Sofgen

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SOFGEN (SOFGEN)

Composición:

Principio activo: sofosbuvir (sofosbuvir);

1 tableta recubierta con película contiene 400 mg de sofosbuvir;

Sustancias auxiliares: manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry II orange 85F530007 ((alcohol polivinílico (E1203), macrogol (E1521), talco (E553b), dióxido de titanio (E171), amarillo FCF (E110)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físicas y químicas principales: tabletas recubiertas con película, de color naranja, forma ovalada, con borde biselado, biconvexas, con la inscripción «H» en un lado y «S14» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de acción directa. Código ATC J05A P08.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción

Sofosbuvir es un inhibidor pangenotípico de la ARN polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C, enzima esencial para la replicación viral. Sofosbuvir es una forma profármaco nucleotídica que, tras su metabolismo intracelular, genera un análogo de uridina trifosfato farmacológicamente activo (GS-461203), el cual puede incorporarse en el ARN del virus de la hepatitis C mediante la polimerasa NS5B y actuar como un agente que interrumpe la cadena. En análisis bioquímicos, GS-461203 inhibió la actividad polimerasa de NS5B recombinante del virus de la hepatitis C de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a con valores de concentración inhibitoria 50 % (CI50) comprendidos entre 0,7 y 2,6 μM. GS-461203 (metabolito activo de sofosbuvir) no es un inhibidor de las ARN y ADN polimerasas humanas, ni de la ARN polimerasa mitocondrial.

Actividad antiviral

En ensayos de replicación del VHC, las concentraciones efectivas (CE50) de sofosbuvir frente a réplicas completas de los genotipos 1a, 1b, 2a, 3a y 4a fueron de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 y 0,04 μM, respectivamente, y los valores de CE50 de sofosbuvir frente a réplicas híbridas de 1b que codifican NS5B de los genotipos 2b, 5a o 6a oscilaron entre 0,014 y 0,015 μM. La CE50 media ± DE de sofosbuvir frente a réplicas híbridas que codifican secuencias NS5B de cepas clínicas fue de 0,068 ± 0,024 μM para el genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM para el genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM para el genotipo 2 (n = 15) y 0,085 ± 0,034 μM para el genotipo 3a (n = 106). En estos ensayos, la actividad antiviral de sofosbuvir in vitro frente a los genotipos menos frecuentes 4, 5 y 6 fue similar a la observada frente a los genotipos 1, 2 y 3.

La presencia de un 40 % de suero humano no afectó la actividad antiviral de sofosbuvir frente al VHC.

Resistencia

En cultivo celular. Se han seleccionado réplicas del VHC con sensibilidad reducida a sofosbuvir en cultivos celulares para múltiples genotipos, incluyendo 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a. La disminución de sensibilidad a sofosbuvir estuvo asociada con el cambio primario S282T en NS5B en todos los genotipos de réplicas analizados. La mutagénesis dirigida del cambio S282T en réplicas de 8 genotipos produjo una reducción de 2 a 18 veces en la sensibilidad a sofosbuvir y una disminución de la capacidad de replicación viral del 89-99 % en comparación con el tipo salvaje correspondiente. En ensayos bioquímicos, la polimerasa NS5B recombinante de los genotipos 1b, 2a, 3a y 4a que expresaba el cambio S282T mostró una sensibilidad reducida a GS-461203 en comparación con los tipos salvajes correspondientes.

Estudios clínicos. En un análisis combinado de 991 pacientes que recibieron sofosbuvir en estudios de fase 3, 226 pacientes fueron seleccionados para análisis de resistencia debido a ineficacia virológica o interrupción temprana del tratamiento, con ARN del VHC > 1000 UI/ml. Las secuencias iniciales de NS5B estuvieron disponibles para 225 de los 226 pacientes, y se realizó secuenciación profunda (umbral de análisis 1 %) en 221 de estos pacientes. El cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, no se detectó en ninguno de estos pacientes mediante secuenciación profunda ni secuenciación de población. El cambio S282T en NS5B se detectó en un paciente que recibió monoterapia con sofosbuvir en un estudio de fase 2. Este paciente tenía < 1 % de VHC S282T al inicio y S282T (> 99 %) en la cuarta semana de tratamiento, lo que produjo un cambio de 13,5 veces en la CE50 de sofosbuvir y una reducción de la capacidad de replicación viral. El cambio S282T regresó al tipo salvaje en las siguientes 8 semanas y no se detectó mediante secuenciación profunda en la semana 12 tras el tratamiento.

