Sofgen

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO SOFGEN (SOFGEN)

Composizione:

Principio attivo: sofosbuvir;

1 compressa rivestita con film contiene 400 mg di sofosbuvir;

Eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry II orange 85F530007 ((alcool polivinilico (E1203), macrogol (E1521), talco (E553b), biossido di titanio (E171), colorante giallo FCF (E110)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di colore arancione, forma ovale, bordo smussato, biconvesse, con l'incisione «H» su un lato e «S14» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali ad azione diretta. Codice ATC J05A P08.

Proprietà farmacodinamiche.

Mecanismo d'azione

Sofosbuvir è un inibitore pan-genotipico della RNA polimerasi NS5B del virus dell'epatite C, enzima essenziale per la replicazione virale. Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica che, dopo il metabolismo intracellulare, forma un analogo tri-fosfato di uridina farmacologicamente attivo (GS-461203), che può essere incorporato nell'RNA virale da parte della polimerasi NS5B e agisce come terminatore della catena. In saggi biochimici, GS-461203 ha inibito l'attività polimerasica della NS5B ricombinante del virus dell'epatite C dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a con valori di concentrazione inibitoria al 50% (IC50) compresi tra 0,7 e 2,6 µM. GS-461203 (metabolita attivo di sofosbuvir) non è un inibitore delle DNA e RNA polimerasi umane né della RNA polimerasi mitocondriale.

Attività antivirale

Nei saggi di replicazione dell'HCV, i valori di concentrazione efficace (EC50) di sofosbuvir contro i repliconi completi dei genotipi 1a, 1b, 2a, 3a e 4a sono stati rispettivamente 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 e 0,04 µM. I valori di EC50 di sofosbuvir contro repliconi ibridi 1b che codificano per NS5B dei genotipi 2b, 5a o 6a sono stati compresi tra 0,014 e 0,015 µM. L'EC50 media ± DS di sofosbuvir contro repliconi ibridi che codificano per sequenze NS5B di ceppi clinici è stata di 0,068 ± 0,024 µM per il genotipo 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 µM per il genotipo 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 µM per il genotipo 2 (n = 15) e 0,085 ± 0,034 µM per il genotipo 3a (n = 106). In questi saggi, l'attività antivirale in vitro di sofosbuvir contro i genotipi meno comuni 4, 5 e 6 è risultata simile a quella osservata per i genotipi 1, 2 e 3.

La presenza del 40% di siero umano non ha influenzato l'attività antivirale di sofosbuvir contro l'HCV.

Resistenza

Coltura cellulare. Repliconi dell'HCV con ridotta sensibilità a sofosbuvir sono stati selezionati in colture cellulari per diversi genotipi, inclusi 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a. La ridotta sensibilità a sofosbuvir è stata associata alla sostituzione primaria S282T nella NS5B in tutti i genotipi analizzati. La mutagenesi mirata della sostituzione S282T in repliconi di 8 genotipi ha determinato una riduzione di 2-18 volte della sensibilità a sofosbuvir e una riduzione della replicazione virale compresa tra l'89% e il 99% rispetto al tipo selvaggio corrispondente. In saggi biochimici, la polimerasi NS5B ricombinante dei genotipi 1b, 2a, 3a e 4a esprimente la sostituzione S282T ha mostrato una sensibilità ridotta a GS-461203 rispetto ai corrispondenti tipi selvaggi.

Saggi clinici. In un'analisi combinata di 991 pazienti che assumevano sofosbuvir negli studi di fase 3, 226 pazienti sono stati selezionati per l'analisi della resistenza in caso di inefficacia virologica o interruzione precoce del trattamento, con RNA HCV > 1000 UI/mL. Le sequenze iniziali di NS5B erano disponibili per 225 su 226 pazienti, e il sequenziamento profondo (soglia di analisi 1%) è stato effettuato su 221 di questi pazienti. La sostituzione S282T, associata alla resistenza a sofosbuvir, non è stata rilevata in nessuno di questi pazienti né con sequenziamento profondo né con sequenziamento di popolazione. La sostituzione S282T in NS5B è stata rilevata in un paziente trattato con monoterapia sofosbuvir in uno studio di fase 2. Questo paziente presentava < 1% di HCV S282T all'inizio e S282T (> 99%) alla quarta settimana di trattamento, con un aumento di 13,5 volte dell'EC50 di sofosbuvir e una riduzione della replicazione virale. La sostituzione S282T è tornata al tipo selvaggio entro le successive 8 settimane e non è stata più rilevata con sequenziamento profondo alla dodicesima settimana post-trattamento.

