Сибрава

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СИБРАВА (SYBRAVA)

Состав:

действующее вещество: инклисиран (inclisiran);

1 предварительно заполненный шприц содержит натрия инклисиран в количестве, соответствующем 284 мг инклисирана, в 1,5 мл раствора;

1 мл раствора содержит натрия инклисиран в количестве, соответствующем 189 мг инклисирана;

вспомогательные вещества: вода для инъекций, натрия гидроксид, кислота фосфорная концентрированная.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций в предварительно заполненном шприце.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, бесцветный или бледно-желтого цвета, практически не содержит частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Гиполипидемические средства. Гиполипидемические препараты, мононокомпонентные. Другие гиполипидемические препараты.

Код АТХ C10A X16.

Фармакологические свойства.

Механизм действия

Инклисиран — это двухцепочечная малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (siРНК), снижающая уровень холестерина, конъюгированная по кодирующей цепи с триантенным N-ацетилгалактозамином (GalNAc) для облегчения поглощения гепатоцитами. В гепатоцитах инклисиран использует механизм РНК-интерференции и направляет каталитический распад мРНК пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина 9 типа. Это усиливает рециркуляцию и экспрессию рецепторов ЛПНП (липопротеинов низкой плотности — ХС-ЛПНП) на поверхности клеток гепатоцитов, что увеличивает захват ЛПНП и снижает их уровень в кровотоке.

Фармакодинамика

После однократного подкожного введения 284 мг инклисиранина снижение уровня ХС-ЛПНП было заметным в течение 14 дней. Среднее снижение уровня ХС-ЛПНП на 48–51 % наблюдалось через 30–60 дней после введения дозы. На 180-й день уровень ХС-ЛПНП всё ещё оставался сниженным примерно на 53 %.

Клиническая эффективность и безопасность

В клинических исследованиях и некоторых публикациях доза 284 мг инклисиранина эквивалентна и обозначается как 300 мг соли натрия инклисиранина.

Эффективность инклисиранина оценивали в трёх исследованиях III фазы у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ) (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярное заболевание или заболевание периферических артерий), эквивалентами риска АССЗ (сахарный диабет 2 типа, семейная гиперхолестеринемия или 10-летний риск сердечно-сосудистых событий 20 % и выше, оцененный по шкале риска Фремингема или эквивалентной шкале) и/или семейной гиперхолестеринемией (СГ). Пациенты получали максимально переносимую дозу статина с дополнительной липидмодифицирующей терапией или без неё и нуждались в дополнительном снижении уровня ХС-ЛПНП (пациенты, у которых цели терапии не достигались). Примерно у 17 % пациентов наблюдалась непереносимость статинов. Пациентам вводили подкожные инъекции 284 мг инклисиранина или плацебо в 1-й, 90-й, 270-й и 450-й день. Наблюдение за пациентами проводилось до 540-го дня.

Влияние инклисиранина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не изучалось.

В объединённом анализе фазы III подкожно вводимый инклисиран снижал уровень ХС-ЛПНП на 50–55 % уже к 90-му дню (рис. 1), и этот показатель сохранялся при длительной терапии. Максимальное снижение уровня ХС-ЛПНП достигалось к 150-му дню после второго введения. Незначительные, но статистически значимые увеличения уровня ХС-ЛПНП до 65 % были связаны с более низкими исходными уровнями ХС-ЛПНП (примерно < 2 ммоль/л [77 мг/дл]), более высокими исходными уровнями PCSK9, более высокими дозами статинов и интенсивностью их применения.

Рис. 1. Средний процент изменения от исходного уровня ХС-ЛПНП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, получавших инклисиран, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (объединённый анализ).