Dos cambios en NS5B (L159F y V321A) se detectaron en muestras repetidas tras el tratamiento en varios genotipos de tres pacientes infectados con VHC en estudios clínicos de fase 3. No se observó ningún cambio en la sensibilidad fenotípica a sofosbuvir o ribavirina en los aislamientos de estos pacientes con dichos cambios. Además, se detectaron los cambios S282R y L320 mediante secuenciación profunda durante el tratamiento en un paciente trasplantado con respuesta parcial al tratamiento. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Influencia de los polimorfismos basales del VHC en el resultado del tratamiento

Las secuencias basales de NS5B se obtuvieron de 1292 pacientes en estudios de fase 3 mediante secuenciación de población; el cambio S282T no se detectó en ningún paciente con secuencia basal disponible. En el análisis de la influencia de los polimorfismos basales en el resultado del tratamiento, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre la presencia de variantes NS5B del VHC al inicio y tras el tratamiento.

Resistencia cruzada

Las réplicas del VHC que expresan el cambio S282T, asociado con resistencia a sofosbuvir, fueron completamente sensibles a otras clases de agentes antivirales frente al VHC. Sofosbuvir mantuvo su actividad frente a los cambios en NS5B – L159F y L320F, asociados con resistencia a otros inhibidores nucleosídicos. Sofosbuvir fue completamente activo frente a los cambios asociados con resistencia a otros agentes antivirales de acción directa (AAD) con mecanismos de acción diferentes, como inhibidores no nucleosídicos de NS5B, inhibidores de la proteasa NS3 e inhibidores de NS5A.

Farmacocinética.

Sofosbuvir es una forma profármaco nucleotídica que se metaboliza intensamente. El metabolito activo se forma en los hepatocitos y no se detecta en plasma. El metabolito principal (>90 %) GS-331007 es inactivo. Se forma mediante vías secuenciales y paralelas que conducen a la formación del metabolito activo.

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de sofosbuvir y del metabolito circulante principal GS-331007 se evaluaron en voluntarios sanos adultos y pacientes con hepatitis C crónica. Tras la administración oral, sofosbuvir se absorbió rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma aproximadamente entre 0,5 y 2 horas tras la dosis, independientemente del nivel de ingesta. La concentración máxima de GS-331007 en plasma se alcanzó entre 2 y 4 horas tras la dosis. Según el análisis farmacocinético poblacional en pacientes con infección por VHC de genotipos 1-6 (n = 986), el área bajo la curva (AUC0-24) en estado estacionario para sofosbuvir y GS-331007 fue de 1010 ng·h/mL y 7200 ng·h/mL, respectivamente. En comparación con voluntarios sanos (n = 284), la AUC0-24 de sofosbuvir fue un 57 % mayor y la de GS-331007 un 39 % menor que en pacientes infectados con VHC.

Efecto de la comida. Bajo condiciones dietéticas, la ingesta de una dosis de sofosbuvir con una comida normal o rica en grasas ralentizó la velocidad de absorción de sofosbuvir. El volumen de absorción de sofosbuvir aumentó aproximadamente 1,8 veces, con un efecto insignificante sobre la concentración máxima (Cmax). El efecto de GS-331007 no se modificó al ingerir una comida rica en grasas.

Dispersión

Sofosbuvir no es sustrato de los transportadores de absorción de fármacos hepáticos, péptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 o 1B3, ni de los transportadores de cationes orgánicos (OCT) 1. En cuanto a la secreción tubular activa, GS-331007 no es sustrato de los transportadores renales, transportadores de aniones orgánicos (OAT) 1 o 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ni MATE1. Sofosbuvir y GS-331007 no son inhibidores de los transportadores de fármacos P-glicoproteína (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1. GS-331007 no es inhibidor de OAT1, OCT2 ni MATE1.

Sofosbuvir se une aproximadamente en un 85 % a las proteínas del plasma humano (datos ex vivo), y esta unión no depende de la concentración del fármaco fuera del rango de 1-20 μg/mL. La unión de GS-331007 a las proteínas del plasma humano fue mínima. Tras la administración de una dosis única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir en voluntarios sanos, la relación de radiactividad 14C entre sangre y plasma fue aproximadamente 0,7.

Biocatálisis

Sofosbuvir se metaboliza activamente en el hígado, formando un análogo nucleosídico farmacológicamente activo, el trifosfato GS-461203. La vía de activación metabólica incluye la hidrólisis secuencial de la parte éster del ácido carboxílico, catalizada por la catepsina A humana (CatA) o la carboxilesterasa 1 (CES1), y la escisión del fosforamidato por una proteína que une histidina nucleótido trifosfato 1 (HINT1), seguida de fosforilación mediante la vía de biosíntesis de nucleótidos pirimidínicos. La defosforilación conduce a la formación del metabolito nucleósido GS-331007, que no puede fosforilarse eficazmente de nuevo y carece de actividad antiviral frente al VHC in vitro. Sofosbuvir y GS-331007 no son sustratos ni inhibidores de la enzima UGT1A1 ni de CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6.

