Софген

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СОФГЕН (SOFGEN)

Состав:

действующее вещество: софосбувир (sofosbuvir);

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Opadry II orange 85F530007 ((поливиниловый спирт (E1203), макрогол (Е1521), тальк (E553b), диоксид титана (Е171), бриллиантовый желтый FCF (Е110)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, овальной формы, с фаской, двояковыпуклые, с надписью «Н» с одной стороны и «S14» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства прямого действия. Код АТХ J05A Р08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир — пангенотипный ингибитор РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С, которая играет важную роль в репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидную пролекарственную форму, которая после внутриклеточного метаболизма превращается в фармакологически активный аналог уридина — трифосфат (GS-461203), встраиваемый в РНК вируса гепатита С полимеразой NS5B и действующий как цепь-прерывающий агент. В биохимических анализах GS-461203 ингибировал полимеразную активность рекомбинантной NS5B вируса гепатита С генотипов 1b, 2a, 3a и 4a со значениями 50 % ингибирующей концентрации (IC₅₀) в диапазоне 0,7–2,6 мкМ. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека, а также не ингибирует митохондриальную РНК-полимеразу.

Противовирусное действие

В анализах репликации ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составляли 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкМ соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против гибридных репликонов 1b, кодирующих NS5B генотипов 2b, 5a или 6a, — от 0,014 до 0,015 мкМ. Среднее ± SD значение EC₅₀ софосбувира против гибридных репликонов, кодирующих последовательности NS5B из клинических штаммов, составляло 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипа 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипа 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипа 2 (n = 15) и 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипа 3a (n = 106). В этих анализах противовирусная активность софосбувира in vitro против менее распространённых генотипов 4, 5 и 6 была сопоставима с активностью против генотипов 1, 2 и 3.

Наличие 40 % сыворотки крови человека не влияло на противовирусную активность софосбувира против ВГС.

Устойчивость

Культура клеток. Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в культуре клеток для нескольких генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичной заменой S282T в NS5B во всех исследованных генотипах репликонов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и уменьшению способности вирусной репликации на 89–99 % по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, содержащая замену S282T, показала сниженную чувствительность к GS-461203 по сравнению с соответствующими дикими типами.

Клинические исследования. В объединённом анализе 991 пациента, получавших софосбувир в фазе 3 клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа устойчивости в связи с вирусологической неэффективностью и ранним прекращением приёма препарата, у них уровень РНК ВГС был > 1000 МЕ/мл. Последовательности NS5B на начальном этапе были доступны для 225 из 226 пациентов, данные глубокого секвенирования (порог анализа 1 %) были получены от 221 пациента. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не была выявлена ни у одного из этих пациентов при глубоком или популяционном секвенировании. Замена S282T в NS5B была обнаружена у одного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в фазе 2 исследования. У этого пациента уровень HCV S282T составлял < 1 % на начальном этапе и S282T (> 99 %) на четвёртой неделе после начала лечения, что привело к 13,5-кратному изменению EC₅₀ софосбувира и снижению способности вирусной репликации. Замена S282T вернулась к дикому типу в течение следующих 8 недель и не была обнаружена при глубоком секвенировании на 12-й неделе после лечения.

Две замены NS5B (L159F и V321A) были выявлены в повторных образцах, взятых после лечения, у трёх пациентов, инфицированных ВГС, в фазе 3 клинических исследований. Ни одно из этих изменений фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину не было выявлено у изолированных пациентов с этими заменами. Кроме того, замены S282R и L320 были выявлены при глубоком секвенировании во время лечения у пациента до трансплантации с частичным ответом на терапию. Клиническая значимость этих находок неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на результат лечения

Исходные последовательности NS5B были получены для 1292 пациентов в фазе 3 клинических исследований с помощью популяционного секвенирования; замена S282T не была выявлена ни у одного пациента с доступной исходной последовательностью. При оценке влияния исходных полиморфизмов на результат лечения статистически значимой связи между наличием варианта NS5B ВГС в начале и после лечения выявлено не было.

Перекрёстная устойчивость

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, связанную с устойчивостью к софосбувиру, полностью сохраняли чувствительность к другим классам противовирусных агентов ВГС. Софосбувир сохранял активность против замен NS5B — L159F и L320F, связанных с устойчивостью к другим ингибиторам нуклеозидов. Софосбувир был полностью активен против замен, связанных с устойчивостью к другим противовирусным препаратам прямого действия (ПППД) с различным механизмом действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B, ингибиторы протеазы NS3 и ингибиторы NS5A.

