Sofgen

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku SОFGЕN (Sofgen)

Skład:

substancja czynna: sofosbuvir;

1 tabletka powlekana powłoka filmowa zawiera 400 mg sofosbuviru;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształy, sodowa só kroskarboksymetanolu celulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opadry II orange 85F530007 ((alkohol poliwinylowy (E1203), makrogol (E1521), talk (E553b), dwutlenek tytanu (E171), żółty barwnik FCF (E110)).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane powłoka filmowa.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane powłoka filmowa, barwy pomarańczowej, kształtu owalnego, z bevelowanym brzegiem, dwuwypukłe, z napisem „Н” po jednej stronie i „S14” – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwwirusowe działania bezpośredniego. Kod ATC J05A P08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Sofosbuvir – pangenotypowy inhibitor polimerazy RNA NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C, która odgrywa kluczową rolę w replikacji wirusa. Sofosbuvir jest nukleotydową formą depot, która po włączeniu się do metabolizmu wewnątrzkomórkowego tworzy farmakologicznie aktywny analog urydyny trifosforanowy (GS-461203), który może być włączony do RNA wirusa zapalenia wątroby typu C przez polimerazę NS5B i działa jako czynnik przerywający łańcuch. W badaniach biochemicznych GS-461203 hamował aktywność polimerazy rekombinowanego NS5B wirusa zapalenia wątroby typu C genotypów 1b, 2a, 3a oraz 4a z wartościami 50% stężenia hamującego (IC50) w zakresie 0,7–2,6 µM. GS-461203 (aktywny metabolit sofosbuviru) nie hamuje polimeraz DNA i RNA człowieka, ani polimerazy RNA mitochondrialnej.

Działanie przeciwwirusowe

W badaniach replikacji HCV wartości stężenia skutecznego (EC50) sofosbuviru wobec pełnej długości replikonów genotypów 1a, 1b, 2a, 3a oraz 4a wynosiły odpowiednio 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 oraz 0,04 µM, natomiast wartości EC50 sofosbuviru wobec replikonów hybrydowych 1b kodujących NS5B z genotypu 2b, 5a lub 6a wynosiły od 0,014 do 0,015 µM. Średnia ± SD EC50 sofosbuviru wobec replikonów hybrydowych kodujących sekwencje NS5B z klinicznych szczepów wynosiła 0,068 ± 0,024 µM dla genotypu 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM dla genotypu 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM dla genotypu 2 (n = 15) oraz 0,085 ± 0,034 µM dla genotypu 3a (n = 106). W tych badaniach działanie przeciwwirusowe sofosbuviru in vitro wobec rzadszych genotypów 4, 5 i 6 było podobne do działania wobec genotypów 1, 2 i 3.

Obecność 40% surowicy ludzkiej nie wpływała na działanie przeciwwirusowe sofosbuviru wobec HCV.

Odporność

Kultura komórkowa. Replikony HCV o obniżonej wrażliwości na sofosbuvir wyselekcjonowano w kulturze komórkowej dla wielu genotypów, w tym 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a oraz 6a. Obniżona wrażliwość na sofosbuvir była związana z pierwotną substytucją S282T w NS5B we wszystkich analizowanych genotypach replikonów. Kierowana mutageneza substytucji S282T w replikonach 8 genotypów spowodowała 2–18-krotne zmniejszenie wrażliwości na sofosbuvir oraz zmniejszenie zdolności wirusa do replikacji o 89–99% w porównaniu z odpowiednim typem dzikim. W badaniach biochemicznych rekombinowana polimeraza NS5B genotypów 1b, 2a, 3a oraz 4a, która wyrażała substytucję S282T, wykazała obniżoną wrażliwość na GS-461203 w porównaniu z odpowiednimi typami dzikimi.

Badania kliniczne. W analizie połączonej 991 pacjentów przyjmujących sofosbuvir w badaniach klinicznych fazy 3, 226 pacjentów zakwalifikowano do analizy odporności ze względu na wirusologiczną nieefektywność i wcześniejsze przerwanie leczenia, u których stwierdzono RNA HCV > 1000 IU/ml. Sekwencje NS5B przed leczeniem były dostępne dla 225 z 226 pacjentów, a dane z głębokiego sekwencjonowania (prog analizy 1%) uzyskano dla 221 z tych pacjentów. Substytucji S282T związanej z opornością na sofosbuvir nie stwierdzono u żadnego z tych pacjentów w wyniku głębokiego sekwencjonowania ani sekwencjonowania populacyjnego. Substytucję S282T w NS5B wykryto u jednego pacjenta leczonego monoterapią sofosbuvirem w badaniu fazy 2. Pacjent ten miał < 1% HCV S282T na początku leczenia i S282T (> 99%) w 4. tygodniu leczenia, co odpowiadało 13,5-krotnej zmianie EC50 sofosbuviru i zmniejszeniu zdolności wirusa do replikacji. Substytucja S282T powróciła do typu dzikiego w ciągu następnych 8 tygodni i nie była już wykrywana w wyniku głębokiego sekwencjonowania w 12. tygodniu po zakończeniu leczenia.