Tras una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir y GS-331007 representaron aproximadamente el 4 % y > 90 %, respectivamente, de la exposición sistémica total de materiales derivados del fármaco (suma del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de sofosbuvir y sus metabolitos, corregida por masa molecular).

Eliminación

Tras la administración de una dosis oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la eliminación media de la dosis fue superior al 92 %, distribuida aproximadamente en un 80 %, 14 % y 2,5 % en orina, heces y aire espirado, respectivamente. La mayor parte de la dosis de sofosbuvir se excretó en orina como GS-331007 (78 %), mientras que el 3,5 % se excretó como sofosbuvir. Esta información indica que la depuración renal es la vía principal de eliminación de GS-331007 y que una gran parte se excreta activamente. El periodo medio de vida (t½) promedio de sofosbuvir y GS-331007 fue de 0,4 y 27 horas, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la dosis de sofosbuvir y su metabolito principal GS-331007 se evaluó en voluntarios sanos bajo condiciones dietéticas. Los valores de AUC de sofosbuvir y GS-331007 fueron casi proporcionales a las dosis entre 200 y 400 mg.

Edad, sexo y raza

No se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente relevantes según el sexo o la raza para sofosbuvir y GS-331007.

La farmacocinética de sofosbuvir y GS-331007 en niños no se ha estudiado.

El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que, dentro del rango de edad analizado (19-75 años), la edad no tuvo efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. En los estudios clínicos participaron 65 pacientes de 65 años o más. La tasa de respuesta observada en pacientes de 65 años o más fue similar a la de pacientes más jóvenes.

Alteración de la función renal

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió en pacientes no infectados con VHC con disfunción renal leve (velocidad de filtración glomerular estimada (eFG) ≥ 50 y < 80 mL/min/1,73 m²), moderada (eFG ≥ 30 y < 50 mL/min/1,73 m²), grave (eFG < 30 mL/min/1,73 m²) y en pacientes con insuficiencia renal crónica que requieren hemodiálisis, tras una dosis única de 400 mg de sofosbuvir. En comparación con pacientes con función renal normal (eFG > 80 mL/min/1,73 m²), la AUC0-inf de sofosbuvir fue un 61 %, 107 % y 171 % mayor en casos de disfunción leve, moderada y grave, respectivamente, y la AUC0-inf de GS-331007 fue un 55 %, 88 % y 451 % mayor, respectivamente. En pacientes con insuficiencia renal crónica, en comparación con pacientes con función renal normal, la AUC0-inf de sofosbuvir fue un 28 % mayor cuando la dosis se administró 1 hora antes de la hemodiálisis y un 60 % mayor cuando se administró 1 hora después. La AUC0-inf de GS-331007 en pacientes con insuficiencia renal crónica no pudo determinarse con precisión. Aunque los datos indican un aumento en la exposición a GS-331007 de al menos 10 y 20 veces en insuficiencia renal crónica en comparación con voluntarios sanos, cuando sofosbuvir se administra 1 hora antes y 1 hora después de la hemodiálisis, respectivamente.

La hemodiálisis puede eliminar eficazmente (53 % de coeficiente de depuración) el metabolito circulante principal GS-331007. Durante un procedimiento de 4 horas de hemodiálisis, se eliminó aproximadamente el 18 % de la dosis administrada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La seguridad de sofosbuvir no se ha evaluado en pacientes con disfunción renal grave o insuficiencia renal crónica (ver sección «Instrucciones de uso»).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de sofosbuvir se estudió tras 7 días de administración de 400 mg de sofosbuvir en pacientes infectados con VHC con insuficiencia hepática moderada y grave (clase B y C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte). En comparación con pacientes con función hepática normal, la AUC0-24 de sofosbuvir fue un 126 % y 143 % mayor en casos de insuficiencia hepática moderada y grave, respectivamente, y la AUC0-24 de GS-331007 fue un 18 % y 9 % mayor, respectivamente. El análisis farmacocinético poblacional en pacientes infectados con VHC mostró que la cirrosis no tuvo efecto clínico sobre la exposición a sofosbuvir y GS-331007. No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave (ver sección «Vía de administración y dosis»).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

La eficacia en términos de respuesta virológica rápida se relacionó con la exposición a sofosbuvir y GS-331007. Sin embargo, ninguno de estos parámetros se seleccionó como marcador sustituto general de eficacia (SVR12) a la dosis terapéutica de 400 mg.

Datos preclínicos de seguridad

En estudios de toxicidad repetida en ratas y perros, dosis altas de la mezcla diastereomérica (1:1) tuvieron efectos negativos sobre el hígado (perro) y el corazón (rata) y provocaron reacciones gastrointestinales negativas (perro). No se observó efecto de sofosbuvir en estudios con roedores, probablemente debido a la alta actividad de esterasas, aunque la dosis del metabolito principal GS-331007 que tuvo efecto negativo fue 29 veces (rata) y 123 veces (perro) mayor que la de 400 mg de sofosbuvir. No se observaron alteraciones hepáticas ni cardíacas durante estudios de toxicidad crónica con exposiciones 9 veces (rata) y 27 veces (perro) superiores a la exposición clínica.