Фармакокинетика.

Софосбувир — нуклеотидная пролекарственная форма, активно участвующая в метаболизме. Активный метаболит образуется в гепатоцитах и не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90 %) метаболит GS-331007 является неактивным. Он образуется последовательными и параллельными путями, ведущими к образованию активного метаболита.

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира и основного циркулирующего метаболита GS-331007 оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После перорального приёма софосбувир быстро всасывался, максимальная концентрация в плазме крови достигалась примерно через 0,5–2 часа после приёма дозы независимо от её уровня. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови достигалась через 2–4 часа после приёма дозы. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с инфекцией ВГС генотипов 1–6 (n = 986) площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–24) в равновесном состоянии для софосбувира и GS-331007 составляла 1010 нг•ч/мл и 7200 нг•ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 284), AUC_0–24 софосбувира была на 57 % выше, а AUC_0–24 GS-331007 — на 39 % ниже, чем у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние пищи. При приёме одной дозы софосбувира с обычной пищей или пищей с высоким содержанием жиров скорость всасывания софосбувира замедлялась. Объём всасывания софосбувира увеличивался примерно в 1,8 раза с незначительным влиянием на максимальную концентрацию (C_max). Влияние GS-331007 не изменялось при приёме пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Софосбувир не является субстратом для печеночных транспортеров лекарственных средств, полипептидов, переносящих органические анионы (OATP) 1B1 или 1B3, и транспортеров органических катионов (OCT) 1. Что касается активной канальцевой секреции, GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая транспортеры органических анионов (OAT) 1 или 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP или MATE1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров лекарственных средств P-гликопротеина (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85 % связывается с белками плазмы человека (данные ex vivo), и эта связь не зависит от концентрации препарата вне диапазона 1–20 мкг/мл. Связь GS-331007 с белками плазмы человека была минимальной. После однократного приёма дозы 400 мг [14C]-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение радиоактивности 14C в крови к плазме крови составляло приблизительно 0,7.

Биотрансформация

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозида — трифосфата GS-461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз части эфира карбоновой кислоты, катализируемый катепсином A человека (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1), и отщепление фосфорамидата белком, связывающим трёхвалентный гистидиннуклеотид 1 (HINT1), с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию метаболита нуклеозида GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и не обладает противовирусной активностью против ВГС in vitro. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами фермента UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

После однократного приёма пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира софосбувир и GS-331007 составляли приблизительно 4 % и > 90 % системного воздействия материалов, производных от препарата (сумма площадей под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) софосбувира и его метаболитов, скорректированная на молекулярную массу), соответственно.

Выведение из организма

После однократного приёма пероральной дозы 400 мг [14C]-софосбувира среднее выведение дозы составило более 92 %, включая приблизительно 80 %, 14 % и 2,5 %, выделявшихся с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большая часть дозы софосбувира выводилась с мочой в виде GS-331007 (78 %), тогда как 3,5 % — в виде софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечная экскреция является основным путём выведения GS-331007, и большая его часть активно выделяется. Средний период полувыведения софосбувира и GS-331007 составлял 0,4 и 27 часов соответственно.

Линейность/нелинейность

Линейность дозы софосбувира и его основного метаболита GS-331007 была оценена у здоровых добровольцев, соблюдавших диету. Значения AUC софосбувира и GS-331007 были почти пропорциональны дозе при приёме доз в диапазоне от 200 до 400 мг.

Возраст, пол и раса

Клинически значимых фармакокинетических различий по признаку пола или расы для софосбувира и GS-331007 выявлено не было.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у детей не изучалась.

