Sporagal

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SPORAGAL (SPORAGAL)

Composizione:

Principio attivo: itraconazolo;

1 capsula contiene 100 mg di itraconazolo (sotto forma di pellet);

Eccipienti: idrossipropilmetilcellulosa, copolimero acrilico, saccarosio, polietilenglicole 20000;

composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), indigotina (E 132).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina con cappuccio blu opaco e corpo blu opaco. Il contenuto della capsula è costituito da microsfere di colore da quasi bianco a crema-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antifungini per uso sistemico. Derivati del triazolo e del tetrazolo. Itraconazolo. Codice ATC J02A C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'itraconazolo inibisce la 14α-demetilasi fungina, determinando una riduzione del livello di ergosterolo e un'alterazione della sintesi della membrana fungina.

Rapporto farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD)

Il rapporto PK/PD per l'itraconazolo e per i triazoli in generale non è sufficientemente studiato.

Meccanismo(i) di resistenza

La resistenza agli azoli si sviluppa lentamente e di solito è il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi descritti finora includono la sovraespressione di ERG11, che codifica per la 14α-demetilasi (l'enzima bersaglio), mutazioni puntiformi in ERG11 che determinano una ridotta affinità della 14α-demetilasi per l'itraconazolo e/o la sovraespressione di un trasportatore che aumenta l'efflusso dell'itraconazolo dalle cellule fungine (rimuovendo così l'itraconazolo dal suo bersaglio). È stata osservata resistenza crociata tra farmaci della classe degli azoli all'interno del genere Candida, tuttavia la resistenza a uno dei farmaci della classe non implica necessariamente resistenza agli altri azoli.

Valori di soglia

I valori di soglia non sono stati stabiliti dal Comitato europeo per la metodologia di test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) per gli agenti antifungini, versione 10.0, in vigore dal 4 febbraio 2020.

Specie di Candida e Aspergillus	Limiti critici di MIC (mg/l)
	≤ S (sensibile)	> R (resistente)
Candida albicans	0,06	0,06
Candida dubliniensis	0,06	0,06
Candida parapsilosis	0,125	0,125
Candida tropicalis	0,125	0,125
Aspergillus flavus 1,2	1	1
Aspergillus fumigatus 1,2	1	1
Aspergillus nidulans 1,2	1	1
Aspergillus terreus 1,2	1	1

MIC – concentrazione inibitoria minima.

Attualmente non ci sono prove sufficienti per stabilire soglie cliniche per Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans e soglie non specifiche per specie per Candida.

Inoltre, non ci sono prove sufficienti per stabilire soglie cliniche per Aspergillus niger4,5 e soglie non specifiche per specie per Aspergillus spp5.

1Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica minima dell'azolo nei pazienti in trattamento per infezioni fungine.

2L'area di incertezza tecnica (ATU) è pari a 2. Riportare come R con il seguente commento: «In alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive), l’itraconazolo può essere utilizzato purché si garantisca un’esposizione adeguata».

3I valori soglia epidemiologici (ECOFF) per queste specie sono generalmente più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

4I valori soglia epidemiologici (ECOFF) per queste specie sono solitamente da 1 a 2 volte superiori rispetto a quelli di A. fumigatus.

5I valori di MIC per ceppi specifici di A. niger e A. versicolor sono generalmente più elevati rispetto a quelli di A. fumigatus.

Al momento non è noto se ciò comporti un peggioramento della risposta clinica. Le soglie interpretative di sensibilità all’itraconazolo non sono state stabilite per le specie di Candida e per i funghi filamentosi utilizzando i metodi dell’Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI), M60 Performance Standards Testing of Antifungal Susceptibility of Yeast (Test di sensibilità antifungina dei lieviti). 2a edizione, 2020.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e al tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare esperti, qualora la prevalenza locale della resistenza fosse tale da rendere discutibile l’utilità del farmaco almeno per alcuni tipi di infezione.

La sensibilità dei funghi all’itraconazolo in vitro dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questi motivi, la MIC dell’itraconazolo può variare ampiamente.

La sensibilità si basa su una MIC90 < 1 mg di itraconazolo/l. Non esiste una correlazione tra sensibilità in vitro ed efficacia clinica.

Specie più suscettibili

Aspergillus spp. 2

Blastomyces dermatitidis 1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Candida dubliniensis

Cladosporium spp.

Coccidioides immitis 1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp. 1

Geotrichum spp.

Histoplasma spp.

Malassezia (ex Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis 1

Penicillium marneffei 1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Candida glabrata 3

Candida krusei

Candida guillermondi

Organismi naturalmente resistenti

Absidia spp.

Fusarium spp.

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1Questi microrganismi possono essere riscontrati in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell'Europa.

2Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.

3Sensibilità media intrinseca.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione orale di itraconazolo viene raggiunta entro 2-5 ore. A causa della farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma con l’uso ripetuto. Lo stato di equilibrio si raggiunge generalmente entro 15 giorni, con valori di Cmax pari a 0,5 μg/ml dopo somministrazione di 100 mg una volta al giorno, 1,1 μg/ml dopo somministrazione di 200 mg una volta al giorno e fino a 2,0 μg/ml dopo somministrazione di 200 mg due volte al giorno. Il periodo di emivita finale dell’itraconazolo varia generalmente da 16 a 28 ore dopo una dose singola e aumenta a 34-42 ore dopo somministrazione di più dosi. Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Il clearance plasmatico medio dell’itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A dosi più elevate, il clearance dell’itraconazolo si riduce a causa del metabolismo epatico saturabile.

Assorbimento. L’itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione plasmatica massima del farmaco invariato dopo assunzione orale di capsule viene raggiunta entro 2-5 ore. La biodisponibilità assoluta dell’itraconazolo è del 55%. La massima biodisponibilità con somministrazione orale si osserva quando il farmaco viene assunto immediatamente dopo un pasto.

L’assorbimento dell’itraconazolo dalle capsule è ridotto nei pazienti con acidità gastrica ridotta, ad esempio nei pazienti che assumono farmaci che riducono la secrezione gastrica (antagonisti H2, inibitori della pompa protonica) o nei pazienti con acloridria causata da determinate malattie (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Proprietà particolari dell’uso»).

L’assorbimento dell’itraconazolo può aumentare nei pazienti a digiuno se il farmaco viene assunto con una bevanda acida, ad esempio con una cola non dietetica. Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg a digiuno con una cola non dietetica, dopo pre-trattamento con ranitidina (antagonista H2), l’assorbimento dell’itraconazolo è risultato simile a quello osservato con l’assunzione del farmaco da solo.

L’esposizione all’itraconazolo dopo somministrazione di capsule è inferiore rispetto a quella dopo somministrazione della soluzione orale alla stessa dose.

Distribuzione. L’itraconazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 99,8%, in particolare all’albumina (99,6% per il metabolita idrossi). L’itraconazolo ha inoltre un’elevata affinità per i lipidi. Solo lo 0,2% dell’itraconazolo nel sangue rimane nella forma non legata. Il volume di distribuzione apparente dell’itraconazolo è molto ampio (>700 l), suggerendo una diffusa distribuzione nei tessuti: concentrazioni nei polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate da 2 a 3 volte superiori a quelle nel plasma. L’accumulo di itraconazolo nei tessuti cheratinici, in particolare nella pelle, è risultato quattro volte superiore rispetto a quello nel plasma. La concentrazione nel liquido cerebrospinale è significativamente più bassa rispetto a quella nel plasma, tuttavia è stata dimostrata efficacia contro infezioni localizzate nel liquido cerebrospinale.

