Симпони®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СИМПОНИ® (SIMPONI®)

Состав:

действующее вещество: golimumab;

1 мл раствора содержит голимумаба 100 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420); L-гистидин; L-гистидина моногидрохлорид моногидрат; полисорбат 80; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или слабо-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α).

Код АТХ L04A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Голимумаб — это человеческое моноклональное антитело, образующее высокоспецифичные стабильные комплексы с растворимыми и трансмембранными биологически активными формами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) человека, что предотвращает связывание ФНО-α с его собственными рецепторами. Связывание человеческого ФНО с голимумабом приводит к нейтрализации индуцированной ФНО-α экспрессии на поверхности клеток молекул адгезии Е-селектинов, молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и межклеточных молекул адгезии (ICAM-1) эндотелиальными клетками человека. In vitro индуцированная ФНО секреция интерлейкина-6 (IL-6), интерлейкина-8 (IL-8) и гранулоцито-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) эндотелиальными клетками человека также ингибировалась голимумабом.

На фоне терапии СИМПОНІ® отмечалось снижение уровня С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с группой плацебо, что приводило к значительному уменьшению в сыворотке крови уровня IL-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 (MMP-3) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) по сравнению с контрольной группой. Было показано снижение уровней ФНО у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом, а также уровней IL-6 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались при первом обследовании после введения первой дозы препарата СИМПОНІ® (4-я неделя) и сохранялись до 24-й недели.

Иммуногенность

Антитела к голимумабу были выявлены у 5 % пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, получавших препарат СИМПОНІ® в течение 52 недель в исследованиях III фазы. Почти все антитела in vitro были нейтрализующими. Частота образования антител была сопоставимой у пациентов с различными ревматическими заболеваниями. У пациентов, получавших сопутствующую терапию метотрексатом, частота образования антител была ниже, чем у пациентов, принимавших препарат СИМПОНІ® без метотрексата (3 % и 8 % соответственно).

В исследовании применения голимумаба пациентам с осевым спондилоартритом без рентгенологического подтверждения до 52-й недели антитела выявлялись у 7 % пациентов.

Антитела к голимумабу были обнаружены у 3 % пациентов с язвенным колитом, получавших голимумаб в течение 54 недель в ходе клинических исследований II и III фаз. У пациентов, получавших сопутствующую терапию иммуномодуляторами (азатиоприном, 6-меркаптопурином и метотрексатом), частота образования антител к голимумабу была ниже, чем у пациентов, принимавших препарат СИМПОНІ® без иммуномодуляторов (1 % и 3 % соответственно).

Для выявления антител к голимумабу в исследованиях полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита использовали иммуноферментный анализ, специфичный к голимумабу. В связи с повышенной чувствительностью и улучшенной специфичностью к голимумабу, предполагалось, что антитела к голимумабу будут выявляться чаще при использовании специфичного к голимумабу иммуноферментного анализа по сравнению с обычным иммуноферментным анализом. В ходе III фазы исследования полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) в течение 48 недель антитела к голимумабу были выявлены с помощью иммуноферментного анализа, специфичного к голимумабу, у 40 % пациентов, получавших голимумаб, у большинства из которых титры были ниже 1:1000. Влияние на концентрацию голимумаба в сыворотке крови наблюдалось при титрах > 1:100, тогда как влияние на эффективность отмечалось при титрах > 1:1000, хотя количество детей с титрами > 1:1000 было небольшим (n = 8). У 39 % детей, у которых были выявлены антитела к голимумабу, также были обнаружены нейтрализующие антитела. Более высокая частота выявления антител к голимумабу при использовании иммуноферментного анализа, специфичного к голимумабу, не оказывала явного влияния на концентрацию действующего вещества, эффективность и безопасность лекарственного средства (в основном из-за низких титров), поэтому не представляет собой нового сигнала безопасности.

Наличие антител к голимумабу может увеличивать риск развития реакций в месте инъекции. Небольшое количество пациентов с антителами к голимумабу не позволяет точно оценить связь между иммуногенностью и клинической эффективностью или безопасностью.

Поскольку анализ иммуногенности является продукт- и метод-специфичным, сравнение уровня антител при лечении другими препаратами некорректно.

Фармакокинетика.

Всасывание. После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) в сыворотке крови составляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам Cmax составляла 3,1 ± 1,4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение).

Всасывание голимумаба было сопоставимым после однократного подкожного введения в дозе 100 мг в область плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составляла 51 %. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после подкожного введения, абсолютная биодоступность голимумаба в дозе 50 мг или 200 мг будет аналогичной.

Распределение. После однократного внутривенного введения препарата средний объём распределения составлял 115 ± 19 мл/кг.

Выведение. Системный клиренс голимумаба составлял 6,9 ± 2,0 мл/сут/кг. Конечный период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом или язвенным колитом был сопоставим и составлял 12 ± 3 дня.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесного состояния к 12-й неделе. При одновременном применении метотрексата с голимумабом подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели средняя минимальная остаточная концентрация в равновесном состоянии составляла 0,6 ± 0,4 мкг/мл (± стандартное отклонение) у пациентов с активным ревматоидным артритом, независимо от терапии метотрексатом, приблизительно 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с осевым спондилоартритом без рентгенологического подтверждения была сопоставима с таковой у пациентов с анкилозирующим спондилитом после применения 50 мг подкожно каждые 4 недели.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, минимальная остаточная концентрация голимумаба в равновесном состоянии была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. У ограниченного числа пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение голимумабом подкожно в течение 6-месячного периода, одновременное применение метотрексата снижало кажущийся клиренс голимумаба на 36 %. Однако популяционный фармакокинетический анализ показал, что совместное применение НПВС, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не влияет на кажущийся клиренс голимумаба.

После введения индукционных доз 200 мг и 100 мг голимумаба на 0-й и 2-й неделях соответственно, а затем поддерживающих доз 50 мг и 100 мг подкожно каждые 4 недели пациентам с язвенным колитом сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния приблизительно на 14-й неделе после начала терапии. При применении 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели равновесная остаточная концентрация в сыворотке крови составляла 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с язвенным колитом, получавших дозы 50 мг и 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели, одновременное применение иммуномодуляторов не оказывало существенного влияния на равновесные концентрации голимумаба.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождалось снижением минимальной остаточной концентрации в равновесном состоянии.

Линейность. У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональной дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения. После однократного подкожного введения здоровым добровольцам доз в диапазоне от 50 мг до 400 мг наблюдалась дозопропорциональная фармакокинетика.

