Sporagall

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SPORAGAL (SPORAGAL)

Composición:

Principio activo: itraconazol;

1 cápsula contiene 100 mg de itraconazol (en forma de pelets);

Sustancias auxiliares: hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero acrílico, sacarosa, polietilenglicol 20000;

composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), índigocarmín (E 132).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Características físicas y químicas principales: cápsulas duras de gelatina, con tapón opaco azul y cuerpo opaco azul. El contenido de la cápsula consiste en microesferas de color blanco casi incoloro a crema amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico. Derivados de triazoles y tetrazoles. Itraconazol. Código ATC J02A C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El itraconazol inhibe la 14α-demetilasa fúngica, lo que conduce a una reducción en los niveles de ergosterol y altera la síntesis de la membrana fúngica.

Relación farmacocinética (FC)/farmacodinámica (FD)

La relación FC/FD para el itraconazol y los triazoles en general no está suficientemente estudiada.

Mecanismos de resistencia

La resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y generalmente es el resultado de múltiples mutaciones genéticas. Los mecanismos ya descritos incluyen la sobreexpresión de ERG11, que codifica la 14α-demetilasa (enzima diana), mutaciones puntuales en ERG11 que provocan una reducción en la afinidad de la 14α-demetilasa por el itraconazol y/o la sobreexpresión de un transportador que resulta en un aumento del eflujo del itraconazol desde las células fúngicas (es decir, la eliminación del itraconazol de su diana). Se ha observado resistencia cruzada entre los medicamentos del grupo de los azoles dentro de la especie Candida, aunque la resistencia a uno de los compuestos del grupo no implica necesariamente resistencia a otros azoles.

Valores de corte

Los valores de corte no han sido establecidos por el Comité Europeo para la Metodología en Pruebas de Sensibilidad a Antimicrobianos (EUCAST), antifúngicos, versión 10.0, vigente desde el 4 de febrero de 2020.

CMI – concentración mínima inhibitoria.

Hasta la fecha, hay evidencia insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondii³, Cryptococcus neoformans y puntos de corte no específicos para especies de Candida.

Asimismo, hay evidencia insuficiente para establecer puntos de corte clínicos para Aspergillus niger⁴,⁵ y puntos de corte no específicos para Aspergillus spp⁵.

¹Se recomienda el monitoreo de la concentración mínima del azol en pacientes que reciben tratamiento por infección fúngica.

²El área de incertidumbre técnica (ATU) es igual a 2. Informe como R con el siguiente comentario: «En ciertas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección), el itraconazol puede utilizarse siempre que se garantice una exposición adecuada».

³Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) para estas especies son generalmente más altos que para C. albicans.

⁴Los valores de corte epidemiológicos (ECOFF) para estas especies son habitualmente 1 a 2 veces más altos que para A. fumigatus.

⁵Los valores de CMI para cepas individuales de A. niger y A. versicolor son generalmente más altos que para A. fumigatus. Hasta la fecha, no se sabe si esto conlleva una peor respuesta clínica. Los puntos de corte interpretativos de sensibilidad al itraconazol no han sido establecidos para especies de Candida y hongos filamentosos mediante los métodos del Instituto de Normas Clínicas y de Laboratorio (CLSI), M60 Performance Standards for Testing of Antifungal Susceptibility of Yeast (Estándares de desempeño para la prueba de sensibilidad antifúngica de levaduras). 2.ª edición, 2020.

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y el tiempo para cada especie, por lo que es deseable disponer de información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar a expertos, especialmente si la prevalencia local de resistencia es tal que la utilidad del fármaco es al menos dudosa para ciertos tipos de infección.

La sensibilidad de los hongos al itraconazol in vitro depende del tamaño de la inoculación, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento fúngico y el medio de cultivo utilizado. Por estas razones, la CMI del itraconazol puede variar ampliamente.

La sensibilidad se basa en una CMI₉₀ < 1 mg de itraconazol/l. No existe correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

1. Estos microorganismos pueden encontrarse en pacientes que han regresado de viajes fuera de Europa.

2. Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

3. Sensibilidad media natural.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmax) tras la administración oral de itraconazol se alcanza entre 2 y 5 horas. Debido a la farmacocinética no lineal, el itraconazol se acumula en el plasma con la administración repetida. Generalmente, se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 15 días, con valores de Cmax de 0,5 mcg/ml tras la administración de 100 mg una vez al día, 1,1 mcg/ml tras la administración de 200 mg una vez al día y hasta 2,0 mcg/ml tras la administración de 200 mg dos veces al día. El período de semivida terminal del itraconazol varía generalmente entre 16 y 28 horas tras la administración de una dosis única, y aumenta a entre 34 y 42 horas tras la administración de múltiples dosis. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7-14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El aclaramiento plasmático medio del itraconazol tras la administración intravenosa es de 278 ml/min. Debido al metabolismo hepático saturable, a dosis más altas el aclaramiento del itraconazol disminuye.