Sofosbuvir no fue genotóxico en ensayos in vitro ni in vivo, incluyendo mutagenicidad bacteriana, aberración cromosómica, análisis de linfocitos periféricos de sangre humana y análisis de micronúcleos en ratones in vivo.

Los estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas no revelaron potencial carcinogénico de sofosbuvir con dosis hasta 600 mg/kg/día en ratones y 750 mg/kg/día en ratas. La exposición a GS-331007 en estos estudios fue hasta 30 veces (ratones) y 15 veces (ratas) mayor que la exposición clínica de 400 mg de sofosbuvir.

Sofosbuvir no afectó la viabilidad embrionofetal ni la fertilidad en ratas y no fue teratogénico en ratas y conejos según estudios de desarrollo. No se observó ningún efecto negativo sobre el comportamiento, reproducción o desarrollo de la descendencia en ratas. En estudios con conejos, la exposición a sofosbuvir fue 9 veces mayor que la exposición clínica esperada. En estudios con ratas no se determinó la exposición a sofosbuvir, pero la exposición basada en el principal metabolito humano osciló entre 8 y 28 veces la exposición clínica de 400 mg de sofosbuvir.

Las sustancias derivadas de sofosbuvir atravesaron la placenta en ratas preñadas y se excretaron en la leche de ratas durante la lactancia.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Sofgen está indicado en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica (CHC) en adultos (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Forma de administración y dosis»).

Para información específica sobre la acción frente a los genotipos del virus de la hepatitis C (VHC), véase la sección «Instrucciones de uso».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Uso concomitante con inductores potentes de la glucoproteína P (P-gp).

Medicamentos que son inductores potentes de la P-gp en el intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan [Hypericum perforatum]). La administración concomitante puede reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir y puede provocar pérdida de eficacia del medicamento Sofgen (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El sofosbuvir es un profármaco de nucleótido. Tras la administración, el sofosbuvir se absorbe rápidamente y sufre un intenso metabolismo de primer paso en el hígado y el estómago. La hidrólisis del profármaco dentro de la célula, catalizada entre otros por enzimas como la carboxilesterasa 1, y la subsiguiente fosforilación, catalizada por quinasas nucleotídicas, dan lugar a la formación del triposfato farmacológicamente activo, análogo del uridinonucleósido. El principal metabolito circulante inactivo, GS-331007, responsable de más del 90 % de la exposición sistémica de los compuestos derivados del fármaco, se forma mediante vías secuenciales y paralelas antes de la formación del metabolito activo. El sofosbuvir inicial representa aproximadamente el 4 % de la exposición sistémica de los compuestos derivados del fármaco (ver sección «Farmacocinética»). En estudios clínicos farmacológicos, se monitorizaron el sofosbuvir y el GS-331007 con fines de análisis farmacocinético.

El sofosbuvir es sustrato del transportador de fármacos P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), mientras que GS-331007 no lo es.

Los medicamentos que son inductores potentes de la P-gp en el intestino (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocaría una disminución del efecto terapéutico del medicamento Sofgen; por lo tanto, está contraindicada su administración conjunta con Sofgen (ver sección «Contraindicaciones»). Los medicamentos que son inductores moderados de la P-gp en el intestino (por ejemplo, modafinilo, oxcarbazepina y rifapentina) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que podría disminuir el efecto terapéutico del medicamento Sofgen. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con Sofgen (ver sección «Instrucciones de uso»).

La administración concomitante del medicamento Sofgen con fármacos que son inhibidores de la P-gp y/o BCRP puede aumentar la concentración plasmática de sofosbuvir sin aumentar la concentración plasmática de GS-331007; por lo tanto, el medicamento Sofgen puede administrarse junto con inhibidores de la P-gp y/o BCRP. El sofosbuvir y el GS-331007 no son inhibidores de la P-gp ni de la BCRP, por lo que no se prevé un aumento del efecto de los fármacos que son sustratos de estos transportadores.

La vía de activación metabólica del sofosbuvir en la célula está mediada principalmente por una baja formación de enlaces y una hidrólisis eficaz, así como por vías de fosforilación nucleotídica que difícilmente pueden verse afectadas por otros medicamentos concomitantes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K

Dado que la función hepática puede cambiar durante el tratamiento con el medicamento Sofgen, se recomienda un control riguroso de los valores del tiempo de protrombina normalizado internacional (INR).