Dwie substytucje NS5B (L159F i V321A) wykryto w próbkach powtórzonych pobranych po leczeniu u trzech pacjentów zakażonych HCV w badaniach klinicznych fazy 3. Nie stwierdzono zmiany fenotypowej wrażliwości na sofosbuvir ani rybawirynę u izolowanych pacjentów z tymi substytucjami. Ponadto substytucje S282R i L320 wykryto w trakcie leczenia metodą głębokiego sekwencjonowania u pacjenta przed przeszczepem, który wykazywał częściową odpowiedź na leczenie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji jest nieznane.

Wpływ pierwotnych polimorfizmów HCV na wynik leczenia

Sekwencje NS5B przed leczeniem uzyskano dla 1292 pacjentów w badaniach fazy 3 metodą sekwencjonowania populacyjnego; substytucji S282T nie stwierdzono u żadnego pacjenta z dostępną sekwencją pierwotną. W trakcie oceny analizy wpływu pierwotnych polimorfizmów na wynik leczenia nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności między obecnością wariantu NS5B HCV przed i po leczeniu.

Odporność krzyżowa

Replikony HCV wyrażające substytucję S282T związaną z opornością na sofosbuvir były w pełni wrażliwe na inne klasy leków przeciwwirusowych HCV. Sofosbuvir zachował aktywność wobec substytucji NS5B – L159F i L320F, związanych z opornością na inne inhibitory nukleozydowe. Sofosbuvir był w pełni aktywny wobec substytucji związanych z opornością na inne bezpośrednie leki przeciwwirusowe (DAA) o innym mechanizmie działania, takie jak nienukleozydowe inhibitory NS5B, inhibitory proteazy NS3 oraz inhibitory NS5A.

Farmakokinetyka.

Sofosbuvir jest nukleotydową formą depot, która intensywnie uczestniczy w metabolizmie. Aktywny metabolit powstaje w hepatocytach i nie występuje we krwi. Główny (>90%) metabolit GS-331007 jest nieaktywny. Powstaje on drogami sekwencyjnymi i równoległymi prowadzącymi do powstawania aktywnego metabolitu.

Wchłanianie

Właściwości farmakokinetyczne sofosbuviru oraz głównego krążącego metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych ochotników dorosłych oraz u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Po doustnym przyjęciu sofosbuvir był szybko wchłaniany, a najwyższą stężenie w osoczu osiągano około 0,5–2 godziny po podaniu dawki, niezależnie od jej wielkości. Najwyższe stężenie GS-331007 w osoczu osiągano 2–4 godziny po podaniu dawki. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów z infekcją HCV genotypów 1–6 (n = 986), stężenie stacjonarne AUC0-24 dla sofosbuviru i GS-331007 wynosiło odpowiednio 1010 ng•h/ml i 7200 ng•h/ml. W porównaniu do zdrowych ochotników (n = 284), AUC0-24 sofosbuviru i GS-331007 była odpowiednio o 57% wyższa i o 39% niższa niż u pacjentów zakażonych HCV.

Wpływ pokarmu. W zależności od warunków dietetycznych, przyjmowanie jednej dawki sofosbuviru z posiłkiem o normalnej lub wysokiej zawartości tłuszczu spowolniło szybkość wchłaniania sofosbuviru. Objętość wchłaniania sofosbuviru zwiększyła się około 1,8-krotnie przy nieistotnym wpływie na maksymalne stężenie (Cmax). Działanie GS-331007 nie zmieniło się po spożyciu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu.

Rozprzestrzenianie

Sofosbuvir nie jest substratem transporterów wchłaniania leków działających na wątrobę, polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) 1B1 lub 1B3, ani transporterów organicznych kationów (OCT) 1. W odniesieniu do aktywnej wydzielania kanalikowego, GS-331007 nie jest substratem transporterów nerkowych, transporterów anionów organicznych (OAT) 1 lub 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP ani MATE1. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami transporterów leków P-glikoproteiny (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT1. GS-331007 nie jest inhibitorem OAT1, OCT2 oraz MATE1.

Sofosbuvir wiąże się z białkami osocza człowieka w około 85% (dane ex vivo), a to wiązanie nie zależy od stężenia leku poza zakresem 1–20 µg/ml. Wiązanie GS-331007 z białkami osocza człowieka było minimalne. Po podaniu jednej dawki 400 mg [14C]-sofosbuviru u zdrowych ochotników, stosunek radioaktywności 14C w krwi do osocza wynosił około 0,7.

