом триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с женщинами, не принимавшими препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы итраконазола, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

Очень незначительные количества итраконазола выделяются в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом итраконазолом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследованиях на крысах итраконазол не влиял на фертильность самцов и самок в дозах, проявлявших признаки общей токсичности. Влияние на человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы итраконазола следует применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы проглатывать целиком.

Таблица 4

Схемы лечения взрослых для каждого показания

Показания к применению	Доза	Продолжительность	Примечания
Вульвовагинальный кандидоз	200 мг 2 раза в сутки	1 день
Свищеподобный лишай	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	100 мг 1 раз в сутки	15 дней
Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
Дерматофития стоп, дерматофития кистей рук	100 мг 1 раз в сутки	30 дней
Орофарингеальный кандидоз	100 мг 1 раз в сутки	15 дней	Следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней пациентам с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов
Онихомикозы (поражение ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением ногтей на руках, так и без него)	200 мг 1 раз в сутки	3 месяца

Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1–4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов и через
6–9 месяцев после завершения лечения инфекций ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови.

Таблица 5

Продолжительность лечения системных грибковых поражений должна корректироваться в зависимости от микологической и клинической реакции на терапию

Системный микоз
Показания к применению	Дозировка¹	Примечания
Аспергиллез	200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки при инвазивном или диссеминированном заболевании
Кандидоз	100–200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки при инвазивном или диссеминированном заболевании
Криптококкоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки	Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»)
Гистоплазмоз	от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки
Поддерживающая терапия пациентов с СПИДом	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание о нарушении абсорбции ниже
Профилактика у пациентов с нейтропенией	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание о нарушении абсорбции ниже
¹Длительность лечения следует корректировать в зависимости от клинической реакции. Нарушение абсорбции у пациентов с СПИДом и нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и, при необходимости, увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Применение итраконазола пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. При применении этого лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции печени ограничены. При применении этого лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети

Применение итраконазола детям не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка

Признаки и симптомы

В целом побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникающими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение

При передозировке следует применять поддерживающие меры. Вывести итраконазол с помощью гемодиализа невозможно. Специфического антидота нет. Рекомендуется обратиться к врачу для получения рекомендаций по лечению передозировки.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Известно, что наиболее частыми побочными реакциями при применении капсул итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были тяжелые аллергические реакции, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность/отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печеночной недостаточности со смертельным исходом) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакций и другие побочные реакции приведены ниже.

О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщалось в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул итраконазола с участием 8499 пациентов, которые получали итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, а также в спонтанных сообщениях.

Внутри каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (˂ 1/10 000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко – лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – повышенная чувствительность*; редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: редко – гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; редко – тремор, парестезия, гипоестезия, дисгевзия.

Со стороны органов зрения: редко – нарушение зрения (в т.ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: редко – временная или стойкая потеря слуха*, шум в ушах.

Со стороны сердца: редко – застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы: редко – одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто – боль в животе, тошнота; нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм; редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – нарушение функции печени; редко – тяжелая гепатотоксичность (в т.ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности со смертельным исходом)*, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто – крапивница, сыпь, зуд; редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – полиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – нарушения менструального цикла; редко – эректильная дисфункция.

Общие расстройства: редко – отеки.

Лабораторные исследования: редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований итраконазола, раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку данная побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: расстройства желудочно-кишечного тракта.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, усталость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

* См. раздел «Особенности применения».

Дети

Безопасность применения капсул итраконазола изучалась у 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, участвовавших в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получили по меньшей мере одну дозу капсул итраконазола для лечения грибковых инфекций, были собраны данные о безопасности.

На основании сводных данных о безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщалось, у детей были: головная боль (3,0 %), рвота (3,0 %), боль в животе (2,4 %), диарея (2,4 %), нарушение функции печени (1,2 %), артериальная гипотензия (1,2 %), тошнота (1,2 %) и крапивница (1,2 %). В целом профиль побочных реакций схож с таковым у взрослых, однако частота их возникновения выше у детей.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ «Фарма Старт».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, 8.

При возникновении побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства, просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +380442812333.