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах исследованного возрастного диапазона (19–75 лет) возраст не оказывал клинического влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. В клинических исследованиях приняли участие 65 пациентов в возрасте от 65 лет. Скорость ответа, наблюдавшаяся у пациентов в возрасте от 65 лет, была такой же, как и у более молодых пациентов.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику софосбувира изучали у пациентов, не инфицированных ВГС, со слабым (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м²), умеренным (рСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²), тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, после однократного приёма дозы 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ > 80 мл/мин/1,73 м²) AUC_0–∞ софосбувира была выше на 61 %, 107 % и 171 % при слабом, умеренном и тяжёлом нарушении соответственно; AUC_0–∞ GS-331007 была выше на 55 %, 88 % и 451 % соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC_0–∞ софосбувира была выше на 28 % при приёме дозы софосбувира за 1 час до гемодиализа и на 60 % — при приёме за 1 час после него. AUC_0–∞ GS-331007 у пациентов с хронической почечной недостаточностью точно определить невозможно. Хотя данные указывают на воздействие GS-331007, по меньшей мере, в 10 и 20 раз большее при хронической почечной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, если софосбувир принимали за 1 час до и через 1 час после гемодиализа соответственно.

Гемодиализ может эффективно вывести (коэффициент очищения 53 %) основной циркулирующий метаболит GS-331007. В течение 4-часовой процедуры гемодиализа выводилось приблизительно 18 % принятой дозы. У пациентов со слабым и умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира не оценивалась у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек или хронической почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения дозы 400 мг софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС, со средней и тяжёлой печеночной недостаточностью (класс B и C по классификации Child–Pugh–Turcotte). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC_0–24 софосбувира была выше на 126 % и 143 % при средней и тяжёлой печеночной недостаточности соответственно, а AUC_0–24 GS-331007 — на 18 % и 9 % соответственно. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не оказывал клинического влияния на воздействие софосбувира и GS-331007. У пациентов со слабым, умеренным и тяжёлым нарушением функции печени коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетико-фармакодинамическая связь

Эффективность в плане быстрой вирусной реакции оказалась связанной с воздействием софосбувира и GS-331007. Однако ни один из этих показателей не был выбран в качестве общего суррогатного маркера эффективности (SVR12) при терапевтической дозе 400 мг.

Данные доклинических исследований безопасности

В ходе повторных исследований токсичности дозы у крыс и собак высокие дозы диастереомерной (1:1) смеси оказывали негативное влияние на печень (собака) и сердце (крыса) и вызывали негативные желудочно-кишечные реакции (собака). Влияние софосбувира не могло быть выявлено в исследованиях на грызунах, вероятно, из-за высокой активности эстераз, хотя доза основного метаболита GS-331007, вызвавшая негативное влияние, была в 29 раз (крыса) и 123 раза (собака) выше, чем 400 мг софосбувира. Никаких нарушений печени или сердца не было выявлено в ходе исследования хронической токсичности при воздействии, в 9 раз (крыса) и 27 раз (собака) превышающем клиническое.

Софосбувир не был генотоксичным в тестах in vitro и in vivo, включая тесты на бактериальную мутагенность, хромосомные аберрации, с использованием периферических лимфоцитов крови человека и микроядерные анализы у мышей in vivo.

Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили потенциала канцерогенности софосбувира при применении в дозах до 600 мг/кг/сут для мышей и 750 мг/кг/сут для крыс. Воздействие GS-331007 в этих исследованиях было до 30 раз (мыши) и 15 раз (крысы) выше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира.

Софосбувир не влиял на жизнеспособность эмбриона-плода или фертильность крыс и не был тератогенным для крыс и кроликов в соответствии с исследованиями развития. Никакого негативного влияния на поведение, размножение или развитие потомства у крыс выявлено не было. В исследовании на кроликах воздействие софосбувира было в 9 раз выше, чем ожидаемое клиническое. В исследовании на крысах воздействие софосбувира определить не удалось, но воздействие на основе основного метаболита человека колебалось от 8 до 28 раз выше, чем клиническое воздействие 400 мг софосбувира.

Вещества — производные софосбувира — проникали через плаценту у беременных крыс и в молоко крыс в период лактации.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Софген показано в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Конкретное действие по генотипу вируса гепатита С (ВГС) см. в разделе «Особенности применения».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов лекарственного средства.

Применение с сильными индукторами Р-гликопротеина (Р-gp).

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]). Одновременное применение значительно снижает концентрацию софосбувира в плазме крови и может привести к потере эффективности лекарственного средства Софген (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Софосбувир — депо-форма нуклеотида. После применения софосбувир быстро всасывается и подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени и желудке. Гидролитическое расщепление депо-формы в клетке, катализируемое, в том числе, ферментами карбоксилэстеразой 1, и последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводят к образованию фармакологически активного трифосфата, аналога уридиннуклеозида. Основной неактивный циркулирующий метаболит GS-331007, ответственный за более чем 90 % системного действия материалов-производных препарата, образуется последовательными и параллельными путями до формирования активного метаболита. Исходный софосбувир отвечает за системное действие приблизительно 4 % материалов — производных препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). В фармакологических клинических исследованиях проводилось наблюдение за софосбувиром и GS-331007 с целью фармакокинетического анализа.