Due sostituzioni in NS5B (L159F e V321A) sono state rilevate in campioni ripetuti, raccolti dopo il trattamento, in tre pazienti infettati da HCV in studi clinici di fase 3. Nessuna variazione della sensibilità fenotipica a sofosbuvir o ribavirina è stata osservata nei pazienti isolati con queste sostituzioni. Inoltre, la sostituzione S282R e L320 è stata rilevata durante il trattamento con sequenziamento profondo in un paziente pre-trapianto con risposta parziale al trattamento. L'importanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta.

Impatto dei polimorfismi iniziali di HCV sull'esito del trattamento

Le sequenze iniziali di NS5B sono state ottenute per 1292 pazienti negli studi di fase 3 mediante sequenziamento di popolazione; la sostituzione S282T non è stata rilevata in nessun paziente con sequenza iniziale disponibile. Nell'analisi dell'impatto dei polimorfismi iniziali sull'esito del trattamento, non è stato osservato alcun legame statisticamente significativo tra la presenza di varianti NS5B HCV all'inizio e dopo il trattamento.

Resistenza crociata

I repliconi dell'HCV che esprimono la sostituzione S282T associata alla resistenza a sofosbuvir sono risultati completamente sensibili ad altre classi di agenti antivirali contro l'HCV. Sofosbuvir ha mantenuto attività contro le sostituzioni NS5B L159F e L320F associate alla resistenza ad altri inibitori nucleosidici. Sofosbuvir è risultato completamente attivo contro le sostituzioni associate alla resistenza ad altri agenti antivirali ad azione diretta (DAAs) con meccanismi d'azione diversi, come inibitori non nucleosidici della NS5B, inibitori della proteasi NS3 e inibitori della NS5A.

Farmacocinetica.

Sofosbuvir è una prodroga nucleotidica che subisce un intenso metabolismo. Il metabolita attivo si forma negli epatociti e non è rilevabile nel plasma. Il principale metabolita (>90%) GS-331007 è inattivo. Esso si forma attraverso vie metaboliche sequenziali e parallele che portano alla formazione del metabolita attivo.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche di sofosbuvir e del principale metabolita circolante GS-331007 sono state valutate in volontari sani e in pazienti con epatite C cronica. Dopo somministrazione orale, sofosbuvir è stato rapidamente assorbito, con concentrazione massima nel plasma rilevata circa 0,5-2 ore dopo la dose, indipendentemente dal livello di assunzione. La concentrazione massima di GS-331007 nel plasma è stata rilevata 2-4 ore dopo la dose. Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con infezione HCV genotipi 1-6 (n = 986), l'AUC0-24 a stato stazionario per sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente di 1010 ng•h/mL e 7200 ng•h/mL. Nei volontari sani (n = 284), l'AUC0-24 di sofosbuvir era del 57% più alta e quella di GS-331007 del 39% più bassa rispetto ai pazienti infettati da HCV.

Effetto del cibo. L'assunzione di una dose di sofosbuvir con un pasto ricco di grassi ha rallentato la velocità di assorbimento di sofosbuvir. L'estensione dell'assorbimento di sofosbuvir è aumentata di circa 1,8 volte, con un lieve effetto sulla concentrazione massima (Cmax). L'esposizione a GS-331007 non è cambiata con l'assunzione di un pasto ricco di grassi.

Diffusione

Sofosbuvir non è substrato dei trasportatori epatici di assorbimento, come i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 o 1B3, né dei trasportatori di cationi organici (OCT) 1. Per quanto riguarda la secrezione tubulare attiva, GS-331007 non è substrato dei trasportatori renali OAT1 o OAT3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP o MATE1. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori dei trasportatori di farmaci P-glicoproteina (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. GS-331007 non è inibitore di OAT1, OCT2 e MATE1.

Sofosbuvir si lega alle proteine plasmatiche umane per circa l'85% (dati ex vivo), e questo legame non dipende dalla concentrazione del farmaco nell'intervallo 1-20 µg/mL. Il legame di GS-331007 alle proteine plasmatiche umane è minimo. Dopo somministrazione di una dose singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir in volontari sani, il rapporto tra radioattività nel sangue e nel plasma era di circa 0,7.

Biocinetica

Sofosbuvir è ampiamente metabolizzato nel fegato per formare l'analogonucleosidico farmacologicamente attivo, il trifosfato GS-461203. Il percorso di attivazione metabolica include l'idrolisi sequenziale del gruppo estere acido carbossilico, catalizzata dalla catepsina A umana (CatA) o dalla carbossilesterasi 1 (CES1), e il distacco del fosforammidato mediato dalla proteina legante l'istidin nucleotide trivalente 1 (HINT1), seguito da fosforilazione attraverso la via di biosintesi dei nucleotidi pirimidinici. La defosforilazione porta alla formazione del metabolita nucleosidico GS-331007, che non può essere efficacemente re-fosforilato e che è privo di attività anti-HCV in vitro. Sofosbuvir e GS-331007 non sono substrati né inibitori dell'enzima UGT1A1 o dei CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6.