АССЗ и эквиваленты риска АССЗ

Были проведены два исследования с участием пациентов с АССЗ и эквивалентами риска АССЗ (ORION-10 и ORION-11). Пациенты получали максимально переносимую дозу статина с дополнительной липидмодифицирующей терапией (например, эзетимибом) или без неё и нуждались в дополнительном снижении уровня ХС-ЛПНП. Поскольку снижение уровня ХС-ЛПНП должно улучшать сердечно-сосудистые исходы, сопутствующими первичными конечными точками в каждом исследовании были: процент изменения уровня ХС-ЛПНП от исходного значения к 510-му дню по сравнению с плацебо и скорректированный по времени процент изменения уровня ХС-ЛПНП от исходного значения после 90-го дня и до 540-го дня для оценки суммарного влияния на ХС-ЛПНП с течением времени.

ORION-10 — это многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 18-месячное исследование с участием 1561 пациента с АССЗ.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составлял 66 лет (диапазон от 35 до 90 лет), 60 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, 31 % — женщины, 86 % — белой расы, 13 % — афроамериканцы, 1 % — азиаты, 14 % — испаноязычные или латиноамериканцы. Средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69 % пациентов получали высокие дозы статинов, 19 % — средние дозы, 1 % — низкие дозы, а 11 % не принимали статины. Наиболее часто применяемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Инклисиран достоверно снижал средний процент изменения уровня ХС-ЛПНП от исходного значения к 510-му дню по сравнению с плацебо — на 52 % (95 % ДИ: -56 %, -49 %; р < 0,0001) (таблица 2).

Инклисиран также достоверно снижал скорректированный по времени процент изменения уровня ХС-ЛПНП от исходного значения после 90-го дня и до 540-го дня — на 54 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: -56 %, -51 %; р < 0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 1.

Таблица 1

Средний процент изменения от исходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 510-й день в исследовании ORION-10

Группа лечения	ХС-ЛПНГ	Общий холестерин	Не ХС-ЛПВГ	Апо-B	Лп(a)*
Среднее исходное значение, мг/дл**	105	181	134	94	122
День 510 (средний процент изменения от исходного уровня)
Плацебо (n = 780)	1	0	0	-2	4
Инклисирани (n = 781)	-51	-34	-47	-45	-22
Разница с плацебо (среднее LS) (95 % ДИ)	-52 (-56, -49)	-33 (-35, -31)	-47 (-50, -44)	-43 (-46, -41)	-26 (-29, -22)
* На 540-й день; медиана процента изменения значений Лп(a). ** Среднее исходное значение Лп(a), нмоль/л.

На 510-й день целевой показатель ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 84 % пациентов с АССЗ в группе инклисирана по сравнению с 18 % пациентов в группе плацебо.

Последовательное и статистически значимое (р < 0,0001) снижение процента изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня, а также скорректированного по времени процента изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го и до 540-го дня наблюдалось во всех подгруппах независимо от исходных демографических показателей, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расовую принадлежность пациента и применение статинов), сопутствующих заболеваний и географического региона.

ORION-11 — это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 18-месячное исследование с участием 1617 пациентов с АССЗ или эквивалентами риска АССЗ. Более 75 % пациентов получали фоновую терапию высокими дозами статинов, 87 % пациентов имели АССЗ и 13 % — эквиваленты риска АССЗ.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составлял 65 лет (диапазон от 20 до 88 лет), 55 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, 28 % — женщины, 98 % — белые, 1 % — чернокожие, 1 % — азиаты и 1 % — испанцы и латиноамериканцы. Средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78 % пациентов получали высокие дозы статинов, 16 % — средние дозы статинов, 0,4 % — низкие дозы, а 5 % не применяли статины. Наиболее часто применяемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Инклисиран существенно снижал средний процент изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня по сравнению с плацебо — на 50 % (95 % ДИ -53 %, -47 %; p < 0,0001) (таблица 3).

Инклисиран также существенно снижал скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го и до 540-го дня — на 49 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ -52 %, -48 %; p < 0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 2.

Таблица 2

Средний процент изменения от исходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 510-й день в исследовании ORION-11

Группа лечения	ХС-ЛПНГ	Общий холестерин	Не ХС-ЛПВГ	Апо-B	Лп(a)*
Среднее исходное значение, мг/дл**	105	185	136	96	107
День 510 (средний процент изменения от исходного уровня)
Плацебо (n = 807)	4	2	2	1	0
Инклисиран (n = 810)	-46	-28	-41	-39	-19
Разница с плацебо (среднее LS) (95 % ДИ)	-50 (-53, -47)	-30 (-32, -28)	-43 (-46, -41)	-39 (-41, -37)	-19 (-21, -16)
* На 540-й день; медиана процента изменения значений Лп(a). ** Среднее исходное значение Лп(a), нмоль/л.