Biococina. L’itraconazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato con la formazione di numerosi metaboliti. Studi in vitro indicano che CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo dell’itraconazolo. Il principale metabolita è l’idrossiitraconazolo, che in vitro esercita un’attività antifungina paragonabile a quella dell’itraconazolo. La concentrazione plasmatica di questo metabolita è circa il doppio rispetto a quella dell’itraconazolo.

Eliminazione. Circa il 35% dell’itraconazolo viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci entro una settimana dalla somministrazione della soluzione orale. L’eliminazione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossiitraconazolo dopo somministrazione endovenosa è inferiore all’1% della dose. Rispetto a una dose orale radioattiva, l’escrezione della sostanza invariata nelle feci varia dal 3% al 18%. Poiché il ripartizione dell’itraconazolo dai tessuti contenenti cheratina è trascurabile, si ritiene che l’eliminazione da questi tessuti sia associata alla rigenerazione epidermica. Mentre l’itraconazolo non è più rilevabile nel plasma entro 7 giorni dal termine del trattamento, la concentrazione nella pelle persiste per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane. Nelle unghie, l’itraconazolo è rilevabile già dopo una settimana dall’inizio del trattamento e livelli terapeutici persistono per almeno sei mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.

Categorie particolari di pazienti

Insufficienza epatica. L’itraconazolo viene principalmente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con una dose singola di 100 mg di itraconazolo (1 capsula da 100 mg) è stato condotto su 6 soggetti sani e 12 pazienti con cirrosi. Si è osservata una riduzione statisticamente significativa della Cmax media (47%) e un raddoppio del periodo di emivita dell’itraconazolo (37 ± 17 vs 16 ± 5 ore) nei pazienti con cirrosi rispetto ai volontari sani. Tuttavia, le concentrazioni totali di itraconazolo, basate sull’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), sono risultate comparabili nei due gruppi.

Non sono disponibili dati sull’uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con cirrosi.

Insufficienza renale. I dati sull’uso di itraconazolo orale nei pazienti con compromissione renale sono limitati. Uno studio farmacocinetico con una dose singola di 200 mg di itraconazolo (4 capsule da 50 mg) è stato condotto su 3 gruppi di pazienti con compromissione renale (uremia: n = 7; emodialisi: n = 7; dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n = 5). Nei pazienti con uremia e clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m², la concentrazione basata sull’AUC era leggermente ridotta rispetto ai parametri nei volontari sani. Lo studio non ha dimostrato alcun effetto significativo dell’emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica dell’itraconazolo (Tmax, Cmax, AUC0-8h). L’AUC ha mostrato una notevole variabilità interindividuale in tutti e tre i gruppi.

Dopo somministrazione endovenosa singola, i valori medi del periodo di emivita finale nei pazienti con compromissione renale lieve (CrCl 50-79 ml/min), moderata (CrCl 20-49 ml/min) e grave (CrCl < 20 ml/min) erano simili a quelli nei volontari sani (intervallo di valori 42-49 ore vs 48 ore nei pazienti con compromissione renale e nei volontari sani, rispettivamente). La concentrazione totale di itraconazolo basata sull’AUC era ridotta nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (rispettivamente del 30% e del 40%) rispetto ai volontari sani.

Non sono disponibili dati sull’uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale. La dialisi non influenza l’emivita o il clearance di itraconazolo o idrossiitraconazolo (vedere sezione «Proprietà particolari dell’uso»).

Pediatria. Sono disponibili solo dati limitati sull’uso di itraconazolo in bambini e adolescenti. Studi clinici farmacocinetici in bambini e adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni sono stati condotti con itraconazolo. Le dosi individuali con capsule e soluzione orale variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/die, con regime di somministrazione una o due volte al giorno. È stata somministrata una dose endovenosa singola di 2,5 mg/kg come infusione o 2,5 mg/kg come infusione una o due volte al giorno. A parità di dose giornaliera, la Cmax e la concentrazione dopo somministrazione due volte al giorno erano comparabili a quelle negli adulti con somministrazione singola. Non è stata osservata una dipendenza significativa dell’AUC di itraconazolo e del clearance totale dall’età, ma è stato notato un debole legame tra età, volume di distribuzione, Cmax ed eliminazione finale. Il clearance apparente e il volume di distribuzione erano dipendenti dal peso corporeo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Candidosi vulvovaginale;
• Tigna versicolor;
• Dermatomicosi causate da agenti patogeni sensibili all’itraconazolo (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), ad esempio tigna del piede, dermatofitosi inguinale, tigna del corpo, tigna delle mani;
• Candidosi orofaringea;
• Onicomicosi causate da dermatofiti e/o lieviti;
• Istoplasmicosi;
• Micosi sistemiche (nei casi in cui la terapia antifungina di prima linea non può essere utilizzata oppure in caso di inefficacia del trattamento con altri agenti antifungini, che può essere determinata da patologia concomitante, resistenza del patogeno o tossicità del farmaco):
• Aspergillosi e candidosi;
• Criptococcosi (inclusa la meningite da criptococco): trattamento di pazienti immunocompromessi con criptococcosi e di tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale;
• Terapia di mantenimento in pazienti con AIDS al fine di prevenire la recidiva di infezioni fungine preesistenti.

L’itraconazolo è inoltre indicato per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti con neutropenia prolungata nei casi in cui la terapia standard si riveli insufficiente.

Controindicazioni.

Le capsule di itraconazolo sono controindicate nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

È controindicato l’uso concomitante di itraconazolo e substrati del CYP3A4 (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tra questi rientrano:

Analgesici; anestetici
Alcaloidi dell'ergot (ad esempio, diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)
Agenti antibatterici per uso sistemico; agenti antimicobatterici; agenti antimicotici per uso sistemico
Isavuconazolo
Agenti antielmintici; agenti antiprotozoari
Halofantrina
Antistaminici per uso sistemico
Astemizolo	Mizolastina	Terfenadina
Agenti antineoplastici
Irinotecan	Venetoclax (in pazienti con leucemia linfocitica cronica durante la fase di inizializzazione e titolazione della dose di venetoclax)
Agenti antitrombotici
Dabigatran	Ticagrelor
Agenti antivirali per uso sistemico
Ombeviquir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir)
Sistema cardiovascolare (agenti che influenzano il sistema renina-angiotensina; agenti antipertensivi; beta-bloccanti; bloccanti dei canali del calcio; terapia in cardiologia; diuretici)
Aliskiren	Eplerenone	Chinidina
Bepridil	Finerenone	Ranolazina
Disopiramide	Ivabradina	Sildenafil (ipertensione polmonare)
Dofetilide	Lercanidipina
Dronedarone	Nisoldipina
Preparati gastrointestinali, inclusi antidiarroici, agenti intestinali antiinfiammatori/antinfettivi; agenti antiemetici e antinausea; preparati per la stitichezza; preparati per disturbi funzionali del tratto gastrointestinale
Cisapride	Domperidone	Naloxegol
Immunosoppressori
Voxtalisporina
Agenti modificatori dei lipidi
Lozastatina	Lomitapide	Simvastatina
Psicoanalittici; psicoleptici (ad esempio, antipsicotici, ansiolitici e sonniferi)
Lurasidone	Pimozide	Sertindolo
Midazolam (orale)	Quetiapina	Triazolam
Agenti urologici
Avanafil	Darifenacina	Solifenacina (in pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica moderata o grave)
Dapoxetina	Fesoterodina (in pazienti con insufficienza renale o epatica moderata o grave)	Vardenafil (per pazienti di età pari o superiore a 75 anni)
Altri medicinali e altre sostanze
Colchicina (in pazienti con insufficienza renale o epatica)	Eliglustat (in pazienti che sono metabolizzatori lenti CYP2D6, metabolizzatori intermedi CYP2D6 o metabolizzatori estensivi CYP2D6 che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6)

È possibile utilizzare l’itraconazolo in pazienti con disfunzione ventricolare, ad esempio con insufficienza cardiaca scompensata o con anamnesi di insufficienza cardiaca scompensata, ad eccezione del trattamento di infezioni potenzialmente letali (vedere la sezione « Caratteristiche d’impiego»).