Влияние массы тела на фармакокинетику. При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Дети. Фармакокинетика голимумаба оценивалась у 173 детей с полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 17 лет. В исследовании пЮИА у детей, получавших голимумаб в дозе 30 мг/м² площади поверхности тела (максимум 50 мг) подкожно каждые 4 недели, равновесные концентрации голимумаба были сопоставимы в различных возрастных группах, а также были сопоставимы или несколько выше, чем концентрации, наблюдавшиеся у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, получавших голимумаб в дозе 50 мг каждые 4 недели.

Популяционное фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование и симуляция у детей с пЮИА подтвердили наличие связи между сывороточной концентрацией голимумаба и клинической эффективностью, а также то, что применение голимумаба в дозировке 50 мг каждые 4 недели детям с пЮИА с массой тела не менее 40 кг обеспечивает концентрации, сопоставимые с таковыми у взрослых пациентов и продемонстрировавшими у них эффективность.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит

СИМПОНИ® в комбинации с метотрексатом показан для:

• лечения активного ревматоидного артрита средней и тяжелой степени у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на терапию БМПРП (болезнь-модифицирующими противоревматическими препаратами), включая метотрексат;
• лечения тяжелого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых, ранее не получавших терапию метотрексатом.

Доказано, что СИМПОНИ® в комбинации с метотрексатом уменьшает частоту прогрессирования повреждения суставов по данным рентгенографии, а также улучшает их функционирование.

Ювенильный идиопатический артрит

Полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит

СИМПОНИ® в комбинации с метотрексатом показан для лечения полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита у детей с массой тела не менее 40 кг, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на предыдущую терапию метотрексатом.

Псориатический артрит

СИМПОНИ®, как монотерапия или в комбинации с метотрексатом, показан для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на терапию БМПРП. СИМПОНИ® уменьшает частоту прогрессирования поражения периферических суставов, что было продемонстрировано с помощью рентгенографии у пациентов с подтипами заболевания с симметричным поражением большинства суставов, а также улучшает физическую функцию.

Анкилозирующий спондилит

Анкилозирующий спондилит

СИМПОНИ® показан для лечения тяжелого активного анкилозирующего спондилита у взрослых, у которых ранее отмечался неудовлетворительный ответ на традиционную терапию.

Аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения

СИМПОНИ® показан для лечения тяжелого активного аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения у взрослых с объективными признаками воспаления, подтвержденными повышенным уровнем С-реактивного белка и/или данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), при неудовлетворительном ответе на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или при непереносимости такой терапии у этих пациентов.

Язвенный колит

СИМПОНИ® показан для лечения активной формы язвенного колита средней или тяжелой степени у взрослых, у которых отмечается неудовлетворительный ответ на традиционную терапию, включая кортикостероиды, 6-меркаптопурин (6-МП) или азатиоприн, либо при наличии непереносимости или медицинских противопоказаний к применению этих видов терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к голимумабу или другим компонентам лекарственного средства. Туберкулез в активной форме или другие тяжелые инфекции, такие как сепсис и оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Умеренная или тяжелая сердечная недостаточность (класс III/IV по NYHA) (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия не проводились.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами для лечения тех же заболеваний, для которых применяется СИМПОНИ®, включая анакинру и абатацепт, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины / терапевтические инфекционные агенты

Одновременное применение живых вакцин или терапии другими инфекционными агентами с СИМПОНИ® не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Метотрексат

Несмотря на то, что сопутствующее применение метотрексата приводит к более высоким равновесным минимальным концентрациям СИМПОНИ® у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, эти данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы СИМПОНИ® или метотрексата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Отслеживание

Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко указывать название и номер серии введенного препарата.

Инфекции

Пациентов необходимо тщательно обследовать на предмет возникновения инфекций, включая туберкулез, до, во время и после лечения СИМПОНИ®. Поскольку выведение голимумаба может продолжаться до 5 месяцев, мониторинг необходимо продолжать в течение этого периода. Дальнейшее лечение СИМПОНИ® следует отменить при развитии серьезной инфекции или сепсиса (см. раздел «Противопоказания»).

Не следует проводить терапию СИМПОНИ® пациентам с клинически значимыми и активными формами инфекций. Необходимо проявлять осторожность при принятии решения о применении СИМПОНИ® пациентам с хроническими инфекциями или наличием рецидивирующих инфекций в анамнезе. Пациентам следует рекомендовать по возможности избегать воздействия факторов риска развития инфекций.

Пациенты, получающие блокаторы ФНП, более склонны к развитию серьезных инфекций. Сообщалось о случаях бактериальных (в т.ч. сепсис и пневмония), микобактериальных (в т.ч. туберкулез), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, включая летальные случаи, у пациентов, получавших лечение СИМПОНИ®. Некоторые из этих серьезных инфекций наблюдались у пациентов, получавших сопутствующую иммуносупрессивную терапию, что при основном заболевании могло повысить склонность к развитию инфекций. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов и проводить полную диагностическую оценку при появлении симптомов развития новой инфекции. Терапию СИМПОНИ® необходимо прекратить при развитии у пациента новой серьезной инфекции или сепсиса, начать соответствующую противомикробную или противогрибковую терапию и проводить ее до достижения контроля заболевания.

У пациентов, проживающих в регионах, где инвазивные грибковые инфекции (например, гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз или бластомикоз) являются эндемичными, или путешествовавших в такие регионы, следует тщательно оценить соотношение риска и пользы перед началом терапии СИМПОНИ®. У пациентов из группы риска при развитии серьезного системного заболевания следует подозревать инвазивную грибковую инфекцию. Таким пациентам следует проводить диагностику и применять эмпирическую противогрибковую терапию после консультации со специалистом, имеющим опыт лечения инвазивных грибковых инфекций.

Туберкулез

Сообщалось о случаях туберкулеза у пациентов, получавших терапию СИМПОНИ®. В большинстве случаев туберкулез был внелегочным, в локальной или диссеминированной форме.

Перед началом терапии СИМПОНИ® следует провести обследование пациентов для исключения активных и неактивных (латентных) форм туберкулеза. Обследование должно включать детальное изучение анамнеза, в том числе сведений о заболеваниях туберкулезом, возможных контактах с больными туберкулезом и предыдущей и/или сопутствующей иммуносупрессивной терапии. Обязательным является проведение всем пациентам до начала терапии кожного туберкулинового теста и рентгенографии грудной клетки. Следует учитывать, что у тяжелобольных и иммунокомпрометированных пациентов может быть получена ложноположительная туберкулиновая проба.

В случае установления диагноза активной формы туберкулеза начинать терапию СИМПОНИ® нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

При подозрении на наличие латентной формы туберкулеза необходимо проконсультироваться с фтизиатром. Во всех ситуациях, описанных ниже, необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска терапии препаратом СИМПОНИ®.

Если установлен диагноз неактивной (латентной) формы туберкулеза, перед началом терапии СИМПОНИ® необходимо провести специфическое противотуберкулезное лечение.