Софосбувир является субстратом транспортера препарата Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS-331007 не является таким субстратом.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами Р-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный), могут значительно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген, поэтому их применение в сочетании с лекарственным средством Софген противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген. Одновременное применение таких лекарственных средств с Софгеном не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение лекарственного средства Софген с препаратами, являющимися ингибиторами Р-gp и/или BCRP, может привести к повышению концентрации софосбувира в плазме крови без повышения концентрации GS-331007 в плазме крови, поэтому лекарственное средство Софген можно применять с ингибиторами Р-gp и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-gp и BCRP, поэтому усиление эффекта препаратов, являющихся субстратами для этих транспортеров, не ожидается.

Путь метаболической активации софосбувира в клетке опосредован в целом низким образованием связей и эффективным гидролизом, а также путями нуклеотидной фосфорилирования, которые вряд ли подвержены влиянию сопутствующих лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может изменяться во время применения лекарственного средства Софген, рекомендуется тщательный контроль показателей международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии ПВТ на лекарственные средства, метаболизирующиеся в печени

На фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных средств, таких как ингибиторы кальциневрина), могут влиять изменения функции печени во время терапии ПВТ, связанные с клиренсом ВГС.

Другие виды взаимодействий

Информация о взаимодействии с препаратами для софосбувира с потенциально сопутствующими лекарственными средствами приведена в таблице 1 (где 90 % доверительный интервал (ДИ) среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов (GLSM), находился в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓» в заданных пределах эквивалентности). Эта таблица не является исчерпывающей.

Таблица 1

Взаимодействие софосбувира с другими лекарственными средствами

NA – не применимо.

a Среднее отношение (90 % ДИ) для фармакокинетики лекарственного средства, применяемого одновременно, с/без софосбувира, и среднее отношение софосбувира и GS-331007 с/без лекарственного средства, применяемого одновременно. Отсутствие влияния = 1,00.

b Все исследования лекарственного взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев.

c Сравнение основано на историческом контроле.

d Применялся как Atripla.

e Граница биоэквивалентности составляет 80–125 %.

f Граница эквивалентности составляет 70–143 %.

Лекарственные средства, являющиеся сильными индукторами P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин), могут значительно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к уменьшению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует применять совместно с известными индукторами P-gp.

Особенности применения.

Особые предостережения

Лекарственное средство Софген не рекомендуется применять в качестве монотерапии; его следует назначать в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения вируса гепатита С. В случае прекращения применения других лекарственных средств, используемых в комбинации с лекарственным средством Софген, прием Софгена также следует прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом применения лекарственного средства Софген следует ознакомиться со списком лекарственных средств, которые можно назначать совместно с ним.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Сообщалось о случаях тяжелой брадикардии и блокады сердца, угрожающих жизни, при применении схем, включающих софосбувир, в комбинации с амиодароном. Брадикардия обычно возникала в течение нескольких часов или дней, однако случаи с более поздним началом наблюдались преимущественно в течение первых 2 недель после начала лечения ВГС.

Амиодарон следует применять только пациентам, получающим лекарственное средство Софген, если другие альтернативные антиаритмические препараты не переносятся или противопоказаны.

Если совместное применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется, чтобы пациенты проходили кардиологический мониторинг в стационаре в течение первых 48 часов одновременного применения, после чего амбулаторный контроль или самоконтроль частоты сердечных сокращений должен проводиться ежедневно в течение как минимум первых 2 недель лечения.

Из-за длительного периода полувыведения амиодарона необходимо проводить соответствующий мониторинг пациентов, прекративших применение амиодарона в течение последних нескольких месяцев и которым необходимо начать прием лекарственного средства Софген.

Все пациенты, получающие лекарственное средство Софген и другой ППД в сочетании с амиодароном и другими препаратами (или без них), которые снижают частоту сердечных сокращений, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и им следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при их возникновении.