Le capsule di itraconazolo possono essere utilizzate durante la gravidanza solo in casi a rischio di vita, previa rigorosa valutazione del rapporto rischio/beneficio per il feto (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con le capsule di itraconazolo e fino al termine del ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. Altri farmaci che sono metabolizzati attraverso questo percorso o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. L’itraconazolo può inoltre influire sulla farmacocinetica di altre sostanze che condividono percorsi metabolici o di trasporto proteico. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della glicoproteina P, nonché inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Nel caso di somministrazione concomitante di altri medicinali, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di tali farmaci, prestando particolare attenzione alle loro modalità di eliminazione e alla possibile necessità di aggiustamento della dose.

L’itraconazolo può alterare la farmacocinetica di altre sostanze che utilizzano lo stesso percorso metabolico o lo stesso trasportatore proteico.

Negli esempi riportati nella Tabella 1 sono elencate alcune sostanze attive classificate per categoria che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo. Nella Tabella 2 sono riportati esempi di sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo. Poiché sono state segnalate numerose interazioni tra l’itraconazolo e altri medicinali, non tutti i potenziali cambiamenti relativi alla sicurezza o all’efficacia derivanti da interazioni farmacologiche sono stati inclusi nel presente foglio illustrativo. L’elenco di esempi di interazioni riportato nelle tabelle seguenti non è esaustivo. È pertanto necessario consultare i fogli illustrativi dei medicinali co-somministrati per ottenere ulteriori informazioni riguardo al loro metabolismo, alle interazioni, ai potenziali rischi e alle misure specifiche da adottare in caso di somministrazione concomitante con itraconazolo.

Le interazioni farmacologiche descritte in queste tabelle sono classificate come controindicazioni, non raccomandate o da utilizzare con cautela con itraconazolo, in base al grado di aumento della concentrazione e al profilo di sicurezza dei farmaci coinvolti nell’interazione (vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche d’impiego» per ulteriori informazioni).

Il potenziale di interazione dei farmaci elencati è stato valutato sulla base di studi farmacocinetici dell’itraconazolo nell’uomo e/o di studi farmacocinetici nell’uomo con altri inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo) e/o dati in vitro:

• Controindicato. Non somministrare mai questi medicinali contemporaneamente o entro 2 settimane dal termine del trattamento con itraconazolo.
• Non raccomandato. Evitare la somministrazione contemporanea di questi medicinali e nei 2 settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale di reazioni avverse. Se non è possibile evitare la co-somministrazione, i pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni o sintomi di aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Se necessario, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci somministrati contemporaneamente.
• Da utilizzare con cautela. Si raccomanda un monitoraggio attento in caso di somministrazione concomitante con itraconazolo. I pazienti devono essere attentamente osservati per la comparsa di segni o sintomi di aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico del medicinale coinvolto nell’interazione e, se necessario, la dose del farmaco deve essere ridotta o interrotta. Se necessario, si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici dei farmaci somministrati contemporaneamente.

Le interazioni riportate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, il grado di interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo utilizzata. L’uso di dosi più elevate o con intervalli più ravvicinati tra le somministrazioni può determinare interazioni più intense. I risultati degli studi devono essere interpretati con cautela quando si applicano ad altri schemi posologici o ad altri farmaci.

Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata della terapia. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4, la riduzione della concentrazione può essere più lenta. Ciò è particolarmente rilevante all’inizio della terapia con medicinali il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo.

Tabella 1

Esempi di sostanze attive che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo, classificate per categoria

Medicinali (per os (PO)). Dose singola, salvo diversamente indicato all'interno della classe	Effetto previsto/potenziale sul livello di itraconazolo (↑= aumento; ↔ = senza cambiamenti; ↓ = diminuzione)	Commento clinico (vedi sopra e sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»)
Agenti antibatterici per uso sistemico; agenti antimicobatterici
Isoniazide	Sebbene l'isoniazide non sia stata studiata direttamente, probabilmente riduce la concentrazione di itraconazolo	Non raccomandato
Rifampicina PO 600 mg 1 volta/die	AUC di itraconazolo ↓	Non raccomandato
Rifabutina PO 300 mg 1 volta/die	Cmax di itraconazolo ↓71 %, AUC ↓74 %	Non raccomandato
Ciprofloxacina PO 500 mg 2 volte/die	Cmax di itraconazolo ↑53 %, AUC ↑82 %	Usare con cautela
Eritromicina 1 g	Cmax di itraconazolo ↑44 %, AUC ↑36 %	Usare con cautela
Claritromicina PO 500 mg 2 volte/die	Cmax di itraconazolo ↑90 %, AUC ↑92 %	Usare con cautela
Agenti antiepilettici
Carbamazepina, fenobarbitale	Sebbene l'interazione diretta di questi farmaci non sia stata studiata, possono ridurre la concentrazione di itraconazolo	Non raccomandato
Fenitoina PO 300 mg 1 volta/die	Cmax di itraconazolo ↓83 %, AUC ↓93 % Cmax di idrossiitraconazolo ↓84 %, AUC ↓95 %	Non raccomandato
Agenti antineoplastici
Idelalisib	Sebbene non studiato direttamente, idelalisib probabilmente aumenta la concentrazione di itraconazolo	Usare con cautela
Agenti antivirali per uso sistemico
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir)	Sebbene questi farmaci non siano stati studiati direttamente, si prevede che possano aumentare la concentrazione di itraconazolo	Controindicato
Efavirenz 600 mg	Cmax di itraconazolo ↓37 %, AUC ↓39 % Cmax di idrossiitraconazolo ↓35 %, AUC ↓37 %	Non raccomandato
Nevirapina PO 200 mg 1 volta/die	Cmax di itraconazolo ↓38 %, AUC ↓62 %	Non raccomandato
Cobicistat, darunavir (potenziato), elvitegravir (potenziato con ritonavir), fosamprenavir (potenziato con ritonavir), ritonavir, sacchinavir (potenziato con ritonavir)	Sebbene l'interazione diretta di questi farmaci non sia stata studiata, possono aumentare la concentrazione di itraconazolo	Usare con cautela
Indinavir PO 800 mg 3 volte/die	Concentrazione di itraconazolo ↑	Usare con cautela
Bloccanti dei canali del calcio
Diltiazem	Sebbene l'interazione diretta non sia stata studiata, il diltiazem probabilmente aumenta la concentrazione di itraconazolo	Usare con cautela
Agenti per il trattamento dei disturbi da acidità
Antiacidi (bicarbonato di alluminio, calcio, magnesio o sodio), antagonisti dei recettori H2 (ad es. cimetidina, ranitidina), inibitori della pompa protonica (ad es. lansoprazolo, omeprazolo, rabeprazolo)	Cmax di itraconazolo ↓, AUC ↓	Usare con cautela
Sistema respiratorio: Altri agenti per il sistema respiratorio
Lumacaftor/ivacaftor PO 200/250 mg 2 volte/die	Concentrazione di itraconazolo ↓	Non raccomandato
Altro
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Sebbene l'interazione diretta non sia stata studiata, l'erba di San Giovanni può ridurre la concentrazione di itraconazolo	Non raccomandato

Tabella 2

Esempi di medicinali di cui la concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo, elencati per classi di medicinali