Efecto del tratamiento con antivirales de acción directa (AAD) sobre medicamentos metabolizados por el hígado

La farmacocinética de fármacos metabolizados por el hígado (por ejemplo, inmunosupresores como inhibidores de la calcineurina) puede verse afectada por los cambios en la función hepática durante el tratamiento con AAD, relacionados con la eliminación del VHC.

Otras formas de interacción

La información sobre la interacción de sofosbuvir con otros medicamentos potencialmente concomitantes se resume en la Tabla 1 (donde el intervalo de confianza del 90 % (IC) para la media geométrica, calculado mediante el método de mínimos cuadrados generalizados (GLSM), se encuentra dentro de los límites de equivalencia, «↔», aumentado «↑» o disminuido «↓»). Esta tabla no es exhaustiva.

Tabla 1

Interacción de sofosbuvir con otros medicamentos

NA – no aplicable.

a Relación media (IC del 90 %) para la farmacocinética del medicamento administrado simultáneamente, con/sin sofosbuvir, y relación media de sofosbuvir y GS-331007 con/sin el medicamento administrado simultáneamente. Sin efecto = 1,00.

b Todos los estudios de interacción medicamentosa se realizaron con voluntarios sanos.

c La comparación se basa en un control histórico.

d Se utilizó como Atripla.

e El límite de bioequivalencia es del 80-125 %.

f El límite de equivalencia es del 70-143 %.

Los medicamentos que son potentes inductores de la P-gp en el intestino (por ejemplo, rifampicina, hipérico, carbamazepina y fenitoína) pueden reducir significativamente la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que provocará una disminución del efecto terapéutico. Por tanto, no se debe tomar sofosbuvir junto con inductores conocidos de la P-gp.

Características de uso.

Precauciones especiales

No se recomienda utilizar el medicamento Sofgen como monoterapia; debe administrarse en combinación con otros medicamentos para el tratamiento del virus de la hepatitis C. Si se interrumpe el uso de otros medicamentos que se administran conjuntamente con Sofgen, también se debe suspender el tratamiento con Sofgen (véase la sección «Posología y forma de administración»). Antes de iniciar el tratamiento con Sofgen, se debe consultar la lista de medicamentos que pueden administrarse conjuntamente con él.

Bradicardia grave y bloqueo cardíaco

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco potencialmente mortales al utilizar regímenes que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona. La bradicardia generalmente aparece en cuestión de horas o días, aunque algunos casos con un inicio más tardío se han observado principalmente durante las primeras 2 semanas tras iniciar el tratamiento del VHC.

La amiodarona solo debe administrarse a pacientes que reciben Sofgen si no se toleran otras alternativas antiarrítmicas o si están contraindicadas.

Si se considera necesario el uso concomitante de amiodarona, se recomienda que los pacientes sean monitorizados cardiológicamente en régimen de hospitalización durante las primeras 48 horas de administración conjunta, seguido de un control ambulatorio o autocontrol diario de la frecuencia cardíaca durante al menos las primeras 2 semanas del tratamiento.

Debido al prolongado periodo de semivida de la amiodarona, se debe realizar un seguimiento adecuado en pacientes que hayan suspendido recientemente la amiodarona (en los últimos meses) y que deban iniciar el tratamiento con Sofgen.

Todos los pacientes que reciben Sofgen junto con otro medicamento antiviral de acción directa (DAAs), ya sea en combinación con amiodarona o con otros fármacos (o sin ellos) que reducen la frecuencia cardíaca, deben ser informados sobre los síntomas de bradicardia y bloqueo cardíaco, y se les debe aconsejar que busquen atención médica inmediata si presentan tales síntomas.

Coinfección VHC/VHB (virus de la hepatitis B)

Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos fatales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe realizar cribado del VHB en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes coinfectados con VHC/VHB están expuestos al riesgo de reactivación del VHB y deben ser monitorizados y manejados de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes.

Pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 del VHC con experiencia previa de tratamiento

No se ha estudiado la eficacia del sofosbuvir en pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 del VHC que han sido previamente tratados. Por tanto, la duración óptima del tratamiento en esta población no se ha establecido (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Posología y forma de administración»).

Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes y, si es posible, prolongar la duración del tratamiento con sofosbuvir, peginterferón alfa-2 y ribavirina entre 12 y 24 semanas. Esto es especialmente relevante en subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados a una menor tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (fibrosis marcada/cirrosis, alta carga viral inicial, raza no caucásica, genotipo IL28B distinto del CC).

Tratamiento de pacientes con genotipos 5 o 6 del VHC

Los datos sobre el uso de sofosbuvir en pacientes con genotipos 5 y 6 del VHC son muy limitados (véase la sección «Farmacodinamia»).