Если у пациента имеется несколько значимых факторов риска развития туберкулеза, несмотря на отрицательный результат теста на латентную форму туберкулеза, необходимо рассмотреть вопрос о назначении противотуберкулезной терапии перед началом лечения препаратом СИМПОНИ®. Проведение противотуберкулезной терапии также может быть необходимым перед началом применения СИМПОНИ® пациентам, у которых ранее отмечалась латентная или активная форма туберкулеза и нет подтверждения о проведенном полном и адекватном курсе противотуберкулезного лечения.

Сообщалось о случаях развития активной формы туберкулеза у пациентов, получавших СИМПОНИ® во время и после проведения лечения латентной формы туберкулеза. За пациентами, получающими лечение СИМПОНИ®, следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов активной формы туберкулеза, включая пациентов, результаты обследования на латентную форму которых были отрицательными, а также пациентов, проходящих лечение латентной формы туберкулеза или ранее проходивших противотуберкулезное лечение.

Всех пациентов следует предупредить о необходимости консультации врача при появлении симптомов, напоминающих туберкулез (например, постоянный кашель, снижение массы тела, субфебрилитет), во время или после лечения СИМПОНИ®.

Реактивация вируса гепатита B (HBV)

Имеются сообщения о реактивации гепатита В у пациентов, получающих терапию антагонистами ФНП, включая СИМПОНИ®, и являющихся хроническими носителями вируса (т.е. имеющих положительную реакцию на поверхностный антиген вируса). Некоторые из случаев были летальными.

Перед началом лечения СИМПОНИ® необходимо провести обследование на наличие вируса гепатита В. Пациентам с положительными результатами анализа на вирус гепатита В рекомендовано обратиться к врачу с опытом лечения гепатита В.

У носителей вируса гепатита В, которым требуется терапия с использованием СИМПОНИ®, следует проводить тщательный мониторинг признаков и симптомов активного гепатита В в течение периода лечения и нескольких месяцев после его окончания. Данных о лечении пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, с применением противовирусной терапии в комбинации с антагонистом ФНП для предотвращения реактивации вируса гепатита В нет. Пациентам, у которых наблюдается реактивация вируса гепатита В, необходимо прекратить применение СИМПОНИ® и начать эффективную противовирусную и поддерживающую терапию.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

Потенциальная роль терапии блокаторами ФНП в развитии злокачественных опухолей неизвестна. Согласно имеющимся данным, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкемии или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих терапию антагонистами ФНП. Необходимо с осторожностью принимать решение о применении ФНП-блокирующей терапии пациентам с злокачественными новообразованиями в анамнезе или о продолжении терапии пациентов, у которых развились злокачественные новообразования.

Злокачественные опухоли у детей

В ходе постмаркетингового наблюдения за применением ФНП-блокаторов зафиксированы случаи злокачественных новообразований, некоторые из которых были летальными, у детей, подростков и молодых людей (в возрасте до 22 лет), принимавших ФНП-блокаторы (терапия была начата у детей в возрасте ≤ 18 лет). Около половины случаев составляли лимфомы. Другие случаи были связаны с различными другими злокачественными новообразованиями, включая редкие злокачественные новообразования, связанные с иммуносупрессией. Роль ФНП-блокаторов в развитии злокачественных новообразований не может быть исключена.

Лимфома и лейкемия

В контролируемых фазах клинических исследований всех ФНП-блокаторов, включая СИМПОНИ®, случаи лимфомы наблюдались чаще у пациентов, получавших терапию блокаторами ФНП, по сравнению с контрольной группой пациентов. В клинических исследованиях СИМПОНИ® IIb и III фазы частота развития лимфом у пациентов, получавших терапию СИМПОНИ®, была выше, чем ожидаемая частота в общей популяции. В постмаркетинговый период отмечались случаи лейкемии у пациентов, получавших терапию антагонистами ФНП. Существует повышенный риск возникновения лимфомы и лейкемии у пациентов с ревматоидным артритом, страдающих длительным, высокоактивным воспалительным заболеванием, что затрудняет оценку риска.

В постмаркетинговый период сообщалось об отдельных случаях гепатоспленальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получавших лечение ФНП-блокаторами (см. раздел «Побочные реакции»). Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы обычно имеет очень агрессивное течение с летальным исходом. Большинство таких случаев возникали у подростков и молодых мужчин, одновременно с СИМПОНИ® применявших азатиоприн или 6-меркаптопурин (6-МП) для лечения воспалительного заболевания кишечника. Следует тщательно взвесить все риски одновременного применения азатиоприна и 6-МП с СИМПОНИ®. Нельзя исключить риск развития гепатоспленальной Т-клеточной лимфомы у пациентов, получающихся ФНП-блокаторами.

Другие злокачественные новообразования

В контролируемых фазах клинических исследований СИМПОНИ®, в которых участвовали пациенты с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом и язвенным колитом, частота развития злокачественных опухолей (кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи) была схожей в группе терапии СИМПОНИ® и контрольной группе.

Дисплазия/карцинома толстой кишки

Неизвестно, влияет ли лечение голимумабом на риск развития дисплазии или рака толстой кишки. Все пациенты с язвенным колитом, имеющие повышенный риск дисплазии/рака кишечника (например, пациенты с длительным язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом), или пациенты с дисплазией или раком толстой кишки в анамнезе должны регулярно проходить обследование на дисплазию перед началом и в течение терапии. Обследование должно включать колоноскопию и биопсию. Следует тщательно взвесить все риски и преимущества лечения СИМПОНИ®, а также необходимость продолжения лечения пациентов, у которых на фоне терапии впервые устанавливается диагноз дисплазии толстой кишки.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивалось применение СИМПОНИ® пациентам с тяжелой персистирующей астмой, злокачественные опухоли чаще отмечались у пациентов, получавших терапию СИМПОНИ®, по сравнению с пациентами из контрольной группы (см. раздел «Побочные реакции»). Значимость этих данных неизвестна.

В поисковом клиническом исследовании, в котором оценивалось применение другого блокатора ФНП — инфликсимаба пациентам с умеренными и тяжелыми хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ), злокачественные опухоли (особенно опухоли легких, головы и шеи) чаще отмечались у пациентов, получавших терапию инфликсимабом, по сравнению с пациентами контрольной группы. У всех пациентов в анамнезе отмечалось интенсивное курение. Таким образом, необходимо соблюдать осторожность при применении любого антагониста ФНП пациентам с ХОЗЛ, а также пациентам с повышенным риском злокачественных опухолей из-за интенсивного курения.

Рак кожи

Были получены сообщения о случаях меланомы и опухоли Меркеля у пациентов, получавших терапию ФНП-блокаторами, включая СИМПОНИ® (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам рекомендовано периодически проводить обследование кожи, особенно при наличии факторов риска развития рака кожи.