Biortransformacja

Sofosbuvir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie do farmakologicznie aktywnego analogu nukleozydowego trifosforanu GS-461203. Do szlaku metabolicznej aktywacji należy kolejny hydroliz estrowej części kwasu karboksylowego katalizowany przez ludzki kathepsynę A (CatA) lub karboksylazę esterową 1 (CES1), odłączenie fosforamidatu przez białko wiążące histydynonukleotyd trójwartościowy 1 (HINT1), a następnie fosforylacja w szlaku biosyntezy nukleotydu pirymidynowego. Defosforylacja prowadzi do powstania metabolitu nukleozydowego GS-331007, który nie może być skutecznie ponownie fosforylowany i nie wykazuje aktywności przeciwwirusowej in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nie są substratami ani inhibitorami enzymu UGT1A1 ani CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP2D6.

Po jednej dawce doustnej 400 mg [14C]-sofosbuviru, sofosbuvir i GS-331007 odpowiadają za około 4% i > 90% systemowego wpływu materiałów pochodnych leku (suma pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) sofosbuviru i jego metabolitów, skorygowana o masę cząsteczkową) odpowiednio.

Eliminacja

Po podaniu jednej doustnej dawki 400 mg [14C]-sofosbuviru średnia eliminacja dawki wynosiła ponad 92%, składającą się z około 80%, 14% i 2,5% wydalanego z moczem, kałem i wydychanym powietrzem. Większość dawki sofosbuviru była wydalana z moczem w postaci GS-331007 (78%), podczas gdy 3,5% w postaci sofosbuviru. Te informacje wskazują, że klirens nerkowy jest główną drogą eliminacji GS-331007 i że większa część jest aktywnie wydzielana. Średni okres półtrwania sofosbuviru i GS-331007 wynosił odpowiednio 0,4 i 27 godzin.

Linowość/nielinowość

Linowość dawki sofosbuviru i jego głównego metabolitu GS-331007 oceniano u zdrowych ochotników przestrzegających diety. Wartości AUC sofosbuviru i GS-331007 były niemal proporcjonalne do dawki przy podawaniu dawek od 200 do 400 mg.

Wiek, płeć i rasa

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci lub rasy dla sofosbuviru i GS-331007.

Farmakokinetyka sofosbuviru i GS-331007 u dzieci nie była badana.

Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że w zakresie wieku analizowanym (19–75 lat) wiek nie miał wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuvir i GS-331007. W badaniach klinicznych wzięło udział 65 pacjentów w wieku ≥65 lat. Szybkość odpowiedzi obserwowana u pacjentów w wieku ≥65 lat była taka sama jak u młodszych pacjentów.

Naruszenie funkcji nerek

Farmakokinetykę sofosbuviru badano u pacjentów niezakażonych HCV z łagodnym (obliczona szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²), ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy, po podaniu jednej dawki 400 mg sofosbuviru. W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²), AUC0-inf sofosbuviru była o 61%, 107% i 171% wyższa odpowiednio przy zaburzeniu łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, AUC0-inf GS-331007 była o 55%, 88% i 451% wyższa odpowiednio. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, AUC0-inf sofosbuviru była o 28% wyższa, gdy dawkę podano godzinę przed hemodializą, i o 60% wyższa, gdy dawkę podano godzinę po hemodializie. AUC0-inf GS-331007 u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek nie mogła być wiarygodnie określona. Chociaż dane wskazują na wpływ GS-331007 co najmniej 10 i 20-krotnie wyższy u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, gdy sofosbuvir był podawany godzinę przed i godzinę po hemodializie odpowiednio.

Hemodializa może skutecznie usuwać (53% współczynnik oczyszczania) główny krążący metabolit GS-331007. W trakcie 4-godzinnego zabiegu hemodializy wydalono około 18% podanej dawki. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Bezpieczeństwo sofosbuviru nie zostało ocenione u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek lub przewlekłą niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby

Farmakokinetykę sofosbuviru badano po 7-dniowym stosowaniu dawki 400 mg sofosbuviru u pacjentów zakażonych HCV z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte). W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby, AUC0-24 sofosbuviru była o 126% i 143% wyższa odpowiednio przy umiarkowanej i ciężkiej niewydolności wątroby, a AUC0-24 GS-331007 była o 18% i 9% wyższa odpowiednio. Analiza populacyjna farmakokinetyki u pacjentów zakażonych HCV wykazała, że marskość wątroby nie miała wpływu klinicznego na ekspozycję na sofosbuvir i GS-331007. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie zaleca się korekty dawki (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”).

Związek farmakokinetyczny/farmakodynamiczny

Efektywność w zakresie szybkiej odpowiedzi wirusowej okazała się związana z ekspozycją na sofosbuvir i GS-331007. Jednak żaden z tych parametrów nie został wybrany jako ogólny marker substytucyjny skuteczności (SVR12) przy terapeutycznej dawce 400 mg.

Dane badań przedklinicznych bezpieczeństwa

W badaniach toksyczności powtarzanej dawki u szczurów i psów wysokie dawki mieszaniny diastereoizomerów (1:1) wywołały negatywne działanie na wątrobę (pies) i serce (szczur) oraz powodowały negatywne reakcje przewodu pokarmowego (pies). Wpływ sofosbuviru nie mógł być wykryty w badaniach na gryzoniach, prawdopodobnie z powodu wysokiej aktywności esteraz, choć dawka głównego metabolitu GS-331007, która wywołała negatywne działanie, była 29-krotnie (szczur) i 123-krotnie (pies) wyższa niż 400 mg sofosbuviru. Nie stwierdzono zaburzeń wątroby ani serca w badaniu chronicznej toksyczności przy ekspozycji 9-krotnie (szczur) i 27-krotnie (pies) wyższej niż ekspozycja kliniczna.