Коинфекция HCV/HBV (вирус гепатита В)

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV), некоторые из которых были летальными, во время или после лечения прямодействующими противовирусными препаратами. Скрининг на HBV необходимо проводить для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, коинфицированные HBV/HCV, подвергаются риску реактивации HBV, поэтому их следует контролировать и управлять в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Пациенты с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с опытом лечения

Действие софосбувира у пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV, ранее получавших лечение, не изучалось. Поэтому оптимальная продолжительность лечения этой популяции не установлена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).

Необходимо внимательно наблюдать за такими пациентами и, если возможно, продлить продолжительность лечения софосбувиром, пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов, у которых присутствует один или более факторов, исторически связанных с меньшей скоростью ответа на интерферон-содержащее лечение (выраженный фиброз/цирроз, высокая исходная концентрация вируса, негроидная раса, IL28B, кроме генотипа CC).

Лечение пациентов с 5 или 6 генотипами инфекции HCV

Данные по применению софосбувира у пациентов с 5 и 6 генотипами инфекции HCV очень ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Терапия без интерферона пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV

Режимы бесинтерфероновой терапии пациентов с 1, 4, 5 и 6 генотипами инфекции HCV с применением софосбувира в фазе 3 клинических исследований не изучались (см. раздел «Фармакодинамика»). Оптимальный режим и продолжительность лечения не установлены. Такой режим следует применять только у пациентов, у которых имеется непереносимость или противопоказания к интерфероновой терапии, при острой необходимости в лечении.

Одновременное применение с другими прямодействующими противовирусными средствами против HCV

Лекарственное средство Софген следует применять одновременно с другими прямодействующими противовирусными препаратами только в том случае, если на основании имеющихся данных считается, что их эффективность превышает риск. Данные, подтверждающие одновременное применение софосбувира с телапревиром или боцепревиром, отсутствуют. Совместное применение не рекомендуется (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность и одновременное применение с рибавирином

При применении лекарственного средства Софген в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином женщины репродуктивного возраста или их половые партнеры мужского пола должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения, а также в период после лечения, как рекомендовано в инструкции по медицинскому применению рибавирина. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Применение с умеренными индукторами P-gp

Лекарственные средства, являющиеся умеренными индукторами P-gp в кишечнике (модифинил, окскарбазепин и рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приведет к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Софген. Не рекомендуется применять такие лекарственные средства одновременно с Софгеном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения вирусного гепатита С прямодействующими противовирусными препаратами пациенты с сахарным диабетом могут испытывать улучшение контроля уровня глюкозы в крови, что может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начинающих прием ППД, необходимо более тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первых 3 месяцев, а также при необходимости скорректировать лечение диабета. Врача, назначающего терапию пациенту с сахарным диабетом, необходимо проинформировать о назначении препарата Софген.

Нарушение функции почек

Данные о безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или хронической почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, ограничены. Лекарственное средство Софген можно применять таким пациентам без коррекции дозы, если другие соответствующие варианты лечения недоступны (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочные реакции»). При применении лекарственного средства Софген в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2/рибавирином см. также инструкцию по рибавирину для пациентов с клиренсом креатинина (CrCl) < 50 мл/мин (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Детский возраст

Лекарственное средство Софген не рекомендуется применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку безопасность и эффективность для этой популяции не установлены.

Вспомогательные вещества

Софген содержит азокраситель желтый Запад FCF, который может вызывать аллергические реакции.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению софосбувира у беременных женщин нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

В ходе исследований на животных не выявлено прямого или косвенного вредного влияния на репродуктивную токсичность. В ходе исследований с применением максимальных доз у крыс и кроликов никакого влияния на развитие эмбриона не выявлено. Однако невозможно было полностью оценить уровень воздействия, достигнутый для софосбувира у крыс, по сравнению с воздействием на человека при рекомендуемой клинической дозе.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения лекарственного средства Софген в период беременности.

Однако если софосбувир применяется одновременно с рибавирином, следует соблюдать противопоказания по применению рибавирина в период беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина).

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека.

Имеющиеся фармакокинетические данные на животных указывают на выделение метаболитов с молоком.

Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Таким образом, лекарственное средство Софген не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека недостаточны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние на репродуктивную функцию.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов следует информировать о том, что во время лечения софосбувиром в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином отмечались случаи утомления, нарушения внимания, головокружения и нечеткости зрения (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Применение лекарственного средства Софген следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с ХГС.