Хроническая сердечная недостаточность

На фоне терапии блокаторами ФНП (включая СИМПОНИ®) отмечались случаи декомпенсации хронической сердечной недостаточности, а также новые случаи хронической сердечной недостаточности. Некоторые случаи имели летальный исход. В клиническом исследовании другого антагониста ФНП отмечались случаи декомпенсации хронической сердечной недостаточности и повышения смертности из-за хронической сердечной недостаточности. Применение СИМПОНИ® пациентам с хронической сердечной недостаточностью не изучалось. СИМПОНИ® необходимо применять с осторожностью пациентам со слабой сердечной недостаточностью (класс I/II NYHA). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и прекратить терапию СИМПОНИ® при прогрессировании симптомов сердечной недостаточности или их первичном развитии (см. раздел «Противопоказания»).

Неврологические эффекты

Применение блокаторов ФНП, включая СИМПОНИ®, ассоциировалось с появлением или обострением клинических симптомов и/или с радиографическими признаками демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы, включая рассеянный склероз и периферические демиелинизирующие нарушения. У пациентов с демиелинизирующими расстройствами, в том числе в анамнезе, необходимо тщательно оценивать соотношение пользы и риска терапии блокаторами ФНП. При появлении симптомов таких нарушений необходимо решить вопрос о прекращении терапии СИМПОНИ® (см. раздел «Побочные реакции»).

Хирургические вмешательства

Имеется некоторый опыт применения препарата пациентам, которым проводились хирургические процедуры, включая артропластику. Необходимо учитывать продолжительный период полувыведения голимумаба при планировании любых хирургических процедур. За состоянием пациентов, которым требуется проведение хирургической операции во время лечения препаратом, следует наблюдать из-за возможного возникновения инфекций.

Иммуносупрессия
Не исключена роль блокаторов ФНП, включая СИМПОНИ®, в влиянии на иммунологические механизмы, защищающие от инфекций и злокачественных опухолей, поскольку ФНП является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунного ответа.

Аутоиммунные процессы

Относительный дефицит ФНП-α, вызванный анти-ФНП-терапией, может привести к развитию аутоиммунного процесса. Если у больного возникают симптомы, напоминающие волчаночный синдром, а также выявляются антитела к двухспиральной ДНК, лечение необходимо прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Гематологические реакции

Сообщалось о случаях панцитопении, лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, апластической анемии и тромбоцитопении у пациентов, получавших блокаторы ФНП, включая СИМПОНИ®. Все пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов, свидетельствующих о дисразии крови (таких как длительная лихорадка, образование синяков, кровотечение, бледность). Необходимо прекратить применение СИМПОНИ® пациентам с подтвержденными существенными гематологическими нарушениями.

Одновременное применение ингибитора ФНП и анакинры

Наблюдались серьезные инфекции и нейтропения в ходе клинических испытаний при сопутствующем применении анакинры и этанерцепта (ингибитора ФНП), что не имело терапевтических преимуществ по сравнению с монотерапией этанерцептом. В связи с характером нежелательных реакций, наблюдавшихся на фоне такой комбинированной терапии, подобные токсические эффекты возможны при применении анакинры в комбинации с другими блокаторами ФНП. Поэтому не рекомендуется применять СИМПОНИ® в комбинации с анакинрой.

Одновременное применение ингибитора ФНП и абатацепта

В ходе клинических испытаний сопутствующее применение ФНП-блокирующих агентов и абатацепта ассоциировалось с повышением риска возникновения инфекций, включая тяжелые инфекции, по сравнению с монотерапией ФНП-блокирующими агентами, без повышения клинической пользы. Не рекомендуется применять СИМПОНИ® в комбинации с абатацептом.

Одновременное применение с другими биологическими лекарственными средствами

Информации о совместном применении голимумаба с другими биологическими лекарственными средствами, используемыми для лечения тех же состояний, что и голимумаб, недостаточно. Не рекомендуется применять СИМПОНИ® одновременно с биологическими терапевтическими лекарственными средствами из-за возможного повышения риска возникновения инфекции и других потенциальных фармакологических взаимодействий.

Переход с одного биологического базисного модифицирующего противоревматического препарата на другой

При переходе с одного биологического препарата на другой следует тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку перекрестная биологическая активность повышает риск побочных реакций, включая инфекции.

Вакцинация/терапия возбудителями инфекций

Пациенты, получающие терапию СИМПОНИ®, могут проводить вакцинацию, за исключением вакцинации живыми вакцинами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Доступны лишь ограниченные данные о результатах вакцинации или вторичного инфицирования живыми вакцинами пациентов, получающих анти-ФНП-терапию. Использование живых вакцин может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные.

Применение терапии другими возбудителями инфекций, такими как живые ослабленные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническим проявлениям инфекций, включая диссеминированные. Не рекомендуется назначать терапию возбудителями инфекций одновременно с СИМПОНИ®.

Аллергические реакции

По опыту после регистрации применения после введения СИМПОНИ® отмечались случаи серьезных системных реакций гиперчувствительности (включая анафилактические реакции). Некоторые из этих реакций отмечались после первого введения СИМПОНИ®. При развитии анафилактической реакции или других серьезных аллергических реакций необходимо немедленно прекратить терапию СИМПОНИ® и начать соответствующее лечение.

Чувствительность к латексу

Колпачок иглы шприц-ручки изготовлен из сухого натурального каучука, содержащего латекс, который может вызвать аллергические реакции у чувствительных к латексу лиц.

Особенности применения некоторым категориям пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В исследованиях III фазы с участием пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом и язвенным колитом не было различий в нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях и серьезных инфекциях между пациентами в возрасте 65 лет, получавшими лечение препаратом СИМПОНИ®, и более молодыми пациентами. Однако следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста, особенно из-за возможного развития инфекции. В исследованиях применения голимумаба больным осевым спондилоартритом без рентгенологического подтверждения не было пациентов в возрасте от 45 лет.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

С участием пациентов с нарушениями функции почек или печени специфических исследований СИМПОНИ® не проводилось. Пациентам с нарушением функции печени СИМПОНИ® необходимо применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Вакцинация

Перед началом применения лекарственного средства СИМПОНИ® пациентам детского возраста рекомендовано выполнить по возможности все прививки согласно местному календарю профилактических прививок.

Вспомогательные вещества

СИМПОНИ® содержит сорбитол (E 420). Пациентам с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы, не следует принимать СИМПОНИ®.

Выбор препарата

Зарегистрированы две дозировки СИМПОНИ® для подкожного введения — 50 мг и 100 мг. Перед введением лекарственного средства важно убедиться, что выбрана правильная доза, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Следует быть осторожными, чтобы избежать передозировки или введения недостаточной дозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватные методы контрацепции до, во время лечения и в течение 6 месяцев после завершения лечения голимумабом.