Sofosbuvir nie był genotoksyczny w testach in vitro ani in vivo, w tym w badaniach mutagennych dla bakterii, aberracji chromosomowych, z wykorzystaniem limfocytów obwodowych krwi człowieka oraz analiz mikronucleus u myszy in vivo.

Badania kancerogennego potencjału u myszy i szczurów nie wykazały potencjału kancerogennego sofosbuviru przy dawkach do 600 mg/kg/dzień u myszy i 750 mg/kg/dzień u szczurów. Ekspozycja na GS-331007 w tych badaniach była do 30-krotnie (myszy) i 15-krotnie (szczury) wyższa niż kliniczna ekspozycja 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nie wpływał na żywotność zarodka–płodu ani płodność szczurów i nie był teratogenny dla szczurów i królików w badaniach rozwojowych. Nie stwierdzono negatywnego wpływu na zachowanie, rozmnażanie ani rozwój potomstwa u szczurów. W badaniu u królików ekspozycja na sofosbuvir była 9-krotnie wyższa niż oczekiwana ekspozycja kliniczna. W badaniu u szczurów nie udało się ustalić ekspozycji na sofosbuvir, ale ekspozycja oparta na głównym ludzkim metabolicie była od 8 do 28-krotnie wyższa niż kliniczna ekspozycja 400 mg sofosbuviru.

Substancje pochodne sofosbuviru przenikały przez łożysko u ciężarnych szczurów oraz do mleka szczurów w okresie laktacji.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Sofgen wskazany jest w połączeniu z innymi lekami w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C (CHC) u dorosłych (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Sposób stosowania i dawki”).

Szczegółowe działanie na genotyp wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podano w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Stosowanie z silnymi induktorami białka P-glikoproteiny (P-gp).

Leki będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenytoina, fenylobarbital, ryfampicyna i ziele św. Jana [Hypericum perforatum]). Jednoczesne stosowanie znacząco obniża stężenie sofosbuviru we krwi i może prowadzić do utraty skuteczności leku Sofgen (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Sofosbuvir – forma depot nukleotydu. Po podaniu sofosbuvir szybko wchłania się i ulega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie i żołądku. Hydroliza formy depot w komórce, katalizowana m.in. przez enzymy karboksylesterazę 1, oraz kolejna fosforylacja katalizowana przez kinazy nukleotydowe prowadzą do powstania farmakologicznie aktywnego trifosforanu, analogu urydynonukleozydu. Główny nieaktywny metabolit krążący GS-331007, odpowiadający za ponad 90% systemowego działania pochodnych leku, powstaje drogami kolejnymi i równoległymi przed powstaniem aktywnego metabolitu. Początkowy sofosbuvir odpowiada za około 4% systemowego działania pochodnych leku (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W badaniach klinicznych farmakologicznych obserwowano sofosbuvir i GS-331007 w celu analizy farmakokinetycznej.

Sofosbuvir jest substratem przenośnika leków P-gp oraz białka oporności nowotworów piersi (BCRP), natomiast GS-331007 nie jest takim substratem.

Leki będące silnymi induktorami P-gp w jelitach (karbamazepina, fenytoina, fenylobarbital, ryfampicyna i ziele św. Jana) mogą znacząco zmniejszyć stężenie sofosbuviru we krwi, co spowoduje obniżenie efektu terapeutycznego leku Sofgen, dlatego ich jednoczesne stosowanie z lekiem Sofgen jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Leki będące umiarkowanymi induktorami P-gp w jelitach (np. modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna) mogą obniżać stężenie sofosbuviru we krwi, co prowadzi do zmniejszenia efektu terapeutycznego leku Sofgen. Jednoczesne stosowanie tych leków z Sofgenem nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie leku Sofgen z lekami będącymi inhibitorami P-gp i/lub BCRP może prowadzić do zwiększenia stężenia sofosbuviru we krwi bez zwiększania stężenia GS-331007 we krwi, dlatego lek Sofgen można stosować z inhibitorami P-gp i/lub BCRP. Sofosbuvir i GS-331007 nie są inhibitorami P-gp ani BCRP, dlatego nie przewiduje się nasilenia działania leków będących substratami tych przenośników.

Droga metabolicznej aktywacji sofosbuviru w komórce pośredniczona jest ogólnie niskim powstawaniem związków i efektywnym hydrolizem, a także drogami fosforylacji nukleotydów, które raczej nie podlegają wpływowi współistniejących leków (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci leczeni antagonistami witaminy K

Ponieważ funkcja wątroby może się zmieniać podczas stosowania leku Sofgen, zaleca się staranne monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).