Dopo una dose orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, sofosbuvir e GS-331007 contribuiscono rispettivamente per circa il 4% e > 90% all'esposizione sistemica totale dei materiali derivati dal farmaco (somma dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di sofosbuvir e dei suoi metaboliti, corretta per il peso molecolare).

Eliminazione

Dopo somministrazione orale singola di 400 mg di [14C]-sofosbuvir, l'eliminazione media della dose era superiore al 92%, composta approssimativamente da 80%, 14% e 2,5% eliminati rispettivamente nelle urine, nelle feci e nell'aria espirata. La maggior parte della dose di sofosbuvir è stata eliminata nelle urine come GS-331007 (78%), mentre il 3,5% come sofosbuvir. Questi dati indicano che la clearance renale è la via principale di eliminazione di GS-331007 e che la maggior parte di esso è attivamente escreta. La semivita media di sofosbuvir e GS-331007 è stata rispettivamente di 0,4 e 27 ore.

Linearità/non linearità

La linearità della dose di sofosbuvir e del suo principale metabolita GS-331007 è stata valutata in volontari sani a digiuno. I valori di AUC di sofosbuvir e GS-331007 sono risultati quasi proporzionali alla dose nell'intervallo 200-400 mg.

Età, sesso e razza

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative in base al sesso o alla razza per sofosbuvir e GS-331007.

La farmacocinetica di sofosbuvir e GS-331007 nei bambini non è stata studiata.

L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che, nell'intervallo di età analizzato (19-75 anni), l'età non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Negli studi clinici sono stati inclusi 65 pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Il tasso di risposta osservato in questi pazienti è stato simile a quello dei pazienti più giovani.

Alterazioni della funzione renale

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata in pazienti non infettati da HCV con compromissione renale lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 50 e < 80 mL/min/1,73 m²), moderata (eGFR ≥ 30 e < 50 mL/min/1,73 m²), grave (eGFR < 30 mL/min/1,73 m²) e in pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti a emodialisi, dopo una dose singola di 400 mg di sofosbuvir. Rispetto ai pazienti con funzione renale normale (eGFR > 80 mL/min/1,73 m²), l'AUC0-inf di sofosbuvir è risultata maggiore del 61%, 107% e 171% rispettivamente in caso di compromissione lieve, moderata e grave; l'AUC0-inf di GS-331007 è risultata maggiore del 55%, 88% e 451% rispettivamente. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'AUC0-inf di sofosbuvir è risultata maggiore del 28% se la dose era assunta 1 ora prima dell'emodialisi e del 60% se assunta 1 ora dopo. L'AUC0-inf di GS-331007 in questi pazienti non è stata determinabile con precisione. Sebbene i dati indichino un'esposizione a GS-331007 almeno 10 e 20 volte maggiore rispettivamente se sofosbuvir è assunto 1 ora prima o 1 ora dopo l'emodialisi, rispetto ai volontari sani.

L'emodialisi può rimuovere efficacemente (53% di clearance) il principale metabolita circolante GS-331007. Durante una procedura di emodialisi di 4 ore, è stato eliminato circa il 18% della dose assunta. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione renale lieve o moderata. La sicurezza di sofosbuvir non è stata valutata in pazienti con compromissione renale grave o insufficienza renale cronica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica

La farmacocinetica di sofosbuvir è stata studiata dopo 7 giorni di somministrazione di 400 mg di sofosbuvir in pazienti infettati da HCV con insufficienza epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh). Rispetto ai pazienti con funzione epatica normale, l'AUC0-24 di sofosbuvir è risultata maggiore del 126% e 143% rispettivamente in caso di insufficienza epatica moderata e grave, mentre l'AUC0-24 di GS-331007 è risultata maggiore dell'18% e 9% rispettivamente. L'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti infettati da HCV ha mostrato che la cirrosi non ha avuto effetti clinici sull'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'efficacia in termini di risposta virologica rapida è risultata correlata all'esposizione a sofosbuvir e GS-331007. Tuttavia, nessuno di questi parametri è stato selezionato come marcatore surrogato generale di efficacia (SVR12) alla dose terapeutica di 400 mg.

Dati preclinici di sicurezza

Nei test di tossicità ripetuta su ratti e cani, alte dosi della miscela diastereomerica (1:1) hanno avuto effetti negativi sul fegato (cane) e sul cuore (ratto) e hanno causato reazioni gastrointestinali negative (cane). L'effetto di sofosbuvir non è stato rilevabile negli studi su roditori, probabilmente a causa dell'alta attività delle esterasi, anche se la dose del principale metabolita GS-331007 con effetto negativo era 29 volte (ratto) e 123 volte (cane) superiore alla dose clinica di 400 mg di sofosbuvir. Nessun danno epatico o cardiaco è stato osservato negli studi di tossicità cronica con esposizioni 9 volte (ratto) e 27 volte (cane) superiori a quella clinica.