Absorción. El itraconazol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La concentración plasmática máxima del fármaco inalterado tras la administración oral de cápsulas se alcanza entre 2 y 5 horas. La biodisponibilidad absoluta del itraconazol es del 55 %. La biodisponibilidad máxima se observa cuando el fármaco se administra inmediatamente después de una comida.

La absorción del itraconazol a partir de las cápsulas se reduce en pacientes con acidez gástrica disminuida, por ejemplo en pacientes que toman medicamentos que reducen la secreción gástrica (antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones), o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

La absorción del itraconazol puede aumentar en ayunas si el fármaco se toma con una bebida ácida, como cola no dietética. Tras la administración de una dosis única de 200 mg en ayunas con cola no dietética, tras un tratamiento previo con ranitidina (antagonista del receptor H2), la absorción del itraconazol fue similar a la observada cuando el fármaco se administró por separado.

La exposición al itraconazol tras la administración de cápsulas es inferior a la observada tras la administración del solución oral a la misma dosis.

Distribución. El itraconazol se une a las proteínas plasmáticas en un 99,8 %, principalmente a la albúmina (99,6 % para el metabolito hidroxilado). El itraconazol también presenta una alta afinidad por los lípidos. Solo el 0,2 % del itraconazol en sangre permanece como sustancia no unida. El volumen aparente de distribución del itraconazol es considerable (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron de 2 a 3 veces superiores a las concentraciones en plasma. La acumulación del itraconazol en tejidos queratinizados, especialmente en la piel, fue 4 veces mayor que en plasma. La concentración en líquido cefalorraquídeo es significativamente más baja que en plasma, aunque se ha demostrado eficacia frente a infecciones localizadas en el líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación. El itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, produciendo una gran cantidad de metabolitos. Según estudios in vitro, CYP3A4 es la enzima principal implicada en el metabolismo del itraconazol. El metabolito principal es la hidroxiiitraconazol, que presenta una actividad antifúngica comparable al itraconazol in vitro. La concentración del metabolito en plasma es aproximadamente el doble de la concentración de itraconazol.

Eliminación. Aproximadamente el 35 % del itraconazol se excreta en forma de metabolitos inactivos por la orina y aproximadamente el 54 % por las heces durante la primera semana tras la administración de la dosis de solución oral. La excreción renal del itraconazol y del metabolito activo hidroxiiitraconazol tras administración intravenosa es inferior al 1 % de la dosis. En relación con una dosis oral radiomarcada, la excreción de la sustancia inalterada en heces varía entre el 3 % y el 18 %. Dado que el redistribución del itraconazol desde los tejidos queratinizados es insignificante, se puede suponer que la eliminación del itraconazol desde estos tejidos está relacionada con la regeneración epidérmica. Mientras que el itraconazol ya no es detectable en plasma a los 7 días tras finalizar el tratamiento, la concentración en la piel permanece durante 2-4 semanas tras la interrupción de un tratamiento de 4 semanas. En la queratina de las uñas, el itraconazol puede detectarse ya a la semana de iniciado el tratamiento, y se mantiene un nivel terapéutico durante al menos seis meses tras finalizar un período de tratamiento de 3 meses.

Categorías especiales de pacientes

Insuficiencia hepática. El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 100 mg de itraconazol (1 cápsula de 100 mg) en 6 voluntarios sanos y 12 pacientes con cirrosis. Se observó una reducción estadísticamente significativa en el valor medio de Cmax (47 %) y un aumento del doble en el período de semivida del itraconazol (37 ± 17 frente a 16 ± 5 horas) en pacientes con cirrosis en comparación con voluntarios sanos. Aunque las concentraciones totales de itraconazol basadas en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) fueron comparables en ambos grupos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con cirrosis.

Insuficiencia renal. Los datos sobre el uso de itraconazol oral en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 200 mg de itraconazol (4 cápsulas de 50 mg) en tres grupos de pacientes con alteraciones de la función renal (uremia: n = 7; hemodiálisis: n = 7; diálisis peritoneal ambulatoria continua: n = 5). En pacientes con uremia, con un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min × 1,73 m², la concentración basada en AUC fue ligeramente menor en comparación con los parámetros de voluntarios sanos. Este estudio no demostró ningún efecto significativo de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmax, Cmax, AUC0-8h). La AUC mostró una variabilidad interindividual considerable en los tres grupos.