Wpływ terapii LZW na leki metabolizowane w wątrobie

Na farmakokinetykę leków metabolizowanych w wątrobie (np. środków immunosupresyjnych, takich jak inhibitory kalcynekryny) mogą wpływać zmiany funkcji wątroby podczas terapii LZW związane z eliminacją HCV.

Inne formy interakcji

Informacje o interakcjach sofosbuviru z potencjalnymi współistniejącymi lekami podsumowano w tabeli 1 (gdzie 90% przedział ufności (PU) średniej geometrycznej obliczonej metodą najmniejszych kwadratów (GLSM) mieścił się w granicach „↔”, zwiększył się „↑” lub zmniejszył się „↓” w ustalonych granicach równoważności). Tabela ta nie jest wyczerpująca.

Tabela 1

Interakcje sofosbuviru z innymi lekami

NA – nie dotyczy.

a Średnie stosunki (90 % przedział ufności) dla leku stosowanego jednocześnie z/ bez sofosbuwiru oraz średnie stosunki sofosbuwiru i GS-331007 z/ bez leku stosowanego jednocześnie. Brak wpływu = 1,00.

b Wszystkie badania interakcji lekowych przeprowadzono u zdrowych ochotników.

c Porównanie oparte na kontrolnej grupie historycznej.

d Stosowano jako Atripla.

e Granica bioekwiwalentności wynosi 80–125 %.

f Granica ekwiwalentności wynosi 70–143 %.

Leki będące silnymi induktorami białka P-gp w jelitach (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina) mogą znacząco zmniejszyć stężenie sofosbuwiru we krwi, co może prowadzić do obniżenia efektu terapeutycznego. Dlatego sofosbuwir nie powinien być stosowany razem z znanymi induktorami białka P-gp.

Szczególne środki ostrożności.

Szczególne ostrzeżenia

Lek Sofgen nie powinien być stosowany jako monoterapia, należy go przepisywać w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi do leczenia wirusa zapalenia wątroby typu C. W przypadku przerwania stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z lekiem Sofgen, należy również przerwać przyjmowanie Sofgenu (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). Przed rozpoczęciem stosowania leku Sofgen należy zapoznać się z listą leków, które mogą być stosowane razem z nim.

Ciężka bradykardia i blok serca

Zgłaszano przypadki ciężkiej, zagrażającej życiu bradykardii i bloku serca podczas stosowania schematów zawierających sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem. Bradykardia zwykle pojawiała się w ciągu kilku godzin lub dni, choć przypadki z dłuższym okresem do wystąpienia pojawiały się głównie w ciągu pierwszych 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia WZW C.

Amiodaron należy stosować jedynie u pacjentów przyjmujących lek Sofgen, gdy inne alternatywne leki przeciwaritmiczne są nietolerowane lub są przeciwwskazane.

Jeśli jednoczesne stosowanie amiodaronu jest uznawane za konieczne, zaleca się, aby pacjenci byli monitorowani kardiologicznie w warunkach szpitalnych przez pierwsze 48 godzin jednoczesnego stosowania, po czym kontrola ambulatoryjna lub samokontrola częstości akcji serca powinna odbywać się codziennie przez przynajmniej pierwsze 2 tygodnie leczenia.

Z uwagi na długi okres półtrwania amiodaronu, należy przeprowadzać odpowiedni monitoring u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania amiodaronu w ciągu ostatnich kilku miesięcy i u których konieczne jest rozpoczęcie przyjmowania leku Sofgen.

Wszyscy pacjenci otrzymujący lek Sofgen oraz inne LPPW w połączeniu z amiodaronem i z innymi lekami (lub bez nich), które obniżają częstość akcji serca, powinni być również poinformowani o objawach bradykardii i bloku serca oraz powinni zostać poinstruowani, aby niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia.

Zakażenie współistniejące HCV/HBV (wirus zapalenia wątroby typu B)

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niektóre z nich zakończone śmiercią, podczas lub po leczeniu lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać badanie przesiewowe HBV u wszystkich pacjentów. Pacjenci zakażeni współistniejąco HBV/HCV są narażeni na ryzyko reaktywacji HBV i powinni być monitorowani oraz leczeni zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Pacjenci z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV z doświadczeniem leczenia

Działanie sofosbuviru u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV, którzy wcześniej byli leczeni, nie zostało przebadane. Dlatego optymalna długość leczenia tej populacji nie została ustalona (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Sposób dawkowania i stosowania”).

Takich pacjentów należy dokładnie monitorować i, jeśli to możliwe, przedłużyć leczenie sofosbuvirem, peginterferonem alfa-2 i rybawiryną o 12–24 tygodnie. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów, u których występuje jeden lub więcej czynników historycznie związanych z niższym tempem odpowiedzi na leczenie oparte na interferonie (znaczny fibroza/cirroza, wysokie początkowe stężenie wirusa, przynależność do rasy nieczarnoskórej, IL28B inny niż genotyp CC).