Sofosbuvir non è risultato genotossico nei test in vitro e in vivo, inclusi test di mutagenicità batterica, aberrazione cromosomica con linfociti periferici umani e analisi micronucleare in topi in vivo.

Gli studi di cancerogenicità su topi e ratti non hanno evidenziato potenziale cancerogeno di sofosbuvir con dosi fino a 600 mg/kg/giorno per i topi e 750 mg/kg/giorno per i ratti. L'esposizione a GS-331007 in questi studi è stata fino a 30 volte (topi) e 15 volte (ratti) superiore all'esposizione clinica di 400 mg di sofosbuvir.

Sofosbuvir non ha influenzato la vitalità embrione-fetale né la fertilità nei ratti e non è risultato teratogeno per ratti e conigli negli studi di sviluppo. Non sono stati osservati effetti negativi sul comportamento, la riproduzione o lo sviluppo della prole nei ratti. Negli studi su conigli, l'esposizione a sofosbuvir è stata 9 volte superiore a quella clinica prevista. Negli studi su ratti, l'esposizione a sofosbuvir non è stata determinabile, ma l'esposizione basata sul principale metabolita umano è variata da 8 a 28 volte superiore all'esposizione clinica di 400 mg di sofosbuvir.

Le sostanze derivate da sofosbuvir hanno attraversato la placenta in ratti gravidi ed è stata riscontrata nel latte di ratti in allattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Sofgen è indicato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (CHC) negli adulti (vedere le sezioni «Particolari di impiego» e «Modalità e dosi di somministrazione»).

Per informazioni specifiche sull'attività nei confronti dei genotipi del virus dell'epatite C (HCV), vedere la sezione «Particolari di impiego».

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associazione con forti induttori della glicoproteina P (P-gp).

Medicinali che sono forti induttori della P-gp intestinale (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina e erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]). La somministrazione concomitante può ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, con conseguente perdita di efficacia del medicinale Sofgen (vedere la sezione «Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sofosbuvir è una forma depot di un nucleotide. Dopo somministrazione, sofosbuvir viene rapidamente assorbito e sottoposto a un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato e nello stomaco. La scissione idrolitica della forma depot all'interno della cellula, catalizzata tra l'altro dagli enzimi esterasi carbossiliche 1, e la successiva fosforilazione, catalizzata dalle chinasi nucleotidiche, portano alla formazione del metabolita farmacologicamente attivo trifosfato, analogo dell'uridina nucleoside. Il principale metabolita circolante inattivo, GS-331007, responsabile di oltre il 90% dell'esposizione sistemica ai derivati del farmaco, si forma attraverso percorsi sequenziali e paralleli rispetto alla formazione del metabolita attivo. Sofosbuvir iniziale contribuisce all'esposizione sistemica per circa il 4% dei derivati del farmaco (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Negli studi clinici farmacologici, il monitoraggio di sofosbuvir e GS-331007 è stato effettuato ai fini dell'analisi farmacocinetica.

Sofosbuvir è un substrato del trasportatore P-gp e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), mentre GS-331007 non lo è.

I medicinali che sono forti induttori della P-gp intestinale (carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni) possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, causando una riduzione dell'effetto terapeutico del medicinale Sofgen; pertanto, l'associazione con Sofgen è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»). I medicinali che sono induttori moderati della P-gp intestinale (ad esempio, modafinil, osscarbazepina e rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, portando a una riduzione dell'effetto terapeutico del medicinale Sofgen. L'uso concomitante di tali medicinali con Sofgen non è raccomandato (vedere la sezione «Particolari di impiego»).

L'associazione del medicinale Sofgen con farmaci che sono inibitori della P-gp e/o della BCRP può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di sofosbuvir senza aumento della concentrazione plasmatica di GS-331007; pertanto, il medicinale Sofgen può essere utilizzato in associazione con inibitori della P-gp e/o della BCRP. Sofosbuvir e GS-331007 non sono inibitori della P-gp né della BCRP, quindi non è previsto un potenziamento dell'effetto di farmaci che sono substrati di questi trasportatori.

Il percorso di attivazione metabolica di sofosbuvir all'interno della cellula è mediato generalmente da una bassa formazione di legami e da un'efficace idrolisi, nonché da vie di fosforilazione nucleotidica che difficilmente sono influenzate da farmaci concomitanti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti trattati con antagonisti della vitamina K

Poiché la funzionalità epatica può variare durante il trattamento con il medicinale Sofgen, si raccomanda un attento monitoraggio dei valori del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Effetto della terapia con farmaci antivirali direttamente attivi (PZPД) sui medicinali metabolizzati nel fegato

Le alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia con farmaci antivirali direttamente attivi (PZPД), correlate all'eliminazione del VHC, possono influenzare la farmacocinetica di farmaci metabolizzati nel fegato (ad esempio, immunosoppressori come gli inibitori della calcineurina).