Tras una administración intravenosa única, los valores medios del período terminal de semivida en pacientes con alteraciones leves (ClCr 50-79 ml/min), moderadas (ClCr 20-49 ml/min) y graves (ClCr < 20 ml/min) de la función renal fueron similares a los de voluntarios sanos (rango de valores 42-49 horas frente a 48 horas en pacientes con alteraciones renales y voluntarios sanos, respectivamente). La concentración total de itraconazol basada en AUC fue menor en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas y graves (30 % y 40 %, respectivamente) en comparación con voluntarios sanos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal. La diálisis no afecta al período de semivida ni al aclaramiento del itraconazol o del hidroxiiitraconazol (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos. Solo hay datos limitados sobre el uso de itraconazol en niños y adolescentes. Se sabe que se han realizado estudios farmacocinéticos clínicos en niños y adolescentes de entre 5 meses y 17 años de edad con itraconazol. Las dosis individuales con cápsulas y solución oral variaron entre 1,5 y 12,5 mg/kg/día, con regímenes de dosificación de 1 o 2 veces al día. Se administró una dosis única intravenosa de 2,5 mg/kg en forma de infusión o 2,5 mg/kg en forma de infusión 1 o 2 veces al día. Con la misma dosis diaria, la Cmax y la concentración tras la administración dos veces al día en comparación con una sola toma fueron comparables a las observadas en adultos con dosis única. No se observó dependencia significativa de la AUC del itraconazol, ni del aclaramiento total respecto a la edad, aunque se observó una ligera relación entre la edad, el volumen de distribución, la Cmax y la eliminación terminal. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución dependieron del peso corporal.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Candidiasis vulvovaginal;
• tiña versicolor;
• dermatomícosis causadas por patógenos sensibles a itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), por ejemplo, tiña de los pies, tiña inguinal, tiña del tronco, tiña de las manos;
• candidiasis orofaríngea;
• onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras;
• histoplasmosis;
• micosis sistémicas (en casos en los que no se pueda aplicar un tratamiento antifúngico de primera línea, o cuando el tratamiento con otros medicamentos antifúngicos no haya sido eficaz, lo cual puede deberse a la patología presente, a la resistencia del patógeno o a la toxicidad del fármaco):
• aspergilosis y candidiasis;
• criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica): tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con criptococosis y de todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central;
• terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA para prevenir la recurrencia de infecciones fúngicas existentes.

Itraconazol también se indica para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia prolongada cuando el tratamiento estándar es insuficiente.

Contraindicaciones.

Las cápsulas de itraconazol están contraindicadas en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicada la administración concomitante de itraconazol y sustratos del CYP3A4 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Entre ellos se incluyen:

El itraconazol puede administrarse a pacientes con disfunción ventricular, por ejemplo, con insuficiencia cardíaca descompensada, o con antecedentes de insuficiencia cardíaca descompensada, excepto en el tratamiento de infecciones que amenacen la vida (véase la sección *«*Precauciones de uso»).

Las cápsulas de itraconazol pueden utilizarse durante el embarazo únicamente en casos que amenacen la vida, tras una evaluación rigurosa de la relación riesgo-beneficio para el feto (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con cápsulas de itraconazol y hasta el final del ciclo menstrual tras la finalización del tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El itraconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Otros medicamentos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad de CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética del itraconazol. El itraconazol también puede afectar la farmacocinética de otras sustancias que comparten vías metabólicas o de transporte proteico. El itraconazol es un inhibidor potente del CYP3A4 y de la glucoproteína P, así como un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

En caso de administración concomitante de otros medicamentos, se recomienda consultar el prospecto de cada uno, especialmente respecto a su eliminación y la posible necesidad de ajuste de dosis.

El itraconazol puede alterar la farmacocinética de otras sustancias que utilicen la misma vía metabólica o la misma vía de transporte proteico.

En la tabla 1 se presentan ejemplos de sustancias activas que pueden influir en la concentración plasmática de itraconazol, agrupadas por clases de sustancias activas. En la tabla 2 se indican ejemplos de sustancias activas cuya concentración plasmática puede verse afectada por el itraconazol. Debido al gran número de interacciones entre el itraconazol y otros medicamentos, esta información para uso médico no incluye todos los posibles cambios en la seguridad o eficacia derivados de interacciones medicamentosas. La lista de ejemplos de interacciones medicamentosas que aparece en las siguientes tablas no es exhaustiva. Se debe consultar el prospecto de los medicamentos que interactúan para obtener información adicional sobre su biotransformación, interacciones, riesgos potenciales y medidas especiales al administrarlos conjuntamente con itraconazol.