Беременность.

Данных о применении голимумаба во время беременности недостаточно. В связи с подавлением ФНП введение голимумаба во время беременности может повлиять на иммунный ответ у новорожденного. В исследованиях на животных не отмечалось прямых или опосредованных признаков влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Применение голимумаба во время беременности не рекомендуется. Применение голимумаба возможно только при условии тщательной оценки соотношения польза/риск.

Голимумаб проникает через плаценту. После лечения женщины ФНП-блокаторами во время беременности антитела обнаруживались в сыворотке крови младенцев до 6-месячного возраста. Таким образом, эти младенцы имеют повышенный риск развития инфекций. Введение живых вакцин младенцам, подвергавшимся воздействию голимумаба внутриутробно, не рекомендуется в течение 6 месяцев после последней инфузии голимумаба, проведенной матери во время беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли голимумаб в грудное молоко женщины или абсорбируется после приема внутрь. Женщины должны воздерживаться от кормления грудью во время и в течение 6 месяцев после прекращения лечения голимумабом.

Фертильность.

Исследования фертильности у животных на фоне введения голимумаба не проводились. Исследования с использованием аналогичных антител, которые избирательно подавляют функциональную активность ФНП мышей, не выявили влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

СИМПОНИ® может оказывать незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. После применения СИМПОНИ® может возникать головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Терапию СИМПОНИ® необходимо начинать и проводить под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения или язвенного колита.

Пациенты, получающие лечение препаратом СИМПОНИ®, должны получить карточку-напоминание для пациента.

Дозировка

Ревматоидный артрит. Назначают по 50 мг один раз в месяц путем подкожной инъекции в один и тот же день месяца. СИМПОНИ® необходимо применять в комбинации с метотрексатом.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит или аксиальный спондилоартрит без рентгенологического подтверждения. Применяют по 50 мг один раз в месяц путем подкожной инъекции в один и тот же день месяца.

Для всех вышеуказанных показаний клинический ответ обычно достигается в течение 12–14 недель после начала лечения (после введения 3–4 доз препарата). Необходимо повторно рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии у пациентов, у которых отсутствует терапевтический эффект в течение указанного периода лечения.

Пациенты с массой тела более 100 кг

При всех вышеуказанных показаниях для пациентов с массой тела более 100 кг, у которых не достигнут положительный клинический ответ после введения 3–4 доз препарата, возможно повышение дозы голимумаба до 100 мг 1 раз в месяц. Однако следует учитывать повышенный риск нежелательных реакций на лекарственный препарат при применении в дозе 100 мг по сравнению с дозой 50 мг. Если после введения 3–4 дополнительных доз препарата (по 100 мг) не отмечается положительного терапевтического эффекта, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии у таких пациентов.

Язвенный колит.

Пациенты с массой тела менее 80 кг

Назначают начальную дозу СИМПОНИ® 200 мг, следующую — 100 мг на 2-й неделе. Пациентам, у которых наблюдается адекватный ответ, назначают 50 мг на 6-й неделе и далее каждые 4 недели. Пациентам, имеющим неадекватный ответ, возможно повышение дозы до 100 мг на 6-й неделе и далее каждые 4 недели.

Пациенты с массой тела 80 кг или более

Назначают начальную дозу 200 мг, следующую — 100 мг на 2-й неделе, затем по 100 мг каждые 4 недели.

Во время поддерживающей терапии возможно постепенное снижение дозы кортикостероидов в соответствии с клиническими рекомендациями.

Имеющиеся данные демонстрируют, что клинический ответ обычно достигается на 12–14-й неделе лечения (после введения 4 доз). При отсутствии терапевтического эффекта следует рассмотреть вопрос о продолжении терапии СИМПОНИ® к этому времени.

Пропуск введения препарата.

Если пациент пропустил очередное введение СИМПОНИ® в запланированный день, пропущенную дозу следует ввести сразу после того, как пациент вспомнил об этом. Не следует вводить двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропуск дозы. Введение следующей дозы должно быть проведено в соответствии с указаниями ниже:

• если после пропуска введения препарата прошло менее 2 недель, пациент должен ввести пропущенную дозу препарата и далее соблюдать прежний график введения препарата;
• если после пропуска введения препарата прошло более 2 недель, пациент должен ввести пропущенную дозу препарата и далее соблюдать новый ежемесячный график, начиная с даты этой инъекции.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет).

Коррекция дозы пациентам пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек и/или печени.

Исследования применения препарата у пациентов этой группы не проводились. Рекомендации по дозировке препарата отсутствуют.

Полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит. Детям с массой тела не менее 40 кг назначают по 50 мг один раз в месяц путем подкожной инъекции в один и тот же день месяца.

Имеющиеся данные свидетельствуют, что клинический ответ обычно достигается в течение 12–14 недель после начала лечения (после введения 3–4 доз препарата). Необходимо повторно рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения терапии у пациентов, у которых отсутствует терапевтический эффект в течение указанного периода лечения.

Способ применения

Для подкожного введения. По решению врача и после проведения обучения методике подкожных инъекций пациенты могут самостоятельно вводить СИМПОНИ® с последующим контролем врача при необходимости. Пациентов следует проинструктировать о необходимости введения препарата в полном объёме и в соответствии с подробной инструкцией по технике введения.

Инструкция по самостоятельному введению СИМПОНИ®.

Если пациент хочет проводить инъекции самостоятельно, с ним должен провести обучение медицинский персонал по подготовке инъекции и её проведению. Если обучение не проведено, следует обратиться к врачу.

Предварительно наполненное устройство-ручка с автоинъектором.

1. Подготовка ручки к использованию.

• Не взбалтывайте ручку для инъекций.
• Не снимайте защитную крышку ручки, пока это не будет необходимо согласно инструкции.

Проверьте срок годности, указанный на ручке (или коробке). Указанный срок трактуется как последний день указанного месяца и года. Если срок годности истек, нельзя использовать ручку для инъекций.

Проверьте защитную крышку ручки. Не используйте лекарственное средство, если повреждена наклейка контроля первого вскрытия.

Подождите 30 минут для нагревания ручки до комнатной температуры.

Перед применением препарата следует достать его из холодильника и коробки и оставить ручку для инъекций на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Не следует нагревать ручку никаким способом (в микроволновой печи, в горячей воде). Крышку не снимать.

Подготовка другого оборудования.

Во время ожидания нагревания ручки подготовьте все другие средства, которые могут вам понадобиться для проведения инъекции (ватный диск, дезинфицирующий раствор).

Проверка раствора для инъекций.