Terapia sin interferón en pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 del VHC

Los regímenes de terapia sin interferón en pacientes con genotipos 1, 4, 5 y 6 del VHC con sofosbuvir no se han estudiado en ensayos clínicos de fase 3 (véase la sección «Farmacodinamia»). No se ha establecido el régimen óptimo ni la duración del tratamiento. Este régimen solo debe utilizarse en pacientes con intolerancia o contraindicación al interferón, y únicamente cuando exista una necesidad urgente de tratamiento.

Uso concomitante con otros antivirales de acción directa contra el VHC

Sofgen debe utilizarse concomitantemente con otros antivirales de acción directa solo si, según los datos disponibles, los beneficios superan los riesgos. No existen datos que respalden el uso concomitante de sofosbuvir con telaprevir o boceprevir. No se recomienda su uso combinado (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Embarazo y uso concomitante con ribavirina

Cuando Sofgen se administre en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y en el periodo posterior al mismo, según lo recomendado en el prospecto de ribavirina. Para más información, véase el prospecto de ribavirina.

Uso con inductores moderados de P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados de P-gp en el intestino (modafinilo, oxcarbazepina y rifapentina) pueden reducir la concentración plasmática de sofosbuvir, lo que podría disminuir su efecto terapéutico. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos con Sofgen (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso en pacientes con diabetes

Tras iniciar el tratamiento del virus de la hepatitis C con antivirales de acción directa, los pacientes con diabetes pueden experimentar una mejora en el control de la glucemia, lo que podría provocar hipoglucemia sintomática. En los pacientes con diabetes que comienzan el tratamiento con DAA, se debe realizar un control más estricto de los niveles de glucosa en sangre, especialmente durante los primeros 3 meses, y ajustar el tratamiento antidiabético si es necesario. El médico que prescribe el tratamiento para la diabetes debe informarse sobre la prescripción de Sofgen.

Alteraciones de la función renal

Los datos sobre la seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m²) o enfermedad renal crónica que requieran hemodiálisis son limitados. Sofgen puede administrarse a estos pacientes sin ajuste de dosis si no hay otras opciones terapéuticas adecuadas (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Reacciones adversas»). Si Sofgen se utiliza en combinación con ribavirina o peginterferón alfa-2/ribavirina, véase también la información sobre ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min (véase también la sección «Farmacocinética»).

Edad pediátrica

No se recomienda el uso de Sofgen en niños (menores de 18 años), ya que la seguridad y eficacia no han sido establecidas en esta población.

Sustancias auxiliares

Sofgen contiene el colorante azoico Amarillo del Oeste FCF, que puede provocar reacciones alérgicas.

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos o son limitados (menos de 300 embarazos) sobre el uso de sofosbuvir en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no han mostrado efectos tóxicos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. En estudios con dosis máximas en ratas y conejos no se observó ningún efecto adverso sobre el desarrollo embrionario. Sin embargo, no fue posible evaluar completamente el nivel de exposición alcanzado con sofosbuvir en ratas en relación con la exposición humana a la dosis clínica recomendada.

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de Sofgen durante el embarazo.

No obstante, si se administra sofosbuvir junto con ribavirina, deben seguirse las contraindicaciones respecto al uso de ribavirina durante el embarazo (véase también el prospecto de ribavirina).

Lactancia

No se sabe si sofosbuvir y sus metabolitos se excretan en la leche materna humana.

Los datos farmacocinéticos disponibles en animales indican la excreción de metabolitos en la leche.

No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. Por tanto, no se debe administrar Sofgen a mujeres que estén en período de lactancia.

Función reproductiva

Los datos sobre el efecto de sofosbuvir sobre la función reproductiva humana son insuficientes. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales sobre la función reproductiva.

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Sofosbuvir tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Se debe informar a los pacientes de que durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con peginterferón alfa-2 y ribavirina se han notificado casos de fatiga, alteraciones de la atención, mareo y visión borrosa (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con el medicamento Sofgen debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con CHC.

Adultos

Dosis recomendada: 400 mg en forma de comprimido, que debe tomarse por vía oral una vez al día durante las comidas.

El medicamento Sofgen debe utilizarse en combinación con otros medicamentos. No se recomienda utilizar este medicamento como monoterapia. Véase también el prospecto de los medicamentos que se usan en combinación con el medicamento Sofgen. Los medicamentos recomendados para uso combinado y la duración del tratamiento combinado con Sofgen se indican en la tabla 2.

Tabla 2

Medicamentos recomendados para uso combinado y duración del tratamiento combinado con Sofgen

* Incluyendo pacientes con coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

a Para pacientes con infección por VHC genotipo 1 que han sido previamente tratados, no existen datos sobre la combinación de sofosbuvir, ribavirina e interferón alfa-2 pegilado (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

b Se debe considerar la conveniencia de aumentar la duración del tratamiento de 12 a 24 semanas. Esto es especialmente relevante para subgrupos de pacientes con uno o más factores históricamente asociados con una menor tasa de respuesta al tratamiento basado en interferón (por ejemplo, fibrosis marcada/cirrosis, altas concentraciones virales iniciales, pertenencia a raza no caucásica, genotipo IL28B distinto de CC, falta de respuesta previa al tratamiento con interferón alfa-2 pegilado y ribavirina).

c Ver sección «Pacientes en espera de trasplante hepático» más adelante.