Las interacciones medicamentosas descritas en estas tablas se clasifican como contraindicadas, no recomendadas o que deben administrarse con precaución junto con itraconazol, en función del grado de aumento de la concentración y del perfil de seguridad de los medicamentos que interactúan (véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso» para obtener información adicional).

El potencial de interacción de los medicamentos enumerados se evaluó en base a estudios farmacocinéticos del itraconazol en humanos y/o estudios farmacocinéticos en humanos con otros inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol) y/o datos in vitro:

• Contraindicado. En ningún caso administrar estos medicamentos simultáneamente o antes de transcurridas 2 semanas tras finalizar el tratamiento con itraconazol.
• No recomendado. Debe evitarse la administración conjunta de estos medicamentos y durante las 2 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con itraconazol, salvo cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo potencial de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración conjunta, debe vigilarse cuidadosamente al paciente en busca de signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico del itraconazol, y, si fuera necesario, reducir la dosis de itraconazol. Cuando sea necesario, se recomienda controlar el nivel de concentración de los medicamentos administrados simultáneamente.
• Administrar con precaución. Se recomienda un monitoreo cuidadoso en caso de administración concomitante con itraconazol. Dichos pacientes deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico del medicamento que interactúa, y, si fuera necesario, reducir la dosis o suspender el medicamento. Cuando sea necesario, se recomienda controlar el nivel de concentración de los medicamentos administrados simultáneamente.

Las interacciones indicadas en estas tablas se caracterizaron en estudios realizados con las dosis recomendadas de itraconazol. Sin embargo, el grado de interacción puede depender de la dosis de itraconazol administrada. Cuando se utilicen dosis más altas o intervalos más cortos entre las tomas, puede observarse una interacción más intensa. Los resultados de los estudios deben interpretarse con precaución al aplicarlos a otros esquemas de dosificación o a otros medicamentos.

Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que toman simultáneamente inhibidores del enzima CYP3A4, la disminución de la concentración puede ser más lenta. Esto es especialmente importante al iniciar la terapia con medicamentos cuyo metabolismo se ve afectado por el itraconazol.

Tabla 1

Ejemplos de sustancias activas que pueden influir en la concentración plasmática de itraconazol, agrupadas por clases

Tabla 2

Ejemplos de medicamentos cuya concentración en plasma puede verse afectada por itraconazol, clasificados según categorías de medicamentos

Fármacos que pueden reducir la concentración de itraconazol en plasma

Los medicamentos que reducen la acidez gástrica (fármacos que neutralizan el ácido, como el hidróxido de aluminio, antagonistas de los receptores H2 e inhibidores de la bomba de protones) afectan la absorción de itraconazol desde las cápsulas. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente los siguientes medicamentos con las cápsulas de itraconazol:

• al administrar conjuntamente itraconazol y medicamentos que reducen la acidez, las cápsulas de itraconazol deben tomarse con bebidas ácidas, como refrescos no dietéticos;
• los medicamentos que neutralizan el ácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio) deben administrarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de la administración de las cápsulas de itraconazol;
• se debe controlar el nivel de actividad antifúngica y, si es necesario, aumentar la dosis de itraconazol.

La administración concomitante de itraconazol con potentes inductores de la enzima CYP3A4 provoca una reducción en la biodisponibilidad de itraconazol e hidroxii­traconazol, lo que resulta en una disminución significativa de la eficacia del tratamiento.

Estos medicamentos incluyen:

• antibacterianos: isoniazida, rifabutina (también en la sección «Medicamentos cuya concentración en plasma aumenta con itraconazol»), rifampicina;
• anticonvulsivantes: carbamazepina (también en la sección «Medicamentos cuya concentración en plasma aumenta con itraconazol»), fenobarbital, fenitoína;
• antivirales: efavirenz, nevirapina;
• productos a base de plantas: Hypericum perforatum (equinácea).

No se recomienda la administración concomitante de potentes inductores de la enzima CYP3A4 con itraconazol. No se debe iniciar la administración de los medicamentos mencionados anteriormente 2 semanas antes, durante ni en las 2 semanas posteriores al tratamiento con itraconazol, excepto cuando el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. Se debe controlar cuidadosamente el nivel de actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol si es necesario.