Осмотрите раствор через окно наблюдения. Убедитесь, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий (имеет перламутровый блеск), бесцветный или светло-желтого цвета. Жидкость может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц, что допустимо для растворов, содержащих белок. Вы можете также заметить пузырёк воздуха внутри контейнера. Не используйте лекарственное средство, если жидкость содержит осадок или другие твёрдые включения. В таком случае обратитесь к врачу.

1. Выбор места инъекции.

• Рекомендуемым местом для инъекции при самостоятельном введении является передняя средняя часть бедра.
• Альтернативным местом введения препарата является нижняя часть живота ниже пупка, но не ближе чем 5 см к пупку.
• Не вводьте лекарственное средство в области, где кожа чувствительна, имеет синяки, покраснение, шелушение, уплотнение, шрамы или растяжки.

Выбор места инъекции при участии помощника.

Если инъекцию проводит ваш помощник, можно также использовать наружную поверхность верхней части плеча.

Все указанные области могут быть использованы для инъекции независимо от типа и размера тела.

Подготовка места введения.

• Тщательно вымойте руки тёплой водой с мылом.
• Перед проведением инъекции продезинфицируйте руки и протрите место инъекции ватным диском, смоченным дезинфицирующим раствором (например, спиртом).
• Оставьте место инъекции до высыхания перед введением. Не дуйте и не касайтесь продезинфицированного участка кожи.

1. Введение лекарственного средства.

Не следует снимать защитную крышку, пока вы не будете готовы проводить инъекцию препарата. Инъекцию необходимо провести не позднее чем через 5 минут после снятия крышки.

Снятие защитной крышки.

В случае готовности к проведению инъекции легко поверните крышку для удаления наклейки контроля первого вскрытия. Снимите колпачок и выбросьте его.

Не следует снова надевать крышку, поскольку это может повредить иглу внутри ручки. Не используйте ручку, если она упала после того, как крышка была снята.

Прижмите ручку к выбранному месту введения.

Удобно возьмите ручку в руку. Не нажимайте на кнопку в этот момент. Выберите один из двух способов введения: рекомендуемый способ без защипывания участка кожи (рис. 1) или, по желанию, с защипыванием кожи с целью создания более твёрдой поверхности для инъекции (рис. 2). Не нажимая на кнопку, легко прижмите открытый конец ручки к коже под прямым углом (рис. 3).

Рисунок 1 Рисунок 2

Рисунок 3

Нажмите кнопку для введения лекарственного средства (рис. 4).

Продолжая держать ручку соответствующим образом, нажмите выступающую часть кнопки. Вы не сможете нажать на кнопку, если ручка размещена неверно относительно поверхности кожи и пока муфта безопасности не сдвинется.

После нажатия кнопка останется в таком положении, дальнейшее нажатие на кнопку можно прекратить. Первый слышимый «щелчок» указывает на то, что игла введена и инъекция начата. Укол иглы вы можете не почувствовать.

Не следует поднимать ручку над кожей. Если вы поднимете ручку, вы можете не получить полную дозу препарата.

Рисунок 4

*Продолжайте держать ручку на коже, пока не услышите второй «щелчок». *

Продолжайте держать ручку соответствующим образом, пока не услышите второй «щелчок». Обычно введение дозы лекарственного средства длится 3–6 секунд, но может занять до 15 секунд. Второй «щелчок» означает, что инъекция закончилась и игла втянулась обратно в ручку. Уберите ручку с места инъекции.

Примечание: Если у вас есть нарушения слуха, отсчитайте 15 секунд с момента нажатия на кнопку, а затем уберите ручку с места инъекции.

1. После инъекции.

Используйте ватный диск или тампон. Просушите место инъекции с помощью ватного диска или тампона в случае появления небольшого количества крови или жидкости и заклейте пластырем. Не трите кожу в месте инъекции.

Проверьте окно наблюдения. После инъекции проверьте окно наблюдения и убедитесь, что появился жёлтый индикатор. Если жёлтый индикатор не появился или если вы считаете, что не получили инъекцию лекарственного средства, обратитесь за помощью к врачу. Не вводьте вторую дозу без консультации с врачом.

Немедленно после использования необходимо выбросить ручку в контейнер для мусора.

Выбросьте ручку в контейнер сразу после проведения инъекции.

Если вы чувствуете, что что-то пошло не так с системой введения, или если вы не уверены, что правильно провели инъекцию, обратитесь к своему врачу.

Предварительно наполненный шприц с устройством UltraSafe.

1. Подготовка шприца к использованию.

Держите предварительно наполненный шприц ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО за корпус.

Не следует:

• держать шприц за любые другие части, кроме корпуса;
• оттягивать поршень назад;
• взбалтывать предварительно наполненный шприц;
• заранее снимать защитный колпачок с иглы;
• касаться фиксатора активации игольного предохранителя (обозначены * на схематическом изображении шприца) во избежание преждевременного закрытия иглы предохранителем.

Проверьте срок годности, указанный на шприце, глядя через окно наблюдения. Если вы не видите срок годности, возьмите шприц за корпус и поверните колпачок иглы до появления срока годности в окне наблюдения. Срок годности также указан на внешней картонной коробке. Указанный срок трактуется как последний день указанного месяца и года. Если срок годности истек, нельзя использовать шприц для инъекций.

Подождите 30 минут для нагревания шприца до комнатной температуры.

Перед применением препарата следует достать его из холодильника и коробки и оставить шприц для инъекций на 30 минут при комнатной температуре в недоступном для детей месте. Не следует нагревать шприц никаким способом (в микроволновой печи, в горячей воде). Защитный колпачок не снимать.

Подготовка другого оборудования.

Во время ожидания нагревания шприца подготовьте все другие средства, которые могут вам понадобиться для проведения инъекции (ватный диск, дезинфицирующий раствор).

Проверка раствора для инъекций.

Осмотрите раствор через окно наблюдения. Убедитесь, что раствор прозрачный или слегка опалесцирующий (имеет перламутровый блеск), бесцветный или светло-желтого цвета. Жидкость может содержать небольшое количество прозрачных или белых белковых частиц, что допустимо для растворов, содержащих белок. Не используйте лекарственное средство, если жидкость содержит осадок или другие твёрдые включения. В таком случае обратитесь к врачу.

1. Выбор места инъекции.

• Рекомендуемым местом для инъекции при самостоятельном введении является передняя средняя часть бедра.
• Альтернативным местом введения препарата является нижняя часть живота ниже пупка, но не ближе чем 5 см к пупку.
• Не вводьте лекарственное средство в области, где кожа чувствительна, имеет синяки, покраснение, шелушение, уплотнение, шрамы или растяжки.

Выбор места инъекции при участии помощника.