Altre forme di interazione

Le informazioni sull'interazione tra sofosbuvir e potenziali farmaci concomitanti sono riassunte nella Tabella 1 (dove l'intervallo di confidenza al 90% (IC) della media geometrica, calcolato con il metodo dei minimi quadrati generalizzati (GLSM), è compreso entro «↔», aumentato «↑» o ridotto «↓» nei limiti di equivalenza stabiliti). Tale tabella non è esaustiva.

Tabella 1

Interazione tra sofosbuvir e altri medicinali

NA – non applicabile.

a Rapporto medio (intervallo di confidenza al 90 %) per la farmacocinetica del farmaco somministrato contemporaneamente, con/senza sofosbuvir e rapporto medio di sofosbuvir e GS-331007 con/senza il farmaco somministrato contemporaneamente. Nessun effetto = 1,00.

b Tutti gli studi di interazione farmacologica sono stati condotti su volontari sani.

c Il confronto si basa su un controllo storico.

d Somministrato come Atripla.

e Il limite di bioequivalenza è compreso tra 80 e 125 %.

f Il limite di equivalenza è compreso tra 70 e 143 %.

I farmaci che sono forti induttori della P-gp intestinale (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina e fenitoina) possono ridurre notevolmente la concentrazione plasmatica di Sofgen, determinando una riduzione dell'effetto terapeutico. Pertanto, Sofgen non deve essere assunto con noti induttori della P-gp.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Avvertenze particolari

Il medicinale Sofgen non deve essere utilizzato come monoterapia, ma deve essere somministrato in combinazione con altri medicinali per il trattamento del virus dell'epatite C. Nel caso in cui venga interrotta la somministrazione di altri medicinali utilizzati in combinazione con Sofgen, anche l'assunzione di Sofgen deve essere interrotta (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima di iniziare il trattamento con Sofgen, è necessario consultare l'elenco dei medicinali che possono essere somministrati con esso.

Bradicardia grave e blocco cardiaco

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco potenzialmente letali quando schemi contenenti sofosbuvir sono stati utilizzati in combinazione con amiodarone. La bradicardia si manifesta generalmente entro poche ore o giorni, ma in alcuni casi con un ritardo maggiore, soprattutto entro le prime 2 settimane dall'inizio del trattamento dell'HCV.

L'amiodarone deve essere somministrato ai pazienti che assumono Sofgen solo se non sono tollerati o sono controindicati altri farmaci antiaritmici alternativi.

Se l'uso concomitante di amiodarone è considerato necessario, si raccomanda che i pazienti siano sottoposti a monitoraggio cardiologico in regime ospedaliero per le prime 48 ore di somministrazione concomitante, seguito da un controllo ambulatoriale o autovisita della frequenza cardiaca giornaliera per almeno le prime 2 settimane di trattamento.

A causa del lungo emivita dell'amiodarone, è necessario un monitoraggio adeguato per i pazienti che hanno interrotto l'amiodarone nei mesi precedenti e che devono iniziare il trattamento con Sofgen.

Tutti i pazienti che ricevono Sofgen in combinazione con un altro farmaco antivirale diretto (FAD) e con amiodarone, con o senza altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi di bradicardia e blocco cardiaco e devono essere istruiti a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Co-infezione HCV/HBV (virus dell'epatite B)

Sono stati riportati casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV), alcuni dei quali fatali, durante o dopo il trattamento con farmaci antivirali diretti. È necessario effettuare uno screening per HBV in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento. I pazienti coinfetti da HBV/HCV sono a rischio di riattivazione di HBV e devono essere monitorati e gestiti in base alle attuali raccomandazioni cliniche.

Pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'infezione HCV con esperienza di trattamento

L'efficacia di sofosbuvir nei pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'infezione HCV precedentemente trattati non è stata studiata. Pertanto, la durata ottimale del trattamento in questa popolazione non è stata stabilita (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tali pazienti devono essere attentamente monitorati e, se possibile, la durata del trattamento con sofosbuvir, peginterferone alfa-2 e ribavirina deve essere estesa da 12 a 24 settimane. Ciò vale soprattutto per i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento a base di interferone (fibrosi marcata/cirrosi, alta carica virale iniziale, razza non caucasica, genotipo IL28B diverso dal CC).

Trattamento di pazienti con genotipi 5 o 6 dell'infezione HCV

I dati sull'uso di sofosbuvir nei pazienti con genotipi 5 e 6 dell'infezione HCV sono molto limitati (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Terapia senza interferone per pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'infezione HCV

Regimi terapeutici senza interferone per pazienti con genotipi 1, 4, 5 e 6 dell'infezione HCV con sofosbuvir non sono stati studiati negli studi di fase 3 (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Il regime ottimale e la durata del trattamento non sono stati stabiliti. Tale regime deve essere utilizzato solo in pazienti con intolleranza o controindicazioni all'interferone, in caso di necessità urgente di trattamento.