На 510-й день целевой показатель ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 82 % пациентов с ССЗ в группе инклисирана по сравнению с 16 % пациентов в группе плацебо. У пациентов с эквивалентом риска ССЗ целевой показатель ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 78 % пациентов в группе инклисирана по сравнению с 31 % пациентов в группе плацебо.

Последовательное и статистически значимое (p < 0,05) снижение процента изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня и скорректированного по времени процента изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го и до 540-го дня наблюдалось во всех подгруппах независимо от исходных демографических показателей, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расовую принадлежность пациента и применение статинов), сопутствующих заболеваний и географического региона.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия

ORION-9 — это международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое 18-месячное исследование с участием 482 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГеСГ). Все пациенты получали максимальную переносимую дозу статина с дополнительной липидомодифицирующей терапией (например, эзетимибом) или без неё и нуждались в дополнительном снижении уровня ХС-ЛПНП. Диагноз ГеСГ устанавливался на основании генотипирования или клинических критериев («подтверждённая СГ», с использованием критериев Саймона Брума или ВОЗ/сети Dutch Lipid Network).

Сопутствующими первичными конечными точками были процент изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня по сравнению с плацебо и скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го дня и до 540-го дня для оценки суммарного влияния на ХС-ЛПНП с течением времени. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня, скорректированное по времени абсолютное изменение ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го дня и до 540-го дня, а также процент изменения PCSK9, общего холестерина, Апо-B и не-ХС-ЛПВГ от исходного уровня до 510-го дня. Дополнительные вторичные конечные точки включали индивидуальную реакцию на инклисиран и долю пациентов, достигших общих целевых уровней липидов с учётом их уровня риска ССЗ.

Средний возраст пациентов на исходном уровне составлял 55 лет (диапазон от 21 до 80 лет), 22 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, 53 % — женщины, 94 % — белой расы, 3 % — афроамериканцы, 3 % — азиаты и 3 % — испаноязычные и латиноамериканцы. Средний исходный уровень ХС-ЛПНП составлял 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). 74 % пациентов получали высокие дозы статинов, 15 % — средние дозы статинов, а 10 % — не применяли статины. 52 % пациентов получали эзетимиб. Наиболее часто применяемыми статинами были аторвастатин и розувастатин.

Инклисиран существенно снижал средний процент изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня по сравнению с плацебо — на 48 % (95 % ДИ: -54 %, -42 %; p < 0,0001) (таблица 4).

Инклисиран также существенно снижал скорректированный по времени процент изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го дня и до 540-го дня — на 44 % по сравнению с плацебо (95 % ДИ: -48 %, -40 %; p < 0,0001). Дополнительные результаты см. в таблице 3.

Таблица 3

Средний процент изменения от исходного уровня и разница с плацебо по липидным параметрам на 510-й день в исследовании ORION-9

Группа лечения	ЛПНП-Х	Общий холестерин	Не ЛПВП-Х	Апо-B	Лп(a)*
Среднее исходное значение, мг/дл**	153	231	180	124	121
День 510 (средний процент изменения от исходного уровня)
Плацебо (n = 240)	8	7	7	3	4
Инклисиран (n = 242)	-40	-25	-35	-33	-13
Разница с плацебо (среднее LS) (95 % ДИ)	-48 (-54, -42)	-32 (-36, -28)	-42 (-47, -37)	-36 (-40, -32)	-17 (-22, -12)
* На 540-й день; медиана процента изменения значений Лп(a). ** Среднее исходное значение Лп(a), нмоль/л.

На 510-й день целевой показатель ХС-ЛПНП < 1,8 ммоль/л (70 мг/дл) был достигнут у 52,5 % пациентов с АССЗ в группе инклисиранима по сравнению с 1,4 % пациентов с АССЗ в группе плацебо, тогда как в популяции с эквивалентами риска АССЗ целевой показатель ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл) был достигнут у 66,9 % пациентов в группе инклисиранима по сравнению с 8,9 % пациентов в группе плацебо.

Последовательное и статистически значимое (p < 0,05) снижение процента изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня до 510-го дня, а также скорректированного по времени процента изменения ХС-ЛПНП от исходного уровня после 90-го и до 540-го дня наблюдалось во всех подгруппах независимо от исходных демографических показателей, исходных характеристик заболевания (включая пол, возраст, индекс массы тела, расовую принадлежность пациента и применение статинов), сопутствующих заболеваний и географического региона.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило освобождение от обязательства по представлению результатов исследований инклисиранима в одной или нескольких подгруппах детей при лечении повышенных уровней холестерина (информацию о применении у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного подкожного введения системное воздействие инклисиранима увеличивалось приблизительно пропорционально дозе в диапазоне от 24 мг до 756 мг. При рекомендуемом режиме дозирования 284 мг концентрация в плазме достигала пика примерно через 4 часа после введения со средним значением Cmax 509 нг/мл. Концентрации достигали уровня ниже порога чувствительности в течение 48 часов после введения. Средняя площадь под кривой «концентрация в плазме/время», экстраполированная до бесконечности, составляла 7980 нг*ч/мл. Фармакокинетические показатели после многократного подкожного введения инклисиранима были схожи с таковыми после однократной дозы.

Распределение

Инклисираним in vitro на 87 % связывается с белками при соответствующих клинических концентрациях в плазме крови. После однократного подкожного введения 284 мг инклисиранима здоровым взрослым очевидный объём распределения составляет приблизительно 500 л. На основании неклинических данных установлено, что инклисираним хорошо усваивается и обладает высокой селективностью к печени — органу-мишени для снижения уровня холестерина.

Биотрансформация

Инклисираним в основном метаболизируется нуклеазами до более коротких неактивных нуклеотидов различной длины. Инклисираним не является субстратом для обычных транспортеров лекарственных средств и, хотя in vitro исследования не проводились, не ожидается, что он является субстратом цитохрома P450.

Выведение

Период полувыведения инклисиранима составляет приблизительно 9 часов; при многократном дозировании накопления не происходит. 16 % дозы инклисиранима выводится с мочой.

Линейность/нелинейность

В клиническом исследовании фазы I наблюдалось приблизительно пропорциональное дозе увеличение воздействия инклисиранима после подкожного введения доз в диапазоне от 24 мг до 756 мг. После многократного подкожного введения инклисиранима накопления и зависящих от времени изменений не наблюдалось.

Фармакокинетико-фармакодинамическая взаимосвязь

В клиническом исследовании фазы I наблюдалась отсутствие взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами инклисиранима и фармакодинамическим воздействием на ХС-ЛПНП. Селективная доставка инклисиранима в гепатоциты, где он входит в РНК-индуцированный комплекс сайленсинга (RISC), обусловливает продолжительное действие, превышающее ожидаемое на основании периода полувыведения из плазмы крови 9 часов. Максимальное воздействие на снижение ХС-ЛПНП наблюдалось при применении дозы 284 мг, при этом более высокие дозы не приводили к большему эффекту.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

В ходе фармакокинетического анализа данных специального исследования при почечной недостаточности сообщалось об увеличении Cmax инклисиранима приблизительно в 2,3, 2,0 и 3,3 раза, а также увеличении AUC инклисиранима приблизительно в 1,6, 1,8 и 2,3 раза у пациентов с лёгкой (клиренс креатинина [CrCL] от 60 мл/мин до 89 мл/мин), умеренной (CrCL от 30 мл/мин до 59 мл/мин) и тяжёлой (CrCL от 15 мл/мин до 29 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Несмотря на более высокое преходящее воздействие в плазме в течение 48 часов, снижение ХС-ЛПНП было схожим во всех группах по функции почек. На основании популяционного фармакодинамического моделирования корректировка дозы для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не рекомендуется. С учётом фармакокинетических и фармакодинамических свойств и оценки безопасности корректировка дозы пациентам с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью не требуется. Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисиранима не изучалось. Учитывая, что инклисираним выводится почками, гемодиализ не следует проводить по меньшей мере в течение 72 часов после введения инклисиранима.

Печеночная недостаточность

В ходе фармакокинетического анализа данных специального исследования при печеночной недостаточности сообщалось об увеличении Cmax инклисиранима приблизительно в 1,1 и 2,1 раза, а также увеличении AUC инклисиранима приблизительно в 1,3 и 2,0 раза соответственно у пациентов с лёгкой (класс А по классификации Child–Pugh) и умеренной (класс В по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несмотря на более высокое преходящее воздействие в плазме в течение 48 часов, снижение ХС-ЛПНП было схожим в группах пациентов с нормальной функцией печени и лёгкой печеночной недостаточностью, получавших инклисираним. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью исходные уровни PCSK9 были заметно ниже, а снижение ХС-ЛПНП — меньшим, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Корректировка дозы пациентам с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Child–Pugh) не требуется. Применение инклисиранима у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child–Pugh) не изучалось.

Другие особые категории

Популяционный фармакодинамический анализ был проведён по данным 4328 пациентов. Установлено, что возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность пациента и клиренс креатинина существенно не влияют на фармакодинамику инклисиранима. Корректировка дозы пациентам по таким демографическим показателям не рекомендуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Сибрава показано для лечения взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:

• в комбинации со статином или статином и другими гиполипидемическими средствами в случае, когда целевой уровень ХС-ЛПНП не может быть достигнут с помощью максимально переносимой дозы статина, или
• отдельно или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами лечения при непереносимости или противопоказаниях к статинам.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Инклисираниб не является субстратом для обычных транспортеров лекарственных средств и, хотя in vitro-исследования не проводились, не ожидается, что он является субстратом цитохрома P450. Инклисираниб не является ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P450 или обычных транспортеров лекарственных средств. Следовательно, клинически значимых взаимодействий инклисираниба с другими лекарственными средствами не ожидается. С учётом ограниченных данных, клинически значимых взаимодействий с аторвастатином, розувастатином или другими статинами не ожидается.

Особенности применения.

Гемодиализ

Влияние гемодиализа на фармакокинетику инклисиранила не изучалось. С учётом того, что инклисиранил выводится почками, гемодиализ не следует проводить в течение как минимум 72 часов после введения инклисиранила.

Содержание натрия

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению инклисиранила у беременных отсутствуют или ограничены. Исследования на животных не указывают на прямые или косвенные вредные эффекты в отношении репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения инклисиранила во время беременности.

Лактация

Неизвестно, проникает ли инклисиранил в грудное молоко. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показали выделение инклисиранила с молоком. Риск для новорождённых/младенцев исключить нельзя.

Решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении/воздержании от терапии инклисиранилом следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Репродуктивная функция

Данные о влиянии инклисиранила на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Исследования на животных не показали какого-либо влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Инклисиранил не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 284 мг инклисирана, который вводится в виде однократной подкожной инъекции в начале лечения, затем — через 3 месяца, после чего — каждые 6 месяцев.

Пропуск дозы

Если введение дозы было пропущено и с запланированной даты прошло менее 3 месяцев, инклисиран следует ввести и продолжить лечение в соответствии с исходным графиком лечения пациента.

Если с запланированной даты введения препарата прошло более 3 месяцев, необходимо начать новый график лечения: инклисиран следует ввести в начале, затем — через 3 месяца, после чего — каждые 6 месяцев.

Перевод с лечения ингибитором моноклональных антител к PCSK9

Инклисиран можно вводить сразу после последней дозы ингибитора моноклональных антител к PCSK9. Для поддержания снижения уровня ЛПНП-Х рекомендуется вводить инклисиран в течение 2 недель после последней дозы ингибитора моноклональных антител к PCSK9.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с легкой (класс А по классификации Child-Pugh) или умеренной (класс В по классификации Child-Pugh) печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) отсутствуют. Инклисиран следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Для пациентов с легкой, умеренной, тяжелой почечной недостаточностью и с терминальной стадией почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Опыт применения инклисирана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Данным пациентам инклисиран следует применять с осторожностью. Информацию о мерах предосторожности при гемодиализе см. в разделе «Особенности применения».

Способ применения

Препарат предназначен для подкожного применения.

Инклисиран предназначен для подкожного введения в область живота; альтернативными местами инъекции являются плечо или бедро. Не следует делать инъекции в участки кожных заболеваний или травм, такие как солнечные ожоги, сыпь, воспаление или кожные инфекции.

Каждую дозу 284 мг вводят с помощью одного предварительно наполненного шприца. Каждый предварительно наполненный шприц предназначен только для однократного использования.

Инклисиран должен вводить медицинский работник.

Дети.

Безопасность и эффективность применения инклисирана у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Данные отсутствуют.

Передозировка.

Клинически значимых побочных реакций не наблюдалось у здоровых добровольцев, получавших инклисиран в дозах, превышающих терапевтические. Специфического антидота при передозировке инклисираном не существует. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение и при необходимости применяют вспомогательные меры.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Единственными побочными реакциями, связанными с применением инклисирани, были побочные реакции в месте введения (8,2 %).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции приведены по основным классам систем органов (таблица 4). Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (не может быть оценено на основании имеющихся данных).

Таблица 4

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, получавших инклисирани

Класс систем органов	Побочная реакция	Категория частоты
Общие расстройства и реакции в месте введения	Побочные реакции в месте введения1	Часто
1 См. раздел «Описание некоторых побочных реакций»

Описание некоторых побочных реакций

Побочные реакции в месте введения

В ходе опорных исследований побочные реакции в месте введения возникали у 8,2 % и 1,8 % пациентов в группе инклисирани и плацебо соответственно. Доля пациентов в каждой группе, которые прекратили лечение из-за побочных реакций в месте введения, составляла 0,2 % и 0,0 % соответственно. Все эти побочные реакции были легкой или средней степени тяжести, носили временный характер и проходили без последствий. Наиболее частыми побочными реакциями в месте введения у пациентов, получавших инклисирани, были реакции в месте инъекции (3,1 %), боль в месте инъекции (2,2 %), эритема в месте инъекции (1,6 %) и сыпь в месте инъекции (0,7 %).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Из 1833 пациентов, получавших инклисирани в ходе опорных исследований, 981 (54 %) были в возрасте от 65 лет и 239 (13 %) — от 75 лет. Общих различий в безопасности между этими пациентами и пациентами более молодого возраста не наблюдалось.

Иммуногенность

В ходе исследований 1830 пациентов прошли тестирование на антитела к препарату. Подтвержденная положительность была выявлена у 1,8 % (33/1830) пациентов до введения дозы и у 4,9 % (90/1830) пациентов в течение 18 месяцев лечения инклисирани. Клинически значимых различий в профилях клинической эффективности, безопасности и фармакодинамики инклисирани у пациентов с положительным результатом на антитела к инклисирани не наблюдалось.

Лабораторные показатели

В ходе клинических исследований III фазы у пациентов, получавших инклисирани, чаще наблюдались повышения уровня печеночных трансаминаз в сыворотке от > 1 × верхней границы нормы (ВГН) до ≤ 3 × ВГН (АЛТ — 19,7 %; АСТ — 17,2 %), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (АЛТ — 13,6 %; АСТ — 11,1 %). Эти повышения не превышали клинически значимый порог в 3 × ВГН, протекали бессимптомно и не были связаны с побочными реакциями или другими признаками дисфункции печени.

Сообщение о подозрениях на нежелательные явления

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1,5 мл раствора в предварительно заполненном шприце; по 1 предварительно заполненному шприцу в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Новартис Фармацевтикал Мануфактуринг ГмбХ, Австрия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Биохемиштрассе 10, Лангкампфен, 6336, Австрия.