Если инъекцию проводит ваш помощник, можно также использовать наружную поверхность верхней части плеча.

Все указанные области могут быть использованы для инъекции независимо от типа и размера тела.

Подготовка места введения.

• Тщательно вымойте руки тёплой водой с мылом.
• Перед проведением инъекции продезинфицируйте руки и протрите место инъекции ватным диском, смоченным дезинфицирующим раствором (например, спиртом).
• Оставьте место инъекции до высыхания перед введением. Не дуйте и не касайтесь продезинфицированного участка кожи.

1. Введение лекарственного средства.

Не следует снимать защитный колпачок, пока вы не будете готовы проводить инъекцию препарата. Инъекцию необходимо провести не позднее чем через 5 минут после снятия колпачка.

Снятие защитного колпачка.

Если вы готовы к проведению инъекции, возьмите шприц за корпус одной рукой. Потяните за колпачок другой рукой и снимите его. Не касайтесь поршня иглы во время снятия крышки.

Вы можете заметить пузырёк воздуха внутри контейнера и каплю жидкости на конце иглы, которые не следует удалять.

Вводите лекарственное средство сразу после снятия защитного колпачка.

Не касайтесь иглы и не допускайте её контакт с любой другой поверхностью.

Не используйте предварительно наполненный шприц, если он упал после снятия колпачка.

Размещение шприца для проведения инъекции. Возьмите предварительно наполненный шприц за корпус одной рукой между средним и указательным пальцами и разместите большой палец на верхушке головки поршня. Другой рукой аккуратно зажмите предварительно продезинфицированную поверхность кожи в выбранном для введения месте. Держите шприц аккуратно и не оттягивайте поршень к себе.

Введение лекарственного средства. Разместите иглу под углом примерно 45 градусов к коже. Одним быстрым движением введите иглу в кожу на всю её длину.

Нажимая на поршень, вводите раствор лекарственного средства, пока головка поршня полностью не окажется между крыльями игольного предохранителя. Продолжая давить на головку поршня, извлеките иглу и отпустите кожу.

Медленно снимите большой палец с головки поршня; пустой шприц начнёт двигаться, пока вся игла не будет закрыта предохранителем.

1. После инъекции.

Используйте ватный диск или тампон.

Просушите место инъекции с помощью ватного диска или тампона в случае появления небольшого количества крови или жидкости и заклейте пластырем. Не трите кожу в месте инъекции.

Немедленно после использования необходимо выбросить шприц в контейнер для мусора. Выбросьте шприц в контейнер сразу после проведения инъекции. Не пытайтесь снова надеть на него крышку.

В любом случае не используйте шприц повторно. Если вы чувствуете, что что-то пошло не так во время введения, или если вы не уверены, что правильно провели инъекцию, обратитесь к своему врачу.

Дети.

СИМПОНИ® применяют детям с массой тела не менее 40 кг для лечения полиартрикулярного ювенильного идиопатического артрита. Для всех других показаний безопасность и эффективность применения СИМПОНИ® детям не установлены.

Передозировка.

В одном из клинических исследований применялись однократные дозы до 10 мг/кг внутривенно, при этом дозоограничивающей токсичности не наблюдалось. При передозировке рекомендуется контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций и проведение немедленной соответствующей симптоматической терапии.

Побочные реакции.

Во время клинических исследований инфекция верхних дыхательных путей была наиболее частой побочной реакцией, о которой сообщалось. Наиболее серьезные нежелательные реакции, о которых сообщалось, включали серьезные инфекции (включая сепсис, пневмонию, туберкулез, инвазивные грибковые и оппортунистические инфекции), демиелинизирующие нарушения, реактивацию вируса гепатита В (HBV), застойную сердечную недостаточность, аутоиммунные процессы (волчаночноподобный синдром), гематологические реакции, серьезные системные реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции), васкулит, лимфому и лейкемию (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось во время пострегистрационного применения голимумаба, приведены ниже. В рамках указанных классов систем и органов нежелательные реакции на лекарственный препарат разделены по частоте следующим образом: очень часто (более 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %), очень редко (менее 0,01 %) и неизвестно (частота не может быть определена по имеющимся данным). Внутри каждого класса по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

* Наблюдались на фоне применения других блокаторов ФНП.

В этом разделе средняя продолжительность периода наблюдения (приблизительно 4 года) в целом представлена для всего применения голимумаба. Там, где указана доза голимумаба, средняя продолжительность периода наблюдения может различаться (приблизительно 2 года для дозы 50 мг, приблизительно 3 года для дозы 100 мг), поскольку пациенты могли переходить с одной дозировки на другую.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В ходе клинических исследований инфекции верхних дыхательных путей были наиболее частыми побочными реакциями на лекарственное средство, о которых сообщалось у 12,6 % пациентов в группе голимумаба по сравнению с 11,0 % в контрольной группе. В исследованиях с периодом наблюдения 4 года частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей составляла 34,9 случая на 100 пациенто-лет. Инфекции наблюдались у 23,0 % пациентов, получавших голимумаб, по сравнению с 20,2 % пациентов контрольной группы, серьёзные инфекции наблюдались у 1,2 % пациентов, получавших лечение голимумабом, и у 1,2 % контрольной группы. В ходе исследований индукции ремиссии язвенного колита серьёзные инфекции наблюдались у 0,8 % пациентов, получавших голимумаб, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо. Тяжёлые инфекции у пациентов, получавших голимумаб, включали туберкулёз, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные грибковые инфекции и другие оппортунистические инфекции. Некоторые случаи были летальными. В исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет у пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг, наблюдалась более высокая частота возникновения тяжёлых инфекций, включая оппортунистические инфекции и туберкулёз, по сравнению с пациентами, получавшими голимумаб в дозе 50 мг.

Злокачественные новообразования

Лимфома. Частота развития лимфомы у пациентов, получавших лечение голимумабом, по данным клинических исследований была выше, чем ожидаемая частота в общей популяции. В исследовании с последующим наблюдением до 3 лет частота возникновения лимфомы была выше у пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг, по сравнению с пациентами, получавшими 50 мг голимумаба. Лимфому диагностировали у 11 пациентов (у 1 пациента в группе 50 мг голимумаба и у 10 пациентов в группе 100 мг голимумаба). Большинство лимфом возникали в ходе исследования с участием пациентов, ранее получавших лечение ингибиторами ФНП-α, с более длительным сроком заболевания, а также с заболеванием, резистентным к лечению (см. раздел «Особенности применения»).