Взрослые

Рекомендуемая доза — 400 мг в форме таблетки, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки во время приёма пищи.

Лекарственное средство Софген следует применять в комбинации с другими лекарственными средствами. Не рекомендуется применять данное лекарственное средство в качестве монотерапии. Также см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с лекарственным средством Софген. Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комбинированной терапии Софгеном приведены в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендованные для совместного применения лекарственные средства и продолжительность комбинированной терапии Софгеном

* Включая пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

a Для пациентов с 1 генотипом инфекции ВГС, получавших ранее лечение, нет данных по комбинации софосбувира, рибавирина и пегинтерферона альфа-2 (см. раздел «Особенности применения»).

b Следует рассмотреть целесообразность увеличения продолжительности лечения с 12 до 24 недель. Это особенно касается подгрупп пациентов с одним или более факторами, исторически связанными с меньшей скоростью ответа на терапию на основе интерферона (например, выраженный фиброз/цирроз, высокие исходные концентрации вируса, принадлежность к негроидной расе, IL28B, кроме генотипа СС, отсутствие ответа на предыдущую терапию пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином).

c См. раздел «Пациенты, находящиеся в ожидании трансплантации печени» ниже.

Дозу рибавирина в комбинации с софосбувиром необходимо определять в зависимости от массы тела пациента (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг) и применять перорально в двух разделенных дозах во время приема пищи.

Информацию о совместном применении с другими противовирусными препаратами прямого действия против ВГС см. в разделе «Особенности применения».

Коррекция дозы

Не рекомендуется снижать дозу лекарственного средства Софген.

Если софосбувир применяется в комбинации с пегинтерфероном альфа-2 и у пациента возникают серьезные побочные реакции, связанные с применением этого лекарственного средства, дозу пегинтерферона альфа-2 следует уменьшить или прекратить его применение. Дополнительную информацию о снижении дозы и/или прекращении применения пегинтерферона альфа-2 см. в инструкции по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2.

Если у пациента возникают серьезные побочные реакции, потенциально связанные с рибавирином, дозу рибавирина необходимо изменить или (при необходимости) прекратить его применение до тех пор, пока побочная реакция не исчезнет или ее тяжесть не уменьшится. В таблице 3 приведены рекомендации по коррекции дозы и прекращению применения на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3

Рекомендации по коррекции дозы рибавирина при совместном применении с Софгеном

После прекращения применения рибавирина из-за отклонений лабораторных показателей от нормы или из-за клинических проявлений заболевания лечение можно возобновить, начав применение рибавирина с дозы 600 мг в сутки, а затем постепенно увеличить её до 800 мг в сутки. Однако не рекомендуется увеличивать ранее назначенную дозу рибавирина (с 1000 до 1200 мг в сутки).

Прекращение приёма дозы

В случае прекращения применения других лекарственных средств, которые применялись в комбинации с лекарственным средством Софген, приём Софгена также следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек коррекция дозы лекарственного средства Софген не требуется. Безопасность и соответствующая дозировка софосбувира не установлены для пациентов с острой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы Софгена не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркотта [CPT]) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность софосбувира для пациентов с декомпенсированным циррозом не установлены.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Длительность применения лекарственного средства Софген для пациентов, ожидающих трансплантации печени, следует определять с учётом оценки потенциальной эффективности и рисков для конкретного пациента (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лица с трансплантированной печенью

Лицам с трансплантированной печенью рекомендуется принимать лекарственное средство Софген в комбинации с рибавирином в течение 24 недель. Начинать приём рибавирина следует с дозы 400 мг, применяемой перорально двумя отдельными дозами во время приёма пищи. Если начальная доза рибавирина хорошо переносится, её можно постепенно увеличить до максимальной — 1000–1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг). Если начальная доза рибавирина переносится плохо, её следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями с учётом уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Способ применения

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, предназначена для перорального применения. Пациентам следует объяснить, что таблетку необходимо проглатывать целиком. Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, нельзя жевать или раздавливать из-за горького вкуса активного вещества. Таблетку следует принимать во время приёма пищи (см. раздел «Фармакодинамика»).

Пациентов следует информировать о том, что если в течение 2 часов после приёма дозы возникнет рвота, необходимо принять ещё одну таблетку. Если рвота возникнет более чем через 2 часа после приёма таблетки, дополнительную дозу принимать не нужно. Эти рекомендации основаны на кинетике всасывания софосбувира и GS-331007, указывающей на то, что большая часть дозы всасывается в течение 2 часов после её приёма.