Medicinali (dose singola orale, salvo diversamente indicato) all'interno della classe	Effetto previsto/potenziale sui livelli dei farmaci (↑ = aumento; ↔ = senza cambiamento; ↓ = diminuzione)		Commento clinico (vedere le sezioni precedenti «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Analgesici; anestetici
Alcaloidi dell'ergot (ad esempio, diidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina)	Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci		Controindicato
Eletriptan, fentanil	Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci		Non raccomandato
Alfentanil, buprenorfina (per somministrazione endovenosa e sublinguale), cannabinoidi, metadone, sufentanil	Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci		Da usare con cautela
Ossicodone PO 1 mg	Ossicodone PO: Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ di 2,4 volte		Da usare con cautela
Ossicodone endovenoso 0,1 mg/kg	Ossicodone endovenoso: AUC ↑ 51 %		Da usare con cautela
Agenti antibatterici per uso sistemico; agenti antimicobatterici; antimicotici per uso sistemico
Isavuconazolo		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di isavuconazolo	Controindicato
Bedaquilina		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di bedaquilina	Non raccomandato
Rifabutina PO 300 mg 1 volta/die		Concentrazione di rifabutina ↑ (entità sconosciuta)	Non raccomandato
Claritromicina PO 500 mg 2 volte/die		Concentrazione di claritromicina ↑	Da usare con cautela
Delamanid		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di delamanid	Da usare con cautela
Antiepilettici
Carbamazepina		Sebbene non studiata direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di carbamazepina	Non raccomandato
Agenti antinfiammatori e antireumatici
Meloxicam 15 mg		Meloxicam Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 %	Da usare con cautela
Agenti antielmintici, antiprotozoari
Halofantrina		Sebbene non studiata direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di halofantrina	Controindicato
Artemeter-lumefantrina, praziquantel		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Chinino 300 mg		Chinino Cmax ↔, AUC ↑ 96 %	Da usare con cautela
Antistaminici per uso sistemico
Astemizolo, mizolastina, terfenadina		Sebbene non studiati direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Controindicato
Ebastina 20 mg		Cmax di ebastina ↑ di 2,5 volte, AUC ↑ di 6,2 volte Desmetil-ebastina Cmax ↔, AUC ↑ di 3,1 volte	Non raccomandato
Billastina, rupatidina		Sebbene non studiati direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Agenti antineoplastici
Irinotecan		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di irinotecan e del suo metabolita attivo	Controindicato
Venetoclax		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di venetoclax	Controindicato nei pazienti con leucemia linfocitica cronica durante la fase di inizializzazione e titolazione di venetoclax. Negli altri casi non raccomandato, a meno che il beneficio non superi il rischio. È necessario consultare il foglio illustrativo
Axitinib, bosutinib, cabazitaxel, cabozantinib, ceritinib, crizotinib, dabrafenib, dasatinib, docetaxel, everolimus, glasdegib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, sunitinib, temsirolimus, trabectedin, trastuzumab emtansine, alcaloidi della vinca (ad esempio, vinflunina, vinorelbina)		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci, ad eccezione di cabazitaxel e regorafenib. Non è stata osservata una variazione statisticamente significativa dell'esposizione a cabazitaxel, ma si è osservata un'elevata variabilità dei risultati. Si prevede che l'AUC di regorafenib diminuisca (stimata sulla frazione attiva)	Non raccomandato
Cobimetinib 10 mg		Cmax di cobimetinib ↑ di 3,2 volte, AUC ↑ di 6,7 volte	Non raccomandato
Entrectinib		Cmax di entrectinib ↑ 73 %, AUC ↑ di 6,0 volte	Non raccomandato
Olapanib 100 mg		Cmax di olaparib ↑ 40 %, AUC ↑ di 2,7 volte	Non raccomandato
Talazoparib		Cmax di talazoparib ↑ 40 %, AUC ↑ 56 %	Non raccomandato
Alitretinoine (PO), bortezomib, brentuximab vedotin, erlotinib, idelalisib, imatinib, nintedanib, panobinostat, ponatinib, rucaparib, sonidegib, tretinoina (PO)		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Busulfan 1 mg/kg ogni 6 ore		Busulfan Cmax ↑, AUC ↑	Da usare con cautela
Gefitinib 250 mg		Gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78 %	Da usare con cautela
Pemigatinib		Cmax di pemigatinib ↑ 17 %, AUC ↑ 91 %	Da usare con cautela
Agenti antitrombotici
Dabigatran, ticagrelor		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Controindicato
Apixaban, edoxaban, rivaroxaban, vorapaxar		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Non raccomandato
Cilostazol, cumarine (ad esempio, warfarin)		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Agenti antivirali per uso sistemico
Omavitrelvir/paritaprevir/ritonavir (con o senza dasabuvir)		L'itraconazolo può aumentare la concentrazione di paritaprevir	Controindicato
Elbasvir/grazoprevir, tenofovir alafenamide fumarato (TAF), tenofovir disoproxil fumarato (TDF)		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Non raccomandato
Cobicistat, elvitegravir (potenziato con ritonavir), glecaprevir/pibrentasvir, maraviroc, ritonavir, sacquinavir		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Indinavir PO 800 mg 3 volte/die		Indinavir Cmax ↔, AUC ↑	Da usare con cautela
Sistema cardiovascolare (agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina; agenti antipertensivi; beta-bloccanti; bloccanti dei canali del calcio; agenti cardiaci; diuretici)
Bepridil, disopiramide, dofetilide, dronedarone, eplerenone, finerenone, ivabradina, lercanidipina, nisoldipina, ranolazina, sildenafil (ipertensione polmonare)		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Controindicato
Aliskiren 150 mg		Cmax di aliskiren ↑ circa di 5,8 volte, AUC ↑ di 6,5 volte	Controindicato
Chinidina 100 mg		Cmax di chinidina ↑ circa di 5,8 volte, AUC ↑ di 6,5 volte	Controindicato
Felodipina 5 mg		Cmax di felodipina ↑ di 7,8 volte, AUC ↑ di 6,3 volte	Non raccomandato
Riociguat, tadalafil (ipertensione polmonare)		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Non raccomandato
Bosentan, diltiazem, guanfacina, altri diidropiridinici (ad esempio, amlodipina, isradipina, nifedipina, nimodipina), verapamil		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Digossina 0,5 mg		Cmax di digossina ↑ 34 %, AUC ↑ 68 %	Da usare con cautela
Nadololo 30 mg		Cmax di nadololo ↑ di 4,7 volte, AUC ↑ di 2,2 volte	Da usare con cautela
Corticosteroidi per uso sistemico; agenti per il trattamento delle malattie ostruttive delle vie respiratorie
Ciclesonide, salmeterolo		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di salmeterolo e del metabolita attivo di ciclesonide	Non raccomandato
Budesonide, inalatorio 1 mg dose singola		Cmax di budesonide INH ↑ 65 %, AUC ↑ di 4,2 volte Concentrazione di budesonide (altri formulazioni) ↑	Da usare con cautela
Desametasone EV 5 mg Desametasone PO 4,5 mg		Desametasone EV: Cmax ↔, AUC ↑ di 3,3 volte Desametasone PO: Cmax ↑ 69 %, AUC ↑ di 3,7 volte	Da usare con cautela
Fluticasone inalatorio 1 mg 2 volte/die		Fluticasone inalatorio, concentrazione ↑	Da usare con cautela
Metilprednisolone 16 mg		Metilprednisolone PO Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ di 3,9 volte Metilprednisolone EV AUC ↑ di 2,6 volte	Da usare con cautela
Fluticasone nasale		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di fluticasone nasale	Da usare con cautela
Agenti per il diabete
Repaglinide 0,25 mg		Cmax di repaglinide ↑ 47 %, AUC ↑ 41 %	Da usare con cautela
Saxagliptin		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di saxagliptin	Da usare con cautela
Agenti gastrointestinali, inclusi agenti antidiarroici, agenti antinfiammatori/intestinali anti-infettivi; agenti antiemetici e anti-nausea; agenti per la stitichezza, agenti per disturbi funzionali gastrointestinali
Cisapride, naloxegol		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Controindicato
Domperidone 20 mg		Cmax di domperidone ↑ di 2,7 volte, AUC ↑ di 3,2 volte	Controindicato
Aprepitant, loperamide, netupitant		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Immunosoppressori
Sirolimus (rapamicina)		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di sirolimus	Non raccomandato
Voclosporin		Sebbene non studiato direttamente, probabilmente l'itraconazolo aumenta la concentrazione di voclosporin	Controindicato
Ciclosporina, tacrolimus		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Tacrolimus EV 0,03 mg/kg dose singola		↑ concentrazione	Da usare con cautela
Agenti modificatori del lipide
Lomitapide		Sebbene l'itraconazolo non sia stato studiato direttamente, probabilmente aumenta la concentrazione di lomitapide	Controindicato
Lozastatina 40 mg		Lozastatina Cmax ↑ da 14,5 a 20 volte, AUC ↑ > 14,8 a >20 volte Acido lozastatinico ↑ Cmax da 11,5 a 13 volte, AUC ↑ da 15,4 a 20 volte	Controindicato
Simvastatina 40 mg		Acido simvastatinico ↑ Cmax di 17 volte, AUC ↑ di 19 volte	Controindicato
Atorvastatina		Acido atorvastatinico: Cmax ↔ fino a ↑2,5 volte, AUC ↑ dal 40 % a 3 volte	Non raccomandato
Psicoanalitici; psicoleptici (ad esempio, antipsicotici, ansiolitici e ipnotici)
Lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Controindicato
Midazolam (orale) 7,5 mg		Cmax di midazolam (orale) ↑ da 2,5 a 3,4 volte, AUC ↑ da 6,6 a 10,8 volte	Controindicato
Triazolam 0,25 mg		Triazolam Cmax ↑, AUC ↑	Controindicato
Alprazolam 0,8 mg		Cmax di alprazolam ↔, AUC ↑ di 2,8 volte	Da usare con cautela
Aripiprazolo 3 mg		Cmax di aripiprazolo ↑ 19 %, AUC ↑ 48 %	Da usare con cautela
Brozepam 0,5 mg		Brozepam Cmax ↔, AUC ↑ di 2,6 volte	Da usare con cautela
Bupropione 10 mg		Cmax di bupropione ↑ di 13,4 volte, AUC ↑ di 19,2 volte	Da usare con cautela
Midazolam (EV) 7,5 mg		Midazolam (EV) 7,5 mg: concentrazione. Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di midazolam dopo somministrazione oromucosale.	Da usare con cautela
Risperidone 2-8 mg/giorno		Concentrazione di risperidone e concentrazione dei metaboliti attivi ↑	Da usare con cautela
Zopiclone 7,5 mg		Cmax di zopiclone ↑ 30 %, AUC ↑ 70 %	Da usare con cautela
Cariprazina, galantamina, aloperidolo, reboxetina, venlafaxina		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Sistema respiratorio: Altri agenti per il sistema respiratorio
Lumacaftor/ivacaftor PO 200/250 mg 2 volte/die		Cmax di ivacaftor ↑ circa di 3,6 volte, AUC ↑ di 4,3 volte Lumacaftor Cmax ↔, AUC ↔	Non raccomandato
Ivacaftor		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di ivacaftor	Da usare con cautela
Agenti ormonali e modulatori del sistema riproduttivo; altri agenti ginecologici
Cafergolina, dienogest, ulipristal		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Agenti urologici
Avanafil, dapoxetine, darifenacin		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Controindicato
Fesoterodina		Sebbene non studiata direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione dei metaboliti attivi, 5-idrossimetil-tolterodina	Insufficienza renale o epatica moderata o grave: controindicato. Insufficienza renale o epatica lieve: evitare l'uso concomitante. Funzionalità renale o epatica normale: usare con cautela con dose massima di fesoterodina di 4 mg.
Solifenacina		Sebbene non studiata direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di solifenacina	Gravi alterazioni della funzionalità renale: controindicato. Insufficienza epatica moderata o grave: controindicato. Usare con cautela in tutti gli altri pazienti con dose massima di solifenacina di 5 mg.
Vardenafil		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di vardenafil	Controindicato nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni; negli altri casi non raccomandato.
Alfuzosina, silodosina, tadalafil (disfunzione erettile e iperplasia prostatica benigna), tamsulosina, tolterodina		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Non raccomandato
Dutasteride, imidafenacina, sildenafil (disfunzione erettile)		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di questi farmaci	Da usare con cautela
Ossibutinina 5 mg		Cmax di ossibutinina ↑ di 2 volte, AUC ↑ di 2 volte N-desetilossibutinina Cmax ↔, AUC ↔ Dopo somministrazione transdermica: sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di ossibutinina dopo somministrazione transdermica	Da usare con cautela
Altri medicinali e altre sostanze
Colchicina		Sebbene non studiata direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di colchicina	Controindicato nei pazienti con insufficienza renale o epatica. Non raccomandato per altri pazienti
Eliglustat		Sebbene non studiato direttamente, si prevede che l'itraconazolo aumenti la concentrazione di eliglustat	Controindicato nei pazienti con metabolismo CYP2D6 debole. Controindicato nei pazienti con metabolismo CYP2D6 intermedio o estensivo che assumono un inibitore forte o moderato del CYP2D6. Usare con cautela nei pazienti con metabolismo CYP2D6 intermedio ed estensivo. Nei pazienti con metabolismo CYP2D6 estensivo e insufficienza epatica lieve considerare una dose di eliglustat di 84 mg/giorno.
Cinacalcet		Sebbene non studiato direttamente, l'itraconazolo probabilmente aumenta la concentrazione di cinacalcet	Da usare con cautela