Uso concomitante con altri farmaci antivirali diretti contro l'HCV

Sofgen deve essere utilizzato in combinazione con altri farmaci antivirali diretti solo se, sulla base dei dati disponibili, i benefici superano i rischi. Non esistono dati a sostegno dell'uso concomitante di sofosbuvir con telaprevir o boceprevir. L'uso concomitante non è raccomandato (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza e uso concomitante con ribavirina

Quando Sofgen viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, le donne in età fertile o i loro partner maschi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e nel periodo successivo, come raccomandato nel foglio illustrativo della ribavirina. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo della ribavirina.

Uso con induttori moderati di P-gp

I medicinali che sono induttori moderati della glicoproteina-P (P-gp) a livello intestinale (modafinil, osscarbazepina e rifapentina) possono ridurre la concentrazione plasmatica di sofosbuvir, causando una diminuzione dell'effetto terapeutico di Sofgen. L'uso concomitante di tali medicinali con Sofgen non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Uso nei pazienti con diabete mellito

Dopo l'inizio del trattamento dell'epatite virale C con farmaci antivirali diretti, i pazienti con diabete mellito possono sperimentare un miglioramento del controllo della glicemia, che può portare a ipoglicemia sintomatica. Nei pazienti con diabete mellito che iniziano un FAD, è necessario un monitoraggio più frequente della glicemia, specialmente nei primi 3 mesi, e se necessario, regolare il trattamento del diabete. Il medico che prescrive il trattamento per il paziente con diabete deve essere informato dell'assunzione di Sofgen.

Funzionalità renale

I dati sulla sicurezza nei pazienti con grave insufficienza renale (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) o insufficienza renale cronica in emodialisi sono limitati. Sofgen può essere somministrato a questi pazienti senza aggiustamento della dose se non sono disponibili altre opzioni terapeutiche adeguate (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati»). Se Sofgen viene utilizzato in combinazione con ribavirina o peginterferone alfa-2/ribavirina, vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina per i pazienti con clearance della creatinina (CrCl) < 50 ml/min (vedere anche la sezione «Farmacocinetica»).

Età pediatrica

Sofgen non è raccomandato per l'uso nei bambini (al di sotto dei 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia in questa popolazione non sono state stabilite.

Sostanze ausiliarie

Sofgen contiene il colorante azoico giallo FCF, che può causare reazioni allergiche.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di sofosbuvir in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi di gravidanza).

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto tossico diretto o indiretto sulla tossicità riproduttiva. Negli studi condotti con le dosi più elevate su ratti e conigli, non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo embrionale. Tuttavia, non è stato possibile valutare completamente il livello di esposizione raggiunto con sofosbuvir nei ratti rispetto all'esposizione umana alla dose clinica raccomandata.

Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di Sofgen durante la gravidanza.

Tuttavia, se sofosbuvir viene utilizzato in combinazione con ribavirina, devono essere rispettate le controindicazioni relative all'uso di ribavirina in gravidanza (vedere anche il foglio illustrativo della ribavirina).

Periodo di allattamento

Non è noto se sofosbuvir e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano.

I dati farmacocinetici disponibili sugli animali indicano l'escrezione dei metaboliti nel latte.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Pertanto, Sofgen non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Funzione riproduttiva

I dati sull'effetto di sofosbuvir sulla funzione riproduttiva umana sono insufficienti. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sofosbuvir ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sofosbuvir in combinazione con peginterferone alfa-2 e ribavirina sono stati riportati casi di affaticamento, disturbi dell'attenzione, capogiri e visione offuscata (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

L'uso del medicinale Sofgen deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con CHC.

Adulti

Dose raccomandata: 400 mg sotto forma di compressa da assumere per via orale una volta al giorno durante il pasto.

Il medicinale Sofgen deve essere utilizzato in combinazione con altri medicinali. Non è raccomandato l'uso di questo medicinale come monoterapia. Si raccomanda inoltre di consultare il foglietto illustrativo dei medicinali utilizzati in associazione con Sofgen. I medicinali raccomandati per l'uso combinato e la durata della terapia combinata con Sofgen sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

Medicinali raccomandati per l'uso combinato e durata della terapia combinata con Sofgen

* Compresi i pazienti con infezione concomitante da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

a Per i pazienti con infezione da HCV genotipo 1 precedentemente trattati, non sono disponibili dati riguardo alla combinazione di sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa-2 (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

b Si deve valutare l'opportunità di aumentare la durata del trattamento da 12 a 24 settimane. Ciò riguarda in particolare i sottogruppi di pazienti con uno o più fattori storicamente associati a una minore risposta al trattamento basato sull'interferone (ad esempio fibrosi marcata/cirrosi, alte concentrazioni virali iniziali, razza non caucasica, IL28B diverso dal genotipo CC, mancata risposta precedente alla terapia con peginterferone alfa-2 e ribavirina).

c Vedere la sezione «Pazienti in attesa di trapianto epatico» più avanti.

