Сертикан

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕРТИКАН (CERTICAN®)

Состав:

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 0,75 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки от белого до желтоватого цвета с вкраплениями, круглые, плоские, со скошенными краями; с одной стороны гравировка «CL», с другой — «NVR».

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эверолимус, ингибитор сигнала пролиферации, оказывает иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активированных антигеном, и, следовательно, клонального увеличения, опосредованного интерлейкинами, специфических Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, которая обычно приводит к пролиферации клеток при связывании этих факторов роста Т-клеток с их рецепторами. Блокирование этого сигнала эверолимусом вызывает подавление клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулированное фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы контролируется FRAP (также называется mTOR), предполагается, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — ключевой регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к подавлению клеточного цикла, вызванному эверолимусом.

Таким образом, эверолимус отличается от циклоспорина по механизму действия. В доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклоспорина была более эффективной, чем каждое из этих соединений по отдельности.

Действие эверолимуса не ограничивается Т-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток, стимулированную факторами роста, таких как сосудистые клетки гладкой мускулатуры. В результате пролиферации сосудистых клеток гладкой мускулатуры, стимулированной факторами роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы в модели аллотрансплантата аорты крысы.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Пиковые концентрации эверолимуса достигались через 1–2 часа после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе в диапазоне 0,25–15 мг. Относительная биодоступность диспергируемой таблетки по сравнению с биодоступностью обычной таблетки составляет 0,90 (90 % ДИ 0,76–1,07), исходя из соотношения AUC.

Влияние пищи. Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60 % и 16 % соответственно, когда таблетки принимали с очень жирной пищей. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать либо во время еды, либо между приемами пищи.

Распределение. Соотношение концентраций эверолимуса в крови и плазме в диапазоне 5–5000 нг/мл составляет от 17 % до 73 %. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74 % у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой (Vz/F), у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. После приема внутрь он является основным циркулирующим компонентом в крови. Шесть основных метаболитов эверолимуса были обнаружены в крови человека, включая три моногидроксилированных метаболита