Leczenie pacjentów z genotypami 5 lub 6 zakażenia HCV

Dane dotyczące stosowania sofosbuviru u pacjentów z genotypami 5 i 6 zakażenia HCV są bardzo ograniczone (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Leczenie bez interferonu pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV

Schematy leczenia bez interferonu u pacjentów z genotypami 1, 4, 5 i 6 zakażenia HCV z zastosowaniem sofosbuviru nie zostały przebadane w badaniach klinicznych fazy 3 (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Optymalny schemat i długość leczenia nie zostały ustalone. Takie schematy powinny być stosowane wyłącznie u pacjentów, którzy nie tolerują lub u których nie jest wskazane leczenie interferonem, w przypadku pilnej potrzeby leczenia.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim przeciwko HCV

Lek Sofgen powinien być stosowany współbieżnie z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim tylko wtedy, gdy dostępne dane wskazują, że korzyści przewyższają ryzyko. Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania sofosbuviru i telapreviru lub bocepreviru. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ciąża i jednoczesne stosowanie z rybawiryną

W przypadku stosowania leku Sofgen w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną, kobiety w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia oraz w okresie po zakończeniu leczenia, zgodnie z zaleceniami zawartymi w ulotce do rybawiryny. Więcej informacji zawiera ulotka do rybawiryny.

Stosowanie z umiarkowanymi induktorami P-gp

Leki, które są umiarkowanymi induktorami P-gp w przewodzie pokarmowym (modafinil, okskarbazepina i ryfapentyna), mogą obniżyć stężenie sofosbuviru we krwi, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leku Sofgen. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania takich leków z Sofgenem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie u pacjentów z cukrzycą

Po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby C lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim pacjenci z cukrzycą mogą doświadczać poprawy regulacji poziomu glukozy we krwi, co może prowadzić do hipoglikemii objawowej. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających przyjmowanie LPPW należy dokładniej monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszych 3 miesiącach, a także w razie potrzeby dostosować leczenie cukrzycy. Lekarz przepisujący terapię pacjentowi z cukrzycą powinien zostać poinformowany o przepisaniu leku Sofgen.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub przewlekłą niewydolnością nerek wymagającą hemodializy są ograniczone. Lek Sofgen może być stosowany u tych pacjentów bez modyfikacji dawki, jeśli inne odpowiednie opcje leczenia są niedostępne (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Działania niepożądane”). W przypadku stosowania leku Sofgen w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2/rybawiryną, patrz również ulotka do rybawiryny dla pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCl) < 50 ml/min (patrz również sekcja „Farmakokinetyka”).

Wiek dziecięcy

Leku Sofgen nie zaleca się stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone dla tej populacji.

Substancje pomocnicze

Sofgen zawiera barwnik azotowy żółty FCF, który może powodować reakcje alergiczne.

Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych lub dane są ograniczone (mniej niż 300 przypadków ciąży) dotyczące stosowania sofosbuviru u kobiet w ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na toksyczność rozrodczą. W badaniach z zastosowaniem najwyższych dawek u szczurów i królików nie stwierdzono wpływu na rozwój embrionalny. Jednak nie można było w pełni ocenić poziomu wpływu osiągniętego dla sofosbuviru u szczurów w porównaniu z wpływem na ludzi przy zalecanej dawce klinicznej.

Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie stosowania leku Sofgen w okresie ciąży.

Jednak jeśli sofosbuvir jest stosowany razem z rybawiryną, należy przestrzegać przeciwwskazań dotyczących stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również ulotka do rybawiryny).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy sofosbuvir i jego metabolity przenikają do mleka matki.

Dostępne dane farmakokinetyczne z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie metabolitów do mleka.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci niemowląt. Dlatego leku Sofgen nie należy stosować kobietom karmiącym piersią.

Funkcja rozrodcza

Dane dotyczące wpływu sofosbuviru na funkcję rozrodczą człowieka są niewystarczające. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sofosbuvir ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie skomplikowanych mechanizmów. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia sofosbuvirem w połączeniu z peginterferonem alfa-2 i rybawiryną odnotowano przypadki zmęczenia, zaburzeń uwagi, zawrotów głowy i nieostrości widzenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Lek Sofgen należy zaczynać stosować pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C (CHC).

Dorośli

Zalecana dawka to 400 mg w postaci tabletek, stosowanych doustnie 1 raz dziennie podczas jedzenia.