Medicamenti che possono ridurre la concentrazione di itraconazolo nel plasma (ad esempio, rifampicina, rifabutina e fenitoina)

I medicinali che riducono l'acidità gastrica (farmaci antiacidi, antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica) influenzano l'assorbimento dell'itraconazolo dalle capsule. È necessario prestare attenzione quando si assumono contemporaneamente i seguenti medicinali con le capsule di itraconazolo:

• durante l'assunzione contemporanea di itraconazolo e medicinali che riducono l'acidità gastrica, le capsule di itraconazolo devono essere assunte con bevande ad alta acidità, come la cola non dietetica;
• i medicinali antiacidi (ad esempio, idrossido di alluminio) devono essere assunti almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione delle capsule di itraconazolo;
• è necessario monitorare il livello di attività antifungina e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.

L'assunzione concomitante di itraconazolo con potenti induttori del CYP3A4 porta a una riduzione della biodisponibilità di itraconazolo e di idrossiitraconazolo, con conseguente significativa riduzione dell'efficacia terapeutica.

Questi medicinali comprendono:

• antibatterici: isoniazide, rifabutina (vedi anche la sezione «Medicamenti di cui itraconazolo aumenta la concentrazione nel plasma»), rifampicina;
• anticonvulsivanti: carbamazepina (vedi anche la sezione «Medicamenti di cui itraconazolo aumenta la concentrazione nel plasma»), fenobarbital, fenitoina;
• antivirali: efavirenz, nevirapina;
• preparati vegetali: Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

L'assunzione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con itraconazolo non è raccomandata. Non si dovrebbe iniziare l'assunzione dei medicinali sopra elencati 2 settimane prima, durante e per 2 settimane dopo il trattamento con itraconazolo, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi significativamente il rischio potenziale. È necessario monitorare attentamente il livello di attività antifungina e, se necessario, aumentare la dose di itraconazolo.