Другие злокачественные новообразования. В контролируемых фазах клинических исследований и в ходе дальнейшего наблюдения в течение 4 лет частота развития злокачественных опухолей (кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи) была схожей в группе терапии СИМПОНІ® и контрольной группе. По результатам дальнейшего наблюдения в течение 4 лет частота развития злокачественных опухолей (кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи) была схожей с частотой в общей популяции. В исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет немеланоматозный рак кожи диагностировали у 5 пациентов, получавших плацебо, у 10 пациентов, получавших голимумаб в дозе 50 мг, и у 31 пациента, получавшего голимумаб в дозе 100 мг. В базовых исследованиях с периодом наблюдения до 3 лет злокачественные опухоли, кроме лимфомы и немеланоматозных злокачественных опухолей кожи, были диагностированы у 5 пациентов, получавших плацебо, у 21 пациента, получавшего голимумаб в дозе 50 мг, и у 34 пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции в ходе клинических исследований у пациентов с астмой

В поисковом клиническом исследовании пациенты с тяжёлой персистирующей астмой получали насыщающую дозу голимумаба (150 % обычной терапевтической дозы) подкожно на 0-й неделе, далее — 200 мг, 100 мг или 50 мг голимумаба каждые 4 недели в течение 52 недель терапии. Сообщалось о 8 случаях злокачественных новообразований в группе голимумаба и отсутствии случаев в группе плацебо. Лимфома была диагностирована у 1 пациента, немеланоматозная злокачественная опухоль кожи — у 2 пациентов, у 5 пациентов — другие злокачественные новообразования. Специфической группировки по типам злокачественных новообразований не было.

В ходе плацебо-контролируемого исследования частота возникновения злокачественных новообразований всех типов составляла 3,19 на 100 пациенто-лет в группе голимумаба. В этом исследовании частота лимфомы составляла 0,40, немеланоматозного рака кожи — 0,79 и других злокачественных опухолей — 1,99 на 100 пациенто-лет в группе голимумаба. В группе плацебо частота злокачественных опухолей составляла 0,00 на 100 пациенто-лет. Значимость этих данных неизвестна.

Неврологические эффекты

В клинических исследованиях с последующим периодом наблюдения до 3 лет отмечалось увеличение частоты случаев демиелинизации у пациентов, получавших голимумаб в дозе 100 мг, по сравнению с пациентами, получавшими 50 мг голимумаба (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение уровней печеночных ферментов

В клинических исследованиях ревматоидного артрита и псориатического артрита незначительные повышения уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) (до 3-х кратного превышения верхней границы нормы) были схожими у пациентов с ревматоидным артритом и псориатическим артритом (22,1 % до 27,4 %). В исследовании анкилозирующего спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения незначительное повышение АЛТ наблюдалось у большего количества пациентов в группе голимумаба (26,9 %), чем в группе плацебо (10,6 %). В ходе исследований ревматоидного и псориатического артрита и последующего периода наблюдения в течение 5 лет частота повышений уровня АЛТ была схожей в группах голимумаба в обоих исследованиях. В исследовании индукции ремиссии язвенного колита незначительное повышение уровня АЛТ (до 3-х кратного превышения верхней границы) наблюдалось почти у одинакового количества пациентов в группе голимумаба и контрольной группе (8,0 % и 6,9 % соответственно). В исследовании поддерживающей терапии язвенного колита с последующим периодом наблюдения в течение 2 лет частота незначительного повышения уровня АЛТ у пациентов, получавших голимумаб, составляла 24,7 %.

В исследованиях ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы наблюдалось редко, преимущественно у пациентов, получавших голимумаб (0,4 % до 0,9 %) по сравнению с пациентами контрольной группы (0,0 %). Такой зависимости не наблюдалось у пациентов с псориатическим артритом. В ходе исследований ревматоидного артрита, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита с последующим периодом наблюдения 5 лет частота повышения уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы была схожей в группе голимумаба и в контрольной группе. В целом, такие повышения уровня АЛТ были бессимптомными и снижались или нормализовались в ходе лечения или после прекращения лечения голимумабом или при изменении лекарственных средств, применявшихся одновременно. В исследованиях применения голимумаба пациентам с аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения о таких случаях не сообщалось (период наблюдения до 1 года). В контролируемом исследовании индукции ремиссии язвенного колита повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы наблюдалось почти у одинакового количества пациентов в группе голимумаба и контрольной группе (0,3 % и 1,0 % соответственно). В исследовании поддерживающей терапии язвенного колита с периодом наблюдения 2 года повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы наблюдалось у 0,8 % пациентов, получавших голимумаб.

В ходе базовых исследований ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и аксиального спондилоартрита без рентгенологического подтверждения у одного пациента с существующими нарушениями функции печени, получавшего голимумаб при одновременном применении других лекарственных средств, развился неинфекционный гепатит с желтухой, имевший летальный исход. Роль голимумаба как способствующего или усугубляющего фактора не может быть исключена.

Реакции в месте введения

В контролируемых клинических исследованиях в группе пациентов, получавших голимумаб, частота развития нежелательных реакций в месте введения составляла 5,4 % по сравнению с 2,0 % в контрольной группе. Наличие антител к голимумабу может повышать риск развития нежелательных реакций в месте введения. Большинство таких реакций были от лёгкой до умеренной степени тяжести, чаще всего сообщалось о покраснении в месте инъекции. Реакции в месте введения обычно не приводили к отмене лечения препаратом.

В клинических исследованиях ни у одного из пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом, аксиальным спондилоартритом без рентгенологического подтверждения, тяжёлой персистирующей астмой и с язвенным колитом не возникло анафилактических реакций.

Аутоиммунные антитела

В контролируемых клинических исследованиях и по результатам постмаркетингового наблюдения через год установлено, что 3,5 % пациентов, получавших голимумаб, и 2,3 % пациентов контрольной группы стали положительными по результатам теста на антинуклеарные антитела (ANA-позитивные) и имели титры 1:160 и выше. Частота появления антител к двухспиральной ДНК через год составляла 1,1 %.

Дети

Полиартрикулярный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность применения голимумаба изучалась в исследованиях III фазы с участием 173 пациентов в возрасте от 2 до 17 лет, больных полиартрикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Средняя продолжительность периода наблюдения составляла 2 года. В ходе этого исследования тип и частота побочных реакций, о которых сообщалось, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов с ревматоидным артритом.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Не взбалтывать. Хранить во внешней упаковке для защиты от света. Хранить в холодильнике при температуре от 2 ºС до 8 ºС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 0,5 мл или 1,0 мл раствора в предварительно наполненном шприце из стекла типа 1 с резиновым наконечником и иглой, покрытой колпачком, с устройством для введения UltraSafe; по 1 шприцу в картонной коробке.

По 0,5 мл или 1,0 мл раствора в предварительно наполненном шприце из стекла типа 1 с резиновым наконечником и иглой, покрытой колпачком, в ручке с автоинъектором; по 1 ручке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Сілаг АГ / Cilag AG.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария /
Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.