• Medicamentos que aumentan la concentración de itraconazol en plasma
• Los potentes inhibidores de la enzima CYP3A4 pueden aumentar la biodisponibilidad de itraconazol. Por ejemplo:
• antibacterianos: ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina;
• antivirales: darunavir potenciado con ritonavir, fosamprenavir potenciado con ritonavir, indinavir, ritonavir (también en la sección «Medicamentos cuya concentración en plasma aumenta con itraconazol») y telaprevir.

Estos fármacos deben administrarse con precaución cuando se usan conjuntamente con itraconazol. A los pacientes que necesiten tomar itraconazol simultáneamente con potentes inhibidores de CYP3A4 se les debe examinar cuidadosamente en busca de signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico de itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración de itraconazol en plasma.

Al usar medicamentos cuya concentración en plasma aumenta bajo la influencia de itraconazol, pueden observarse los siguientes efectos

El itraconazol y su metabolito principal, hidroxii­traconazol, pueden inhibir el metabolismo de fármacos que son metabolizados por la enzima CYP3A4 y el transporte de medicamentos por la glucoproteína P, lo que puede provocar un aumento en la concentración de estos fármacos y/o sus metabolitos en plasma. El efecto de itraconazol en el aumento del AUC de otros medicamentos puede intensificarse hasta 11 veces, como se ha observado con la administración concomitante de 200 mg de itraconazol al día y midazolam oral (un sustrato sensible de CYP3A4). Está contraindicada la administración de itraconazol junto con medicamentos que son metabolizados por CYP3A4 y que prolongan el intervalo QT, ya que esto puede provocar taquiarritmias ventriculares, incluyendo casos de torsades de pointes con desenlace letal. El efecto inhibitorio completo no se alcanza hasta que se establece el estado de equilibrio de itraconazol. Para las cápsulas de itraconazol, esto puede tardar aproximadamente 15 días (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma entre 7 y 14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. En pacientes con cirrosis hepática o en aquellos que toman simultáneamente inhibidores de la enzima CYP3A4, la suspensión del fármaco debe hacerse de forma gradual. Esto es especialmente importante al iniciar el tratamiento con un medicamento cuyo metabolismo se ve afectado por itraconazol.

Los medicamentos que interactúan con itraconazol se clasifican como contraindicados, no recomendados o aquellos que deben usarse con precaución, considerando el grado de aumento de la concentración y el perfil de seguridad del fármaco que interactúa.

La interacción de los medicamentos enumerados se ha estudiado en el contexto de estudios farmacocinéticos en humanos con itraconazol y/o estudios farmacocinéticos en humanos con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y/o datos in vitro.

Tabla 3

Ejemplos de medicamentos cuya concentración en plasma puede aumentar bajo la influencia de itraconazol, listados por clases de fármacos y con recomendaciones sobre su uso concomitante con itraconazol

a Véase también la sección «Medicamentos que reducen la concentración de itraconazol en plasma».

b Véase también la sección «Medicamentos que aumentan la concentración de itraconazol en plasma».

c Se han notificado casos de torsade de pointes.

Medicamentos que reducen la concentración de itraconazol en plasma

La administración concomitante de itraconazol con el antiinflamatorio no esteroideo meloxicam puede provocar una disminución de la concentración de meloxicam en plasma. Se recomienda tener precaución al administrar meloxicam junto con itraconazol; esto incluye el monitoreo de una posible reducción de la eficacia del meloxicam y el ajuste de la dosis si es necesario.

Niños y adolescentes

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada. No hay datos sobre la sensibilidad cruzada entre el itraconazol y otros agentes antifúngicos azólicos. Se debe tener precaución al administrar cápsulas de itraconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efecto sobre el corazón. En estudios con itraconazol administrado por vía intravenosa en voluntarios sanos se han notificado disminuciones transitorias y asintomáticas de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que se recuperaban antes de la siguiente infusión. La relevancia clínica de estos datos para las formas orales no está clara.

Se sabe que el itraconazol ejerce un efecto inotrópico negativo. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva asociada al uso de itraconazol. En informes espontáneos, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva fue mayor con una dosis diaria total de 400 mg/día que con dosis diarias menores. Por lo tanto, el riesgo de insuficiencia cardíaca puede aumentar en función de la dosis diaria total de itraconazol.