Пациентов следует информировать о том, что если они пропустят дозу и после этого пройдёт 18 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную таблетку, а затем принять таблетку в обычное время. Если прошло более 18 часов, следует принять следующую дозу в обычное время, не удваивая её.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Софген для детей (в возрасте <18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Максимальная зарегистрированная доза софосбувира соответствовала одной надтерапевтической дозе 1200 мг, которую назначали 59 здоровым добровольцам. В ходе исследования на этом уровне дозирования не было выявлено вредного влияния и побочных реакций, аналогичных по частоте и степени тяжести тем, о которых сообщалось в терапевтических группах, принимавших плацебо или 400 мг софосбувира. Последствия приёма более высоких доз неизвестны.

В случае передозировки лекарственного средства Софген антидота нет, необходимо обследовать пациента на наличие токсических проявлений. Лечение передозировки лекарственного средства Софген заключается в общих поддерживающих мероприятиях, включая контроль жизненных показателей и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно вывести (коэффициент очищения 53 %) основной циркулирующий метаболит GS-331007. Процедура гемодиализа продолжительностью 4 часа вывела 18 % принятой дозы.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Во время лечения софосбувиром в комбинации с рибавирином или с пегинтерфероном альфа и рибавирином чаще всего отмечались побочные реакции, соответствующие ожидаемым на основании результатов исследований безопасности препаратов софосбувир и пегинтерферон альфа, при этом частота или тяжесть побочных реакций не увеличивались.

Действие софосбувира изучалось главным образом в комбинации с рибавирином с пегинтерфероном альфа или без него. В связи с этим не было установлено никаких побочных реакций, вызванных непосредственно софосбувиром. Среди пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пегинтерферон альфа, наиболее распространенными побочными реакциями были утомление, головная боль, тошнота и бессонница.

При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином были выявлены указанные ниже побочные реакции (см. таблицу 4) по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000).

Таблица 4

Побочные реакции, связанные с приемом софосбувира в комбинации с рибавирином или пегинтерфероном альфа-2 и рибавирином

a SOF – софосбувир; b RBV – рибавирин; c PEG – пегинтерферон альфа-2.

Описание некоторых побочных реакций

Нарушение ритма сердца

При применении схем, содержащих софосбувир, в комбинации с амиодароном и/или другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, отмечались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поражения кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Коинфекция ВИЧ/ВГС

Результаты исследования безопасности применения препаратов софосбувира и рибавирина у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ аналогичны тем, которые были получены в фазе 3 клинических исследований у пациентов с моинфекцией ВГС, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени

Результаты исследования безопасности препаратов софосбувира и рибавирина у пациентов с инфекцией ВГС, ожидающих трансплантацию печени, аналогичны тем, которые были получены в фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином.

Пациенты с почечной недостаточностью

Софосбувир в фиксированной комбинации с ледипасвиром применяли в течение 12 недель 18 пациентам с генотипом 1 ХГС и тяжелой почечной недостаточностью в открытом исследовании. Безопасность софосбувира в комбинации с фиксированной дозой ледипасвира или велпатасвира изучали у 154 пациентов с СКВ, которым требовался диализ. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивается в 20 раз, что превышает уровень, при котором побочные реакции наблюдались в доклинических исследованиях. В этом ограниченном наборе клинических данных по безопасности частота побочных реакций и летальных исходов не была явно выше ожидаемой для пациентов с терминальной стадией хронического заболевания.

Лица с трансплантированной печенью

Результаты исследования безопасности применения препаратов софосбувира и рибавирина у лиц с трансплантированной печенью с хроническим гепатитом С аналогичны тем, которые были получены в фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших лечение софосбувиром и рибавирином (см. раздел «Фармакодинамика»). В исследовании очень часто наблюдалось снижение уровня гемоглобина: у 32,5 % (13 из 40) пациентов уровень гемоглобина снизился до <10 г/дл, а у одного — до < 8,5 г/дл. 8 пациентов (20 %) получали эпоэтин и/или компоненты крови. Из-за побочных реакций у 5 пациентов (12,5 %) было полностью или временно прекращено или скорректировано применение исследуемых лекарственных средств.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИК - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.