• Medicamenti che aumentano la concentrazione di itraconazolo nel plasma
• Potenti inibitori del CYP3A4 possono aumentare la biodisponibilità di itraconazolo. Ad esempio:
• antibatterici: ciprofloxacina, claritromicina, eritromicina;
• antivirali: darunavir potenziato con ritonavir, fosamprenavir potenziato con ritonavir, indinavir, ritonavir (vedi anche la sezione «Medicamenti di cui itraconazolo aumenta la concentrazione nel plasma») e telaprevir.

Questi medicinali devono essere utilizzati con cautela in caso di assunzione concomitante con itraconazolo. I pazienti che devono assumere itraconazolo contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di aumento o prolungamento dell'effetto farmacologico di itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda di monitorare la concentrazione di itraconazolo nel plasma.

Nel caso di assunzione di medicinali la cui concentrazione nel plasma aumenta sotto l'influenza di itraconazolo, possono verificarsi i seguenti effetti

Itraconazolo e il suo principale metabolita idrossiitraconazolo possono inibire il metabolismo di farmaci metabolizzati dal CYP3A4 e il trasporto mediato dalla glicoproteina-P, con conseguente aumento della concentrazione di questi medicinali e/o dei loro metaboliti nel plasma. L'effetto di itraconazolo nell'aumentare l'AUC di altri farmaci può essere potenziato fino a 11 volte, come osservato con l'assunzione concomitante di 200 mg di itraconazolo al giorno e midazolam orale (substrato sensibile del CYP3A4). È controindicato l'uso concomitante di itraconazolo e medicinali metabolizzati dal CYP3A4 che prolungano l'intervallo QT, poiché ciò può portare allo sviluppo di tachiaritmie ventricolari, inclusi casi di torsione di punta con esito fatale. L'effetto inibitorio completo non si raggiunge fino al raggiungimento dello stato stazionario di itraconazolo. Per le capsule di itraconazolo, ciò può richiedere circa 15 giorni (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Dopo l'interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo si riduce a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Nei pazienti con cirrosi epatica o nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4, la sospensione del farmaco deve avvenire gradualmente. Ciò è particolarmente importante all'inizio dell'assunzione di un medicinale il cui metabolismo è inibito da itraconazolo.

I medicinali che interagiscono con itraconazolo sono classificati come controindicati, non raccomandati o da utilizzare con cautela, tenendo conto del grado di aumento della concentrazione e del profilo di sicurezza del medicinale coinvolto nell'interazione.

L'interazione con i medicinali elencati è stata studiata nel contesto di studi farmacocinetici nell'uomo con itraconazolo e/o studi farmacocinetici con altri potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) e/o dati in vitro.

Tabella 3

Esempi di medicinali la cui concentrazione nel plasma può aumentare sotto l'influenza di itraconazolo, elencati per classi terapeutiche e con raccomandazioni per l'uso concomitante con itraconazolo

Classe del medicinale	Controindicato	Non raccomandato	Da usare con cautela
Alfa-bloccanti		Tamsulosina
Analgesici		Fentanil	Alfentanil, buprenorfina endovenosa e sublinguale, ossicodone, metadone, sufentanil
Antiarritmici	Disopiramide, dofetilide, dronedarone, chinidina		Digossina
Antibatterici	Teleitromicina, nei pazienti con insufficienza renale grave o insufficienza epatica grave	Rifabutina	Teleitromicina
Anticoagulanti e antiaggreganti	Dabigatran, ticagrelor	Apixaban, rivaroxaban	Cumarina, cilostazolo
Anticonvulsivanti		Carbamazepina
Antidiabetici			Repaglinide, saxagliptin
Antielmintici e antiprotozoari	Halofantrina		Praziquantel
Antistaminici	Mizolastina, terfenadina	Ebastina
Trattamento dell’emicrania	Alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina, metilergometrina (metilergonovina)	Eletriptan
Antineoplastici	Irinotecan	Axitinib, dabrafenib, dasatinib, ibrutinib, lapatinib, nilotinib, sunitinib, trabectedina	Bortezomib, busulfano, docetaxel, erlotinib, gefitinib, imatinib, ixabepilone, ponatinib, trimetrexato, alcaloidi della vinca
Antipsicotici, ansiolitici e ipnotici	Lurasidone, midazolam per uso orale, pimozide, quetiapina, sertindolo, triazolam		alprazolam, aripiprazolo, brotizolam, buspirona, aloperidolo, midazolam (per uso endovenoso), perospirone, risperidone
Antivirali		Simeprevir	Maraviroc, indinavir, ritonavir, squinavir
Beta-bloccanti			Nadololo
Bloccanti dei canali del calcio	Bepridil, lercanidipina, nisoldipina	Felodipina	Altri diidropiridinici, inclusi verapamil
Medicinali per il trattamento delle malattie cardiovascolari, altre classi di principi attivi	Aliskiren, ivabradina, ranolazina	Riociguat	Bozantan
Diuretici	Eplerenone
Medicinali per il trattamento delle malattie gastrointestinali	Cisapride, domperidone		Aprepitant
Immunosoppressori		Ciclesonide, everolimus, temsirolimus	Budesonide, ciclosporina, desametasone, fluticasone, metilprednisolone, rapamicina (nota anche come sirolimus), tacrolimus
Ipolipidemizzanti	Lozastatina, simvastatina	Atorvastatina
Medicinali che agiscono sul sistema respiratorio		Salmeterolo
SSRI, triciclici e altri antidepressivi			Reboxetina
Medicinali urologici	darifenacina, fesoterodina, nei pazienti con insufficienza renale o epatica da moderata a grave; sildenafil, per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare; solifenacina – nei pazienti con insufficienza epatica grave o moderata; vardenafil – negli uomini di età pari o superiore a 75 anni	tolterodina, vardenafil, negli uomini di età pari o inferiore a 75 anni	Fesoterodina, ossibutinina, sildenafil, per il trattamento della disfunzione erettile, solifenacina, tadalafil
Altri	Colchicina nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica	Colchicina	Alitretinoine (forma orale), cinaclaceta, tolvaptan

a Vedere anche la sezione «Farmaci che riducono la concentrazione di itraconazolo nel plasma».

b Vedere anche la sezione «Farmaci che aumentano la concentrazione di itraconazolo nel plasma».

c Sono stati riportati casi di torsade de pointes.

Farmaci che riducono la concentrazione di itraconazolo nel plasma

L'assunzione contemporanea di itraconazolo con il farmaco antiinfiammatorio non steroideo meloxicam può portare a una riduzione della concentrazione di meloxicam nel plasma. Si raccomanda di utilizzare il meloxicam con cautela quando somministrato contemporaneamente all'itraconazolo; ciò include il monitoraggio di una ridotta efficacia del meloxicam e l'eventuale aggiustamento della dose se necessario.

Bambini e adolescenti

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità crociata. Non vi sono dati relativi all'ipersensibilità crociata tra itraconazolo e altri agenti antifungini azolici. È necessario prestare cautela nell'assunzione di capsule di itraconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sul cuore. In studi clinici con itraconazolo per somministrazione endovenosa condotti su volontari sani, è stata osservata una riduzione transitoria e asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, che si normalizzava prima della successiva infusione. L'importanza clinica di questi dati per le formulazioni orali non è nota.

È noto che l'itraconazolo esercita un effetto inotropo negativo. Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia associata all'uso di itraconazolo. Nelle segnalazioni spontanee, l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è risultata maggiore con una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto a dosi giornaliere inferiori. Pertanto, il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare in relazione alla dose giornaliera totale di itraconazolo.