Lek Sofgen należy stosować w kombinacji z innymi lekami. Nie zaleca się stosowania tego leku jako monoterapii. Zobacz również instrukcję do leków stosowanych łącznie z lekiem Sofgen. Zalecane leki do stosowania łącznego oraz czas trwania kompleksowej terapii Sofgenem przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Zalecane leki do stosowania łącznego oraz czas trwania kompleksowej terapii Sofgenem

* W tym числе pacjenci z coinfekcją wirusem HIV (wirusa niedoboru odporności u ludzi).

a Dla pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 1, którzy byli wcześniej leczeni, nie ma danych dotyczących kombinacji sofosbuviru, rybawiryny i peginterferonu alfa-2 (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

b Należy rozważyć możliwość przedłużenia czasu leczenia z 12 do 24 tygodni. Dotyczy to szczególnie podgrup pacjentów z jednym lub więcej czynnikami historycznie związanymi z niższym tempem odpowiedzi na leczenie oparte na interferonie (np. zaawansowany fibroza/cyroz, wysokie początkowe stężenie wirusa, przynależność do rasy czarnoskórej, allel IL28B inny niż CC, brak odpowiedzi na wcześniejszą terapię peginterferonem alfa-2 i rybawiryną).

c Zobacz sekcję „Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby” poniżej.

Dawkę rybawiryny w połączeniu z sofosbuvirem należy ustalić na podstawie masy ciała pacjenta (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg) i podawać doustnie w dwóch podzielonych dawkach podczas posiłków.

Informacje dotyczące stosowania łącznie z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim przeciwko HCV znajdują się w sekcji „Szczególne wskazania stosowania”.

Korekta dawki

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Sofgen.

Jeśli sofosbuvir jest stosowany w połączeniu z peginterferonem alfa-2 i u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane związane z zastosowaniem tego leku, należy zmniejszyć dawkę peginterferonu alfa-2 lub zakończyć jego stosowanie. Dodatkowe informacje dotyczące sposobu zmniejszenia dawki i/lub przerwania stosowania peginterferonu alfa-2 znajdują się w ulotce dołączanej do peginterferonu alfa-2.

Jeśli u pacjenta wystąpią poważne działania niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub (w razie potrzeby) przerwać jej stosowanie, aż do ustąpienia działania niepożądanego lub zmniejszenia jego nasilenia. W Tabeli 3 przedstawiono zalecenia dotyczące korekty dawki i przerwania stosowania leku w oparciu o stężenie hemoglobiny i stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta.

Tabela 3

Zalecenia dotyczące korekty dawki rybawiryny w przypadku stosowania łącznie z Sofgenem

Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu odchyleń wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych leczenie można wznowić, rozpoczynając stosowanie rybawiryny w dawce 600 mg na dobę, a następnie zwiększyć ją do 800 mg na dobę. Jednak nie zaleca się zwiększania wcześniej przepisanej dawki rybawiryny (z 1000 do 1200 mg na dobę).

Przestanie przyjmować dawkę

W przypadku zaprzestania stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z lekiem Sofgen, należy również zaprzestać przyjmowania Sofgenu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym naruszeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki leku Sofgen. Bezpieczeństwo i odpowiednie dawkowanie sofosbuviru nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym niewydolnością nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) lub w terminalnym stadium niewydolności nerek wymagającej hemodializy.

Niewydolność wątroby

Nie jest wymagana korekta dawki Sofgenu u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim, średnim i ciężkim nasileniu (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte [CPT]) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Bezpieczeństwo i skuteczność sofosbuviru u pacjentów z dekompensowaną postacią marskości wątroby nie zostały ustalone.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Czas trwania stosowania leku Sofgen u pacjentów oczekujących na przeszczepienie wątroby należy dostosować do oceny potencjalnej skuteczności i ryzyka dla danego pacjenta (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Osoby z przeszczepioną wątrobą

Osobom z przeszczepioną wątrobą zaleca się przyjmowanie leku Sofgen w połączeniu z rybawiryną przez 24 tygodnie. Początkową dawkę rybawiryny należy ustalić na poziomie 400 mg, stosowaną doustnie w dwóch oddzielnych dawkach podczas posiłku. Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest dobrze tolerowana, można ją stopniowo zwiększyć do maksymalnej dawki 1000–1200 mg na dobę (1000 mg u pacjentów z masą ciała < 75 kg i 1200 mg u pacjentów z masą ciała ≥ 75 kg). Jeśli początkowa dawka rybawiryny jest źle tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie z wskazaniami klinicznymi, biorąc pod uwagę poziom hemoglobiny (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Sposób stosowania

Tabletka powlekana filmem przeznaczona jest do doustnego stosowania. Pacjentów należy poinstruować, aby połknęli całą tabletę. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletu powlekanego filmem ze względu na gorzki smak substancji czynnej. Tabletkę należy przyjmować podczas posiłku (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Pacjentów należy poinformować, że jeśli w ciągu 2 godzin po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, należy przyjąć kolejną tabletę. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 2 godziny od przyjęcia tabletki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Te zalecenia oparte są na kinetyce wchłaniania sofosbuviru i GS-331007, wskazując, że większa część dawki jest wchłaniana w ciągu 2 godzin po jej przyjęciu.

Pacjentów należy poinformować, że jeśli pominięto dawkę i minęło 18 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą tabletę, a następnie przyjmować tabletę w ustalonym czasie. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, należy przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie, nie podwajając dawki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sofgen u dzieci (w wieku <18 lat) nie zostały ustalone. Dane nie są dostępne.

Przedawkowanie.