La dosis de ribavirina en combinación con sofosbuvir debe ajustarse según el peso corporal del paciente (< 75 kg = 1000 mg y ≥ 75 kg = 1200 mg) y administrarse por vía oral en dos dosis divididas durante las comidas.

Para información sobre la administración concomitante con otros antivirales de acción directa frente al VHC, ver la sección «Propiedades farmacodinámicas».

Ajuste de la dosis

No se recomienda reducir la dosis del medicamento Sofgen.

Si sofosbuvir se administra en combinación con interferón alfa-2 pegilado y el paciente presenta reacciones adversas graves relacionadas con este medicamento, se debe reducir la dosis del interferón alfa-2 pegilado o interrumpir su administración. Para obtener información adicional sobre cómo reducir la dosis y/o interrumpir el uso del interferón alfa-2 pegilado, consulte la ficha técnica del interferón alfa-2 pegilado.

Si el paciente presenta reacciones adversas graves potencialmente relacionadas con la ribavirina, se debe modificar la dosis de ribavirina o suspender su administración (según sea necesario) hasta que la reacción adversa desaparezca o su gravedad disminuya. En la Tabla 3 se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis y la suspensión del tratamiento según la concentración de hemoglobina y el estado cardiovascular del paciente.

Tabla 3

Recomendaciones para el ajuste de la dosis de ribavirina en caso de administración concomitante con Sofgen

Tras la interrupción del tratamiento con ribavirina debido a desviaciones de los parámetros de laboratorio respecto a los valores normales o a manifestaciones clínicas de enfermedad, el tratamiento puede reiniciarse comenzando con una dosis de ribavirina de 600 mg al día y posteriormente aumentarla hasta 800 mg al día. Sin embargo, no se recomienda aumentar la dosis previamente prescrita de ribavirina (de 1000 a 1200 mg al día).

Interrupción de la dosis

En caso de interrupción del tratamiento con otros medicamentos que se administraban en combinación con el medicamento Sofgen, también se debe interrumpir el tratamiento con Sofgen (ver sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis del medicamento Sofgen en pacientes con disfunción renal leve o moderada. La seguridad y la dosificación adecuada de sofosbuvir no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia renal aguda (TFG < 30 ml/min/1,73 m²) o con insuficiencia renal en estadio terminal que requieran hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis de Sofgen en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (ver sección «Farmacocinética»). La seguridad y eficacia de sofosbuvir en pacientes con cirrosis descompensada no han sido establecidas.

Pacientes en espera de trasplante hepático

La duración del tratamiento con el medicamento Sofgen en pacientes en espera de trasplante hepático debe determinarse mediante la evaluación del beneficio potencial y los riesgos individuales para cada paciente (ver sección «Farmacodinámica»).

Pacientes con hígado trasplantado

Se recomienda que los pacientes con hígado trasplantado tomen el medicamento Sofgen en combinación con ribavirina durante 24 semanas. Comenzar con una dosis de ribavirina de 400 mg y administrarla por vía oral en dos tomas separadas durante las comidas. Si la dosis inicial de ribavirina es bien tolerada, puede aumentarse progresivamente hasta la dosis máxima de 1000-1200 mg al día (1000 mg para pacientes con peso corporal < 75 kg y 1200 mg para pacientes con peso corporal ≥ 75 kg). Si la dosis inicial de ribavirina no es bien tolerada, debe reducirse según las indicaciones clínicas y teniendo en cuenta los niveles de hemoglobina (ver sección «Farmacodinámica»).

Vía de administración

El comprimido recubierto con película está indicado para administración oral. Se debe informar a los pacientes que deben tragar el comprimido entero. No se debe masticar ni triturar el comprimido recubierto con película debido al sabor amargo del principio activo. El comprimido debe tomarse durante las comidas (ver sección «Farmacodinámica»).

Se debe informar a los pacientes que si vomitan dentro de las 2 horas posteriores a la toma de la dosis, deben tomar otra tableta. Si el vómito ocurre más de 2 horas después de haber tomado la tableta, no es necesario tomar una dosis adicional. Estas recomendaciones se basan en la cinética de absorción de sofosbuvir y GS-331007, que indican que la mayor parte de la dosis se absorbe dentro de las 2 horas posteriores a su administración.