El medicamento no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva actual o antecedentes de esta, salvo cuando el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En la evaluación individual del balance beneficio/riesgo se deben considerar factores como la gravedad de la indicación, el régimen posológico y la duración del tratamiento (dosis diaria total), así como factores de riesgo individuales para la insuficiencia cardíaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardíacas como cardiopatía isquémica o afectación valvular; enfermedades pulmonares graves, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica; insuficiencia renal u otras enfermedades asociadas a edemas. A estos pacientes se les debe informar sobre los signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, el tratamiento debe realizarse con precaución y se debe controlar la aparición de síntomas. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento, se debe interrumpir el uso del itraconazol.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo que puede potenciarse con el efecto similar del itraconazol. Además, el itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar simultáneamente itraconazol y bloqueadores de los canales de calcio debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado. Con el uso de cápsulas de itraconazol se han notificado muy raramente casos de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace letal. La mayoría de estos casos se han observado en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, tratados por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades graves y/o que tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. En algunos pacientes no se identificaron factores de riesgo evidentes para enfermedad hepática. Algunos de estos casos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. Por ello, se recomienda realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes que toman itraconazol. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante la aparición de signos o síntomas de hepatitis: anorexia, náuseas, vómitos, fatiga, dolor abdominal o orina oscura. Si aparecen estos síntomas, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento y realizar pruebas de función hepática. Los datos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Se debe tener precaución al usar este medicamento en esta categoría de pacientes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes con alteraciones de la función hepática que toman itraconazol. Al tomar decisiones sobre el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por CYP3A4, se debe considerar el periodo de semivida prolongado del itraconazol observado en estudios clínicos con pacientes con cirrosis que recibieron dosis únicas de cápsulas de itraconazol. El tratamiento solo debe iniciarse en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas, enfermedad hepática activa o signos de hepatotoxicidad por otros medicamentos si el beneficio esperado supera el riesgo de daño hepático. En pacientes con alteraciones preexistentes de la función hepática o que han sufrido efectos tóxicos hepáticos por otros medicamentos (ver sección «Farmacocinética»), se requiere monitoreo de enzimas hepáticas.

Disminución de la acidez gástrica. La absorción del itraconazol a partir de las cápsulas de itraconazol se reduce en caso de acidez gástrica baja. A los pacientes con acidez gástrica reducida debido a enfermedad (por ejemplo, aclorhidria) o por el uso concomitante de otros medicamentos (por ejemplo, para reducir la acidez), se recomienda tomar las cápsulas de Sporagale con bebidas ácidas (por ejemplo, cola no dietética) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe realizar monitoreo de la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol si es necesario (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. Los datos clínicos sobre el uso de cápsulas de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. No se deben administrar cápsulas de itraconazol a pacientes de edad avanzada a menos que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En general, se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada considerando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, así como enfermedades concomitantes u otros tratamientos medicamentosos.

Alteración de la función renal. Los datos sobre el uso de itraconazol por vía oral en pacientes con alteración de la función renal son limitados. Se debe tener precaución al administrar el medicamento a esta categoría de pacientes. La biodisponibilidad del itraconazol por vía oral en pacientes con insuficiencia renal puede estar reducida. En este caso, se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis.

Pérdida auditiva. Se han notificado casos de pérdida auditiva temporal o permanente en pacientes que tomaban itraconazol. En algunos casos, la pérdida auditiva ocurrió con el uso concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La audición generalmente se recupera tras finalizar el tratamiento con itraconazol, aunque en algunos pacientes la pérdida auditiva es irreversible.

Pacientes con inmunodeficiencia. En algunos pacientes con inmunodeficiencia (por ejemplo, pacientes con neutropenia, SIDA o trasplante de órganos), la biodisponibilidad oral de las cápsulas de itraconazol puede estar reducida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas potencialmente mortales. Debido a las propiedades farmacocinéticas (ver sección «Farmacocinética»), las cápsulas de itraconazol no se recomiendan para el tratamiento primario de situaciones de emergencia causadas por infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida.

Pacientes con SIDA. En pacientes con SIDA que han sido tratados por infecciones fúngicas sistémicas como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea) y que tienen riesgo de recidiva, el médico debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía. Si se desarrolla neuropatía asociada al uso de cápsulas de itraconazol, se debe interrumpir la administración del medicamento.

Fibrosis quística.

En pacientes con fibrosis quística se ha observado variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol con dosis orales constantes del fármaco (2,5 mg/kg de peso corporal). Concentraciones en estado estacionario > 250 ng/ml se alcanzaron aproximadamente en el 50 % de los pacientes mayores de 16 años, pero no en pacientes menores de 16 años. Si el paciente no responde al tratamiento, se debe considerar la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa.