Maksymalna zarejestrowana dawka sofosbuviru odpowiadała jednorazowej dawce nadterapeutycznej 1200 mg podanej 59 zdrowym ochotnikom. W trakcie badania na tym poziomie dawkowania nie stwierdzono szkodliwego wpływu ani działań niepożądanych o częstości i nasileniu podobnym do tych zgłaszanych w grupach terapeutycznych przyjmujących placebo lub 400 mg sofosbuviru. Skutki przyjęcia wyższych dawek są nieznane.

W przypadku przedawkowania leku Sofgen nie istnieje żaden antydotum, należy przeprowadzić badanie pacjenta pod kątem objawów toksycznych. Leczenie przedawkowania leku Sofgen polega na ogólnych zabiegach wspierających, w tym monitorowaniu parametrów życiowych oraz stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usuwać (53% współczynnik oczyszczania) główny metabolit krążący GS-331007. Czterogodzinna procedura hemodializy usunęła 18% przyjętej dawki.

Reakcje niepożądane.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Podczas leczenia lekiem sofosbuvir w kombinacji z rybawiryną lub z peginterferonem alfa i rybawiryną najczęściej obserwowane reakcje niepożądane odpowiadały oczekiwanym wynikom badań bezpieczeństwa stosowania leków sofosbuvir i peginterferon alfa, przy czym częstość lub poważność reakcji niepożądanych nie wzrosła.

Działanie sofosbuviru badano głównie w kombinacji z rybawiryną, z peginterferonem alfa lub bez niego. Z tego powodu nie stwierdzono żadnych reakcji niepożądanych spowodowanych wyłącznie sofosbuvirem. U pacjentów przyjmujących sofosbuvir i rybawirynę lub sofosbuvir, rybawirynę i peginterferon alfa najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były: zmęczenie, ból głowy, nudności i bezsenność.

W przypadku stosowania sofosbuviru w kombinacji z rybawiryną lub w kombinacji z peginterferonem alfa i rybawiryną zaobserwowano poniższe reakcje niepożądane (patrz tabela 4) według klas narządów i układów oraz częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000) lub bardzo rzadko (< 1/10000).

Tabela 4

Reakcje niepożądane związane z przyjmowaniem sofosbuviru w połączeniu z rybawiryną lub peginterferonem alfa-2 i rybawiryną

a SOF – sofosbuvir; b RBV – rybawiryna; c PEG – peginterferon alfa-2.

Opis niektórych działań niepożądanych

Zaburzenia rytmu serca

Podczas stosowania schematów zawierających sofosbuvir w połączeniu z amiodaronem i/lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca, odnotowano przypadki ciężkiej bradykardii oraz blokady serca (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia ze strony skóry

Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona.

Zakażenie współistniejące HIV/HCV

Wyniki badań bezpieczeństwa stosowania sofosbuviru i rybawiryny u pacjentów zakażonych HCV/HIV są podobne do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów z monoinfekcją HCV leczonych sofosbuvirem i rybawiryną.

Pacjenci oczekujący na przeszczepienie wątroby

Wyniki badań bezpieczeństwa sofosbuviru i rybawiryny u pacjentów zakażonych HCV oczekujących na przeszczepienie wątroby są podobne do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów leczonych sofosbuvirem i rybawiryną.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Sofosbuvir w stałej kombinacji z ledipaswirem był stosowany przez 12 tygodni u 18 pacjentów z genotypem 1 przewlekłego zapalenia wątroby typu C i ciężką niewydolnością nerek w ramach otwartego badania. Bezpieczeństwo sofosbuviru w kombinacji z ustaloną dawką ledipaswiru lub welpaswirem zostało zbadane u 154 pacjentów z ESRD wymagających dializy. W tych warunkach ekspozycja na metabolit sofosbuviru GS-331007 wzrasta 20-krotnie, co przekracza poziom, przy którym działania niepożądane były obserwowane w badaniach przedklinicznych. W tym ograniczonym zbiorze danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa częstość działań niepożądanych i śmiertelnych nie była wyraźnie wyższa niż oczekiwana u pacjentów w terminalnym stadium przewlekłego schorzenia.

Osoby z przeszczepioną wątrobą

Wyniki badań bezpieczeństwa stosowania sofosbuviru i rybawiryny u osób z przeszczepioną wątrobą z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C są podobne do wyników uzyskanych w badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów leczonych sofosbuvirem i rybawiryną (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W badaniu bardzo często obserwowano obniżenie stężenia hemoglobiny: u 32,5% (13 z 40) pacjentów stężenie hemoglobiny spadło poniżej 10 g/dl, a u jednego poniżej 8,5 g/dl. 8 pacjentów (20%) otrzymywało erytropoetynę i/lub składniki krwi. Z powodu działań niepożądanych u 5 pacjentów (12,5%) całkowicie lub tymczasowo przerwano lub dostosowano dawkę badanych leków.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 28 tabletek w pojemniku; po 1 pojemniku w tekturowej puszce.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca wykonywania działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.