Il medicinale non deve essere assunto da pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in atto o anamnestica, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi chiaramente il rischio potenziale. Nella valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio si devono considerare fattori quali la gravità dell'indicazione, il regime posologico e la durata del trattamento (dose giornaliera totale) e i fattori di rischio individuali per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Tali fattori di rischio comprendono la presenza di patologie cardiache, come cardiopatia ischemica o malattie valvolari; gravi malattie polmonari, in particolare la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); insufficienza renale o altre condizioni associate a edema. Questi pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e il trattamento deve essere effettuato con cautela, monitorando attentamente tali sintomi. In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento, l'assunzione di itraconazolo deve essere interrotta.

I calcioantagonisti possono esercitare un effetto inotropo negativo che potrebbe potenziare l'effetto analogo dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcioantagonisti. Pertanto, si deve prestare cautela nell'uso concomitante di itraconazolo e calcioantagonisti a causa del rischio aumentato di insufficienza cardiaca congestizia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato. Con l'uso di capsule di itraconazolo sono stati riportati molto raramente casi di epatotossicità grave, inclusi casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, trattati per indicazioni sistemiche, con altre gravi patologie e/o in terapia con altri farmaci epatotossici. In alcuni pazienti non erano presenti fattori di rischio evidenti per malattie epatiche. Alcuni di questi casi si sono verificati entro il primo mese di trattamento, inclusa la prima settimana. È pertanto consigliabile monitorare la funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con itraconazolo. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di segni o sintomi di epatite: anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In presenza di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuato un esame della funzionalità epatica. I dati sull'uso di formulazioni orali di itraconazolo in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Questo medicinale deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica in trattamento con itraconazolo. Nella decisione di trattare con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4, si deve considerare il prolungato emivita di eliminazione dell'itraconazolo osservato negli studi clinici condotti su pazienti con cirrosi a cui era stata somministrata una dose singola di capsule di itraconazolo. Il trattamento deve essere iniziato solo se il beneficio atteso supera il rischio di danno epatico, nei pazienti con livelli elevati di enzimi epatici, malattia epatica attiva o segni di epatotossicità da altri farmaci. Nei pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità epatica o esposti a effetti tossici epatici da altri farmaci (vedere sezione «Farmacocinetica»), è necessario monitorare gli enzimi epatici.

Diminuita acidità gastrica. In caso di ridotta acidità gastrica, l'assorbimento dell'itraconazolo dalle capsule è ridotto. Ai pazienti con ridotta acidità gastrica causata da malattia (ad esempio acloridria) o dall'uso concomitante di altri farmaci (ad esempio antiacidi) si raccomanda di assumere le capsule Sporagal con bevande ad alto contenuto di acidità (ad esempio cola non dietetica) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve monitorare l'attività antifungina e aumentare la dose di itraconazolo se necessario (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Pazienti anziani. I dati clinici sull'uso di capsule di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Le capsule di itraconazolo non devono essere utilizzate nei pazienti anziani a meno che il beneficio atteso non superi chiaramente il rischio potenziale. In generale, si raccomanda di scegliere la dose per i pazienti anziani tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché delle patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche.

Alterazione della funzionalità renale. I dati sull'uso orale di itraconazolo nei pazienti con alterazione della funzionalità renale sono limitati. Si deve prestare cautela nell'uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti. La biodisponibilità orale di itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. In tal caso, si deve considerare l'opportunità di aggiustare la dose.

Perdita dell'udito. Sono stati riportati casi di perdita dell'udito temporanea o permanente in pazienti in trattamento con itraconazolo. In alcuni casi, la perdita dell'udito si è verificata in concomitanza con l'assunzione di chinidina, che è controindicata (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'udito di solito si ripristina al termine del trattamento con itraconazolo, ma in alcuni pazienti la perdita dell'udito è irreversibile.

Pazienti con immunodeficienza. In alcuni pazienti con immunodeficienza (ad esempio pazienti con neutropenia, AIDS o trapiantati d'organo), la biodisponibilità orale delle capsule di itraconazolo può essere ridotta.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali. A causa delle proprietà farmacocinetiche (vedere sezione «Farmacocinetica»), le capsule di itraconazolo non sono raccomandate per la terapia primaria di condizioni urgenti causate da infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali.

Pazienti con AIDS. Per i pazienti con AIDS che hanno ricevuto trattamento per infezioni fungine sistemiche come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea o non meningea) e nei quali esiste un rischio di recidiva, il medico deve valutare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia. In caso di insorgenza di neuropatia associata all'uso di capsule di itraconazolo, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Mucoviscidosi

Nei pazienti con mucoviscidosi sono state osservate fluttuazioni del livello terapeutico di itraconazolo con un dosaggio costante di soluzione orale calcolato in 2,5 mg/kg di peso corporeo. Concentrazioni stazionarie > 250 ng/ml sono state raggiunte in circa il 50% dei pazienti di età pari o superiore a 16 anni, ma non nei pazienti di età inferiore a 16 anni. Se il paziente non risponde al trattamento, si deve considerare la possibilità di passare a una terapia alternativa.

Disturbi del metabolismo dei carboidrati. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Resistenza crociata. In caso di sospetto che i ceppi di Candida responsabili di candidiasi sistemica siano resistenti al fluconazolo, non si può presumere che siano sensibili all'itraconazolo. È pertanto necessario effettuare un test di sensibilità prima di iniziare il trattamento con capsule di itraconazolo.

Interconvertibilità. Non si raccomanda l'uso di capsule Sporagal e soluzione orale di itraconazolo come farmaci intercambiabili. Ciò è dovuto al fatto che l'esposizione al farmaco con la soluzione orale è maggiore rispetto alle capsule alla stessa dose.

Potenziale di interazione. L'uso concomitante di itraconazolo e di alcuni medicinali può causare variazioni dell'efficacia di itraconazolo e/o del medicinale concomitante, reazioni avverse potenzialmente letali e/o esito fatale improvviso. I medicinali controindicati, non raccomandati o raccomandati con cautela in associazione con itraconazolo sono elencati nella sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'itraconazolo non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, eccetto nei casi di condizioni a rischio di vita quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio di effetti negativi sul feto (vedere sezione «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva.

I dati sull'uso di itraconazolo durante la gravidanza sono limitati. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di anomalie dello sviluppo, come malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, del sistema cardiovascolare e degli organi della vista, nonché anomalie cromosomiche e malformazioni multiple. Non è stato stabilito un nesso causale con le capsule di itraconazolo.

I dati epidemiologici sull'uso di itraconazolo nel primo trimestre di gravidanza (principalmente in pazienti che lo hanno usato per un trattamento a breve termine della candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni congenite rispetto alle donne che non hanno assunto farmaci con effetto teratogeno.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile che assumono capsule di itraconazolo si deve raccomandare l'uso di metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento fino alla prima mestruazione successiva alla sua conclusione.

Allattamento

Quantità molto ridotte di itraconazolo sono state riscontrate nel latte materno. Pertanto, durante l'allattamento, si deve valutare il possibile rischio per il neonato rispetto al beneficio atteso dal trattamento con itraconazolo per la madre. In caso di dubbio, la madre deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Negli studi sui ratti, l'itraconazolo non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine alle dosi che hanno mostrato segni di tossicità sistemica. L'effetto sull'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto dell'itraconazolo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Si deve tenere presente la possibilità di reazioni avverse come vertigini, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedere sezione «Effetti indesiderati»), che potrebbero avere conseguenze negative durante la guida o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le capsule di itraconazolo devono essere somministrate per via orale subito dopo aver mangiato, al fine di garantire un'assorbimento ottimale del farmaco. Le capsule devono essere inghiottite intere.