La dose di ribavirina in combinazione con sofosbuvir deve essere determinata in base al peso corporeo del paziente (< 75 kg = 1000 mg e ≥ 75 kg = 1200 mg) ed assunta per via orale in due somministrazioni separate durante i pasti.

Per informazioni sull'uso concomitante con altri antivirali a azione diretta contro l'HCV, vedere la sezione «Proprietà farmacodinamiche».

Adattamento posologico

Non è raccomandato ridurre la dose del medicinale Sofgen.

Se sofosbuvir viene utilizzato in combinazione con peginterferone alfa-2 e il paziente sviluppa gravi reazioni avverse legate all'uso di questo medicinale, la dose di peginterferone alfa-2 deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto. Per ulteriori informazioni su come ridurre la dose e/o interrompere il trattamento con peginterferone alfa-2, consultare il foglio illustrativo del peginterferone alfa-2.

Se il paziente sviluppa gravi reazioni avverse potenzialmente correlate alla ribavirina, la dose di ribavirina deve essere modificata o il trattamento deve essere interrotto (se necessario) fino alla scomparsa della reazione avversa o alla riduzione della sua gravità. Nella Tabella 3 sono riportate le raccomandazioni per l'adattamento posologico e l'interruzione del trattamento in base alla concentrazione di emoglobina e allo stato cardiovascolare del paziente.

Tabella 3

Raccomandazioni per l'adattamento posologico della ribavirina in caso di uso concomitante con Sofgen

Dopo l’interruzione del trattamento con ribavirina a causa di alterazioni degli esami ematochimici o manifestazioni cliniche della malattia, il trattamento può essere ripreso iniziando con una dose di ribavirina di 600 mg al giorno e successivamente aumentandola a 800 mg al giorno. Tuttavia, non è raccomandato aumentare la dose di ribavirina precedentemente prescritta (da 1000 a 1200 mg al giorno).

Sospensione della dose

In caso di interruzione di altri medicinali utilizzati in combinazione con il medicinale Sofgen, anche l’assunzione di Sofgen deve essere interrotta (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna modifica della dose del medicinale Sofgen. La sicurezza e la posologia appropriata di sofosbuvir non sono state stabilite nei pazienti con insufficienza renale acuta (FGR < 30 ml/min/1,73 m2) o con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono emodialisi.

Insufficienza epatica

Non è necessaria alcuna modifica della dose di Sofgen nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). La sicurezza e l’efficacia di sofosbuvir nei pazienti con cirrosi scompensata non sono state stabilite.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

La durata del trattamento con il medicinale Sofgen nei pazienti in attesa di trapianto epatico deve essere regolata sulla base della valutazione dell’efficacia potenziale e dei rischi per il singolo paziente (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Pazienti sottoposti a trapianto epatico

Ai pazienti sottoposti a trapianto epatico si raccomanda di assumere il medicinale Sofgen in combinazione con ribavirina per 24 settimane. Iniziare con una dose di ribavirina di 400 mg, da assumere per via orale in due somministrazioni separate durante i pasti. Se la dose iniziale di ribavirina è ben tollerata, può essere aumentata gradualmente fino a un massimo di 1000-1200 mg al giorno (1000 mg per i pazienti con peso corporeo < 75 kg e 1200 mg per i pazienti con peso corporeo ≥ 75 kg). Se la dose iniziale di ribavirina non è ben tollerata, deve essere ridotta in base alle indicazioni cliniche e ai livelli di emoglobina (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Modalità di somministrazione

La compressa rivestita con film è destinata alla somministrazione orale. I pazienti devono essere informati che la compressa deve essere deglutita intera. La compressa rivestita con film non deve essere masticata né frantumata a causa del sapore amaro della sostanza attiva. La compressa deve essere assunta durante i pasti (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

I pazienti devono essere informati che, se vomitano entro 2 ore dall’assunzione della dose, devono assumere un’altra compressa. Se il vomito si verifica più di 2 ore dopo l’assunzione della compressa, non è necessario assumere un’ulteriore dose. Queste raccomandazioni si basano sulla cinetica di assorbimento di sofosbuvir e di GS-331007, che indicano che la maggior parte della dose viene assorbita entro 2 ore dall’assunzione.