Se debe informar a los pacientes que si olvidan tomar una dosis y han pasado menos de 18 horas, deben tomar inmediatamente la dosis olvidada y luego continuar con la dosis habitual a su hora normal. Si han pasado más de 18 horas, deben tomar la siguiente dosis a su hora habitual sin duplicarla.

Pediátricos

La seguridad y eficacia del medicamento Sofgen en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

La dosis máxima registrada de sofosbuvir fue una dosis única supraterapéutica de 1200 mg administrada a 59 voluntarios sanos. En este nivel de dosificación no se observaron efectos perjudiciales ni reacciones adversas con frecuencia o gravedad diferentes a las informadas en los grupos terapéuticos que recibieron placebo o 400 mg de sofosbuvir. No se conocen las consecuencias del consumo de dosis más altas.

En caso de sobredosis con el medicamento Sofgen, no existe antídoto específico; se debe evaluar al paciente en busca de signos de toxicidad. El tratamiento de la sobredosis con Sofgen consiste en medidas de soporte generales, incluyendo el monitoreo de signos vitales y el estado clínico del paciente. La hemodiálisis puede eliminar eficazmente (53 % de coeficiente de depuración) el principal metabolito circulante GS-331007. Un procedimiento de hemodiálisis de 4 horas eliminó el 18 % de la dosis ingerida.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Durante el tratamiento con sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa y ribavirina, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas correspondieron al perfil de seguridad esperado de los medicamentos sofosbuvir y peginterferón alfa, sin que se observara un aumento en la frecuencia ni en la gravedad de las reacciones adversas.

Los efectos del sofosbuvir se han estudiado principalmente en combinación con ribavirina, con o sin peginterferón alfa. Por este motivo, no se ha identificado ninguna reacción adversa atribuible exclusivamente al sofosbuvir. Entre los pacientes que recibieron sofosbuvir y ribavirina, o sofosbuvir, ribavirina y peginterferón alfa, las reacciones adversas más comunes fueron fatiga, cefalea, náuseas e insomnio.

Cuando se utiliza sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa y ribavirina, se han observado las reacciones adversas que se indican a continuación (ver tabla 4), clasificadas por órganos y sistemas afectados y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy raras (< 1/10.000).

Tabla 4

Reacciones adversas asociadas al uso de sofosbuvir en combinación con ribavirina o con peginterferón alfa-2 y ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – peginterferón alfa-2.

Descripción de algunas reacciones adversas

Arritmia cardíaca

Se han notificado casos de bradicardia grave y bloqueo cardíaco con regímenes que contienen sofosbuvir en combinación con amiodarona y/o otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (ver secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Alteraciones cutáneas

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson.

Coinfección VIH/VHC

Los resultados del estudio de seguridad del uso de sofosbuvir y ribavirina en pacientes con coinfección VHC/VIH fueron similares a los obtenidos en estudios clínicos de fase 3 en pacientes con monoinfección por VHC tratados con sofosbuvir y ribavirina.

Pacientes en espera de trasplante hepático

Los resultados del estudio de seguridad de sofosbuvir y ribavirina en pacientes con infección por VHC en espera de trasplante hepático fueron similares a los obtenidos en estudios clínicos de fase 3 en pacientes tratados con sofosbuvir y ribavirina.

Pacientes con insuficiencia renal

Sofosbuvir en combinación fija con ledipasvir se administró durante 12 semanas a 18 pacientes con genotipo 1 del VHC y enfermedad renal grave en un estudio abierto. La seguridad de sofosbuvir en combinación con dosis fija de ledipasvir o velpatasvir se estudió en 154 pacientes con ERC que requieren diálisis. En estas condiciones, la exposición al metabolito de sofosbuvir GS-331007 aumenta 20 veces, lo que supera el nivel en el que se observaron reacciones adversas en estudios preclínicos. En este conjunto limitado de datos de seguridad clínica, la frecuencia de reacciones adversas y de resultados fatales no fue claramente mayor que la esperada en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio terminal.

Personas con hígado trasplantado

Los resultados del estudio de seguridad del uso de sofosbuvir y ribavirina en personas con hígado trasplantado y hepatitis C crónica fueron similares a los obtenidos en estudios clínicos de fase 3 en pacientes tratados con sofosbuvir y ribavirina (ver sección «Farmacodinamia»). En el estudio, la disminución del nivel de hemoglobina fue un fenómeno muy frecuente: en el 32,5 % (13 de 40) de los pacientes el nivel de hemoglobina descendió a <10 g/dL, y en uno de ellos a <8,5 g/dL. Ocho pacientes (20 %) recibieron epoetina y/o componentes sanguíneos. En cinco pacientes (12,5 %) el tratamiento con los medicamentos en estudio se interrumpió total o parcialmente, o se ajustó debido a una reacción adversa.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

28 comprimidos por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unit-V, Block V y V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 y 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.