Tabella 4

Schemi di trattamento negli adulti per ciascuna indicazione

Indicazioni per l'uso	Dosaggio	Durata	Note
Candidosi vulvovaginale	200 mg 2 volte al giorno	1 giorno
Tigna versicolor	200 mg 1 volta al giorno	7 giorni
Dermatofitosi inguinale, dermatofitosi del tronco	100 mg 1 volta al giorno	15 giorni
	200 mg 1 volta al giorno	7 giorni
Dermatofitosi del piede, dermatofitosi delle mani	100 mg 1 volta al giorno	30 giorni
Candidosi orofaringea	100 mg 1 volta al giorno	15 giorni	Nei pazienti con neutropenia o AIDS si raccomanda di aumentare il dosaggio a 200 mg 1 volta al giorno per 15 giorni a causa dell'alterata assorbimento del farmaco in questi pazienti
Onicomicosi (interessamento delle lamine ungueali delle dita dei piedi, con o senza interessamento delle unghie delle mani)	200 mg 1 volta al giorno	3 mesi

Gli effetti clinici e micologici ottimali si ottengono da 1 a 4 settimane dopo la fine del trattamento delle infezioni cutanee, delle candidosi vulvovaginali e orofaringee e da 6 a 9 mesi dopo il completamento del trattamento delle infezioni delle unghie. Ciò è dovuto al fatto che l’eliminazione dell’itraconazolo dai tessuti della pelle, delle unghie e dalle mucose avviene più lentamente rispetto al plasma sanguigno.

Tabella 5

La durata del trattamento delle infezioni fungine sistemiche deve essere adattata in base alla risposta micologica e clinica alla terapia.

Micosi sistemica
Indicazioni per l'uso	Dosaggio1	Note
Aspergillosi	200 mg una volta al giorno	Aumento della dose fino a 200 mg due volte al giorno in caso di malattia invasiva o disseminata
Candidosi	100-200 mg una volta al giorno	Aumento della dose fino a 200 mg due volte al giorno in caso di malattia invasiva o disseminata
Criptococcosi (senza segni di meningite)	200 mg una volta al giorno
Meningite da criptococco	200 mg due volte al giorno	Terapia di mantenimento (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»)
Istoplasmosi	da 200 mg una volta al giorno a 200 mg due volte al giorno
Terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS	200 mg una volta al giorno	Vedere la nota relativa al disturbo dell'assorbimento riportata sotto
Prevenzione in pazienti con neutropenia	200 mg una volta al giorno	Vedere la nota relativa al disturbo dell'assorbimento riportata sotto
1La durata del trattamento deve essere adattata in base alla risposta clinica. Il disturbo dell'assorbimento nei pazienti con AIDS e nei pazienti con neutropenia può portare a una bassa concentrazione di itraconazolo nel sangue e a una riduzione dell'efficacia. In tali casi si raccomanda il monitoraggio del livello di itraconazolo nel sangue e, se necessario, l'aumento della dose fino a 200 mg due volte al giorno.

Pazienti anziani

L'uso di itraconazolo nei pazienti anziani non è raccomandato (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

I dati clinici sull'uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione della funzione renale sono limitati. La biodisponibilità del medicinale per via orale può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in tali pazienti e si dovrà considerare l'eventuale aggiustamento della dose.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

I dati clinici sull'uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione della funzione epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in tali pazienti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Bambini

L'uso di itraconazolo nei bambini non è raccomandato (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Sovradosaggio.

Segni e sintomi

In generale, le reazioni avverse riportate in caso di sovradosaggio presentano un profilo simile a quello delle reazioni avverse osservate con l'assunzione di itraconazolo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto. L'itraconazolo non può essere eliminato mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico. Si raccomanda di rivolgersi al medico per ottenere indicazioni sul trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

È noto che gli effetti indesiderati più comuni osservati con l'uso delle capsule di itraconazolo, riportati durante studi clinici e segnalazioni spontanee, sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono state reazioni allergiche gravi, insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca congestizia/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale) e gravi reazioni cutanee. La frequenza degli effetti indesiderati e altri effetti indesiderati sono riportati di seguito.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito derivano da studi clinici aperti e in doppio cieco con capsule di itraconazolo su 8499 pazienti trattati con itraconazolo per micosi cutanee o onicomicosi, nonché da segnalazioni spontanee.

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), non frequente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stabilita dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non frequente – sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, rinite.

Sistema emolinfopoietico: raro – leucopenia.

Sistema immunitario: non frequente – ipersensibilità*; raro – malattia da siero, angioedema, reazioni anafilattiche.

Metabolismo e nutrizione: raro – ipertrigliceridemia.

Sistema nervoso: frequente – cefalea; raro – tremore, parestesia, ipoestesia, disgeusia.

Patologie della vista: raro – disturbi visivi (inclusi diplopia e offuscamento della vista).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: raro – perdita dell'udito temporanea o permanente*, acufene.

Patologie cardiache: raro – insufficienza cardiaca congestizia*.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: raro – dispnea.

Patologie gastrointestinali: frequente – dolore addominale, nausea; non frequente – diarrea, vomito, stitichezza, dispepsia, meteorismo; raro – pancreatite.

Patologie epatobiliari: non frequente – alterazioni della funzionalità epatica; raro – epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di grave insufficienza epatica acuta con esito fatale)*, iperbilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: non frequente – orticaria, eruzione cutanea, prurito; raro – necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, alopecia, fotosensibilità.

Patologie del sistema urinario: raro – poliuria.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non frequente – disturbi del ciclo mestruale; raro – disfunzione erettile.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: raro – edemi.

Esami di laboratorio: raro – aumento della creatinfosfochinasi nel sangue.

* Vedere sezione «Precauzioni per l’uso».

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso di itraconazolo, osservati negli studi clinici con itraconazolo in forma di soluzione orale e soluzione per uso endovenoso, ad eccezione della reazione locale in sede di iniezione, poiché tale effetto indesiderato è specifico solo della formulazione endovenosa.

Sistema emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesemia.

Patologie del sistema nervoso: confusione mentale.

Sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza.

Patologie cardiache: insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, tachicardia.

Patologie vascolari: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: edema polmonare, disfonia, tosse.

Patologie gastrointestinali: disturbi gastrointestinali.

Patologie epatobiliari: insufficienza epatica*, epatite, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni eritematose, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico: mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie: alterazione della funzionalità renale, incontinenza urinaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: edema generalizzato, edema facciale, dolore toracico, febbre, dolore, affaticamento, brividi.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli degli enzimi epatici, anomalie negli esami delle urine.

* Vedere sezione «Precauzioni per l’uso».

Popolazione pediatrica

La sicurezza delle capsule di itraconazolo è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni, arruolati in 14 studi clinici (4 studi in doppio cieco controllati con placebo; 9 studi aperti; 1 studio con fase aperta seguita da una fase in doppio cieco). Tutti questi pazienti hanno ricevuto almeno una dose di capsule di itraconazolo per il trattamento di infezioni fungine ed è stata raccolta la relativa documentazione sulla sicurezza.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza ottenuti da questi studi clinici, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nei bambini sono stati: cefalea (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), alterazione della funzionalità epatica (1,2%), ipotensione arteriosa (1,2%), nausea (1,2%) e orticaria (1,2%). Nel complesso, il profilo degli effetti indesiderati è simile a quello osservato negli adulti, ma la frequenza di insorgenza è più elevata nei bambini.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 capsule in un blister; 1 o 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Pharma Start».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Václav Havel, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza ed efficacia del medicinale, si prega di rivolgersi al dipartimento di farmacovigilanza di ASINO UKRAINE all'indirizzo: viale Václav Havel, 8, Kiev, 03124, tel./fax: +380442812333.