I pazienti devono essere informati che, se dimenticano di assumere una dose e sono trascorse meno di 18 ore, devono assumere immediatamente la dose dimenticata e poi continuare con la dose successiva all’orario abituale. Se sono trascorse più di 18 ore, devono assumere la dose successiva all’orario abituale senza raddoppiarla.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia del medicinale Sofgen nei bambini (età <18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

La dose massima registrata di sofosbuvir corrisponde a una singola dose super-terapeutica di 1200 mg somministrata a 59 volontari sani. Durante lo studio, a questo livello di dose non sono stati osservati effetti tossici né reazioni avverse con frequenza o gravità diverse rispetto a quelle riportate nei gruppi terapeutici che assumevano placebo o 400 mg di sofosbuvir. Le conseguenze di un’assunzione di dosi superiori non sono note.

In caso di sovradosaggio con il medicinale Sofgen non esiste un antidoto specifico; il paziente deve essere monitorato per la comparsa di effetti tossici. Il trattamento del sovradosaggio con Sofgen consiste in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e dello stato clinico del paziente. L’emodialisi può rimuovere in modo efficace (53% di clearance) il principale metabolita circolante GS-331007. Una procedura di emodialisi di 4 ore ha eliminato il 18% della dose assunta.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

Durante il trattamento con sofosbuvir in associazione a ribavirina o a peginterferone alfa e ribavirina, gli effetti indesiderati più comunemente riportati corrispondevano a quanto previsto in base agli studi sulla sicurezza dei medicinali sofosbuvir e peginterferone alfa, senza aumento né di frequenza né di gravità degli effetti indesiderati.

L’effetto di sofosbuvir è stato studiato principalmente in associazione a ribavirina, con o senza peginterferone alfa. Per tale motivo, non sono stati identificati effetti indesiderati attribuibili specificamente a sofosbuvir. Nei pazienti che assumevano sofosbuvir e ribavirina o sofosbuvir, ribavirina e peginterferone alfa, gli effetti indesiderati più comuni sono stati affaticamento, cefalea, nausea e insonnia.

Quando sofosbuvir è stato utilizzato in associazione a ribavirina o a peginterferone alfa e ribavirina, sono stati osservati gli effetti indesiderati riportati nella tabella seguente (vedere Tabella 4), classificati per sistemi/organi e frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), occasionali (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000) o molto rari (< 1/10000).

Tabella 4

Effetti indesiderati associati all’assunzione di sofosbuvir in combinazione con ribavirina o con peginterferone alfa-2 e ribavirina

a SOF – sofosbuvir; b RBV – ribavirina; c PEG – interferone alfa-2 pegilato.

Descrizione di alcune reazioni avverse

Aritmia cardiaca

Sono stati riportati casi di bradicardia grave e blocco cardiaco con l'uso di regimi contenenti sofosbuvir in combinazione con amiodarone e/o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi della cute

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson.

Co-infezione HIV/HCV

I risultati dello studio sulla sicurezza dell'uso di sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con co-infezione HCV/HIV sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti con monoinfezione da HCV trattati con sofosbuvir e ribavirina.

Pazienti in attesa di trapianto epatico

I risultati dello studio sulla sicurezza di sofosbuvir e ribavirina nei pazienti con infezione da HCV in attesa di trapianto epatico sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina.

Pazienti con insufficienza renale

Sofosbuvir in combinazione fissa con ledipasvir è stato somministrato per 12 settimane a 18 pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 e grave insufficienza renale in uno studio aperto. La sicurezza di sofosbuvir in combinazione con una dose fissa di ledipasvir o velpatasvir è stata studiata in 154 pazienti con malattia renale terminale (ESRD) sottoposti a dialisi. In queste condizioni, l'esposizione al metabolita di sofosbuvir GS-331007 aumenta di 20 volte, superando il livello a cui sono state osservate reazioni avverse negli studi preclinici. In questo limitato insieme di dati sulla sicurezza clinica, la frequenza delle reazioni avverse e degli esiti letali non è risultata chiaramente superiore a quella attesa nei pazienti con malattia renale cronica allo stadio terminale.

Persone con fegato trapiantato

I risultati dello studio sulla sicurezza di sofosbuvir e ribavirina in soggetti con fegato trapiantato affetti da epatite cronica C sono simili a quelli ottenuti negli studi clinici di Fase 3 nei pazienti trattati con sofosbuvir e ribavirina (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Nello studio, la riduzione dei livelli di emoglobina è risultata molto comune: nei pazienti il livello di emoglobina è sceso a <10 g/dl nel 32,5% (13 su 40) dei casi, e in un paziente a <8,5 g/dl. Otto pazienti (20%) hanno ricevuto epoetina e/o componenti del sangue. In 5 pazienti (12,5%) l’uso dei farmaci in studio è stato sospeso completamente o temporaneamente o la dose è stata aggiustata a causa di una reazione avversa.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 ºC, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezionamento.

28 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.