Alteraciones del metabolismo de los carbohidratos. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben usar este medicamento.

Resistencia cruzada. Si en una candidiasis sistémica se sospecha que las especies de Candida responsables son resistentes al fluconazol, no se puede asumir que serán sensibles al itraconazol. Por lo tanto, se debe realizar una prueba de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con cápsulas de itraconazol.

Interchangeabilidad. No se recomienda usar las cápsulas de Sporagale y la solución oral de itraconazol como medicamentos intercambiables. Esto se debe a que la exposición al fármaco con la solución oral es mayor que con las cápsulas, a la misma dosis del medicamento.

Potencial de interacción. La administración concomitante de itraconazol y ciertos medicamentos puede provocar cambios en la eficacia del itraconazol y/o del medicamento concomitante, reacciones adversas que pueden poner en peligro la vida y/o muerte súbita. Los medicamentos que están contraindicados, no recomendados o que se recomiendan usar con precaución junto con itraconazol se detallan en la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se debe administrar itraconazol durante el embarazo, excepto en situaciones que amenacen la vida, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo de efectos negativos sobre el feto (ver sección «Contraindicaciones»).

Se ha notificado que el itraconazol presenta toxicidad reproductiva en estudios en animales.

Los datos sobre el uso de itraconazol durante el embarazo son limitados. Durante el período poscomercialización se han notificado casos de anomalías del desarrollo, como malformaciones esqueléticas, del tracto urinario y genital, del sistema cardiovascular y de los órganos de la visión, así como anomalías cromosómicas y múltiples malformaciones congénitas. No se ha establecido un vínculo causal con las cápsulas de itraconazol.

Los datos epidemiológicos sobre el efecto del itraconazol durante el primer trimestre del embarazo (principalmente en pacientes que lo usaron para el tratamiento a corto plazo de candidiasis vulvovaginal) no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres que no tomaron medicamentos con efecto teratogénico.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman cápsulas de itraconazol deben usar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y hasta la primera menstruación después de finalizarlo.

Periodo de lactancia

Se excreta una cantidad muy pequeña de itraconazol en la leche materna. Por lo tanto, durante la lactancia, se debe sopesar el riesgo potencial para el lactante frente al beneficio esperado del tratamiento con itraconazol para la madre. En caso de duda, la mujer debe interrumpir la lactancia.

Fertilidad

En estudios en ratas, el itraconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en dosis que mostraron signos de toxicidad general. El efecto en humanos no se conoce.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o al manejar maquinaria. Se debe tener en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareos, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección «Reacciones adversas»), que podrían tener consecuencias negativas durante la conducción o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las cápsulas de itraconazol deben administrarse por vía oral inmediatamente después de las comidas para asegurar la absorción máxima del medicamento. Las cápsulas deben tragarse enteras.

Tabla 4

Esquemas de tratamiento en adultos para cada indicación

Los efectos clínicos y micológicos óptimos se alcanzan de 1 a 4 semanas después de finalizar el tratamiento de las infecciones de la piel, los candidiasis vulvovaginales y orofaríngeos, y de 6 a 9 meses después de finalizado el tratamiento de las infecciones de las uñas. Esto se debe a que la eliminación del itraconazol de los tejidos de la piel, las uñas y las membranas mucosas es más lenta que desde el plasma sanguíneo.

Tabla 5

La duración del tratamiento de las infecciones fúngicas sistémicas debe ajustarse según la respuesta micológica y clínica a la terapia.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal

Los datos clínicos sobre el uso de las formas orales de itraconazol en pacientes con alteración de la función renal son limitados. La biodisponibilidad del fármaco por vía oral puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes y se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis.

Pacientes con alteración de la función hepática

Los datos clínicos sobre el uso de las formas orales de itraconazol en pacientes con alteración de la función hepática son limitados. Se debe tener precaución al administrar este medicamento a dichos pacientes (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Niños

No se recomienda el uso de itraconazol en niños (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Sobredosis.

Síntomas y signos

En general, las reacciones adversas notificadas en caso de sobredosis presentan un perfil similar al de las reacciones adversas que ocurren con el uso de itraconazol (véase la sección «Reacciones adversas»).

Tratamiento

En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas de soporte. El itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis. No existe antídoto específico. Se recomienda consultar a un médico para obtener orientación sobre el tratamiento de la sobredosis.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Se sabe que las reacciones adversas más frecuentes observadas durante los estudios clínicos y comunicadas espontáneamente con el uso de cápsulas de itraconazol son cefalea, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones alérgicas severas, insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca congestiva/edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace letal) y reacciones graves en la piel. A continuación se indican la frecuencia y otras reacciones adversas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación fueron notificadas durante ensayos clínicos abiertos y doble ciego con cápsulas de itraconazol en 8499 pacientes que recibieron itraconazol para el tratamiento de micosis cutáneas u onicomicosis, así como en notificaciones espontáneas.

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy rara (˂ 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: poco frecuente – sinusitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, rinitis.

Del sistema sanguíneo y linfático: rara – leucopenia.

Del sistema inmunitario: poco frecuente – hipersensibilidad*; rara – enfermedad sérica, angioedema, reacciones anafilácticas.

Del metabolismo: rara – hipetrigliceridemia.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea; rara – temblor, parestesia, hipoestesia, disgeusia.

De los órganos de la vista: rara – trastornos visuales (incluyendo diplopía y visión borrosa).

Del oído y del laberinto: rara – pérdida de audición temporal o permanente*, tinnitus.

Del corazón: rara – insuficiencia cardíaca congestiva*.

Del aparato respiratorio: rara – disnea.

Del sistema digestivo: frecuente – dolor abdominal, náuseas; poco frecuente – diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, flatulencia; rara – pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuente – alteración de la función hepática; rara – hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda grave con desenlace letal)*, hiperbilirrubinemia.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente – urticaria, erupción cutánea, prurito; rara – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, vasculitis leucocitoclástica, alopecia, fotosensibilidad.

Del sistema urinario: rara – polaquiuria.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias: poco frecuente – trastornos del ciclo menstrual; rara – disfunción eréctil.

Trastornos generales: rara – edemas.

Pruebas de laboratorio: rara – aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre.

* Véase la sección «Instrucciones de uso».

Descripción de reacciones adversas individuales

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con el uso de itraconazol, notificadas durante estudios clínicos con itraconazol en forma de solución oral y solución para administración intravenosa, excepto la inflamación en el lugar de inyección, ya que esta reacción adversa es específica únicamente de la solución para administración intravenosa.

Del sistema sanguíneo y linfático: granulocitopenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: reacciones anafilactoides.

Del metabolismo: hiperglucemia, hipercaliemia, hipokaliemia, hipomagnesemia.

Del sistema psíquico: confusión.

Del sistema nervioso: neuropatía periférica*, vértigo, somnolencia.

Del corazón: insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardia.

Del sistema vascular: hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Del aparato respiratorio: edema pulmonar, disfonía, tos.

Del sistema digestivo: trastornos gastrointestinales.

Del sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática*, hepatitis, ictericia.

De la piel y del tejido subcutáneo: erupciones eritematosas, hiperhidrosis.

Del sistema músculoesquelético: mialgia, artralgia.

Del sistema urinario: alteración de la función renal, incontinencia urinaria.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: edema generalizado, edema facial, dolor torácico, fiebre, dolor, fatiga, escalofríos.

Pruebas de laboratorio: aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de enzimas hepáticos, alteraciones en los análisis de orina.

* Véase la sección «Instrucciones de uso».

Pacientes pediátricos

La seguridad del uso de cápsulas de itraconazol fue evaluada en 165 pacientes pediátricos de 1 a 17 años de edad, que participaron en 14 estudios clínicos (4 estudios doble ciego controlados con placebo; 9 estudios abiertos; 1 estudio con fase abierta seguida de una fase doble ciego). Estos pacientes recibieron al menos una dosis de cápsulas de itraconazol para el tratamiento de infecciones fúngicas, y se recopilaron datos sobre seguridad.

Con base en los datos reunidos de estos estudios clínicos, las reacciones adversas notificadas con frecuencia en niños fueron: cefalea (3,0 %), vómitos (3,0 %), dolor abdominal (2,4 %), diarrea (2,4 %), alteración de la función hepática (1,2 %), hipotensión arterial (1,2 %), náuseas (1,2 %) y urticaria (1,2 %). En general, el perfil de reacciones adversas es similar al de los adultos, aunque la frecuencia de aparición es mayor en niños.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.L. «Farmá Start».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 03124, ciudad de Kiev, bulevar Vatslava Havela, 8.

Si se presentan reacciones adversas o tiene preguntas sobre la seguridad y eficacia del medicamento, por favor comuníquese con el departamento de farmacovigilancia de S.L. «ASINO UCRANIA» en la siguiente dirección: bulevar Vatslava Havela, 8, ciudad de Kiev, 03124, teléfono/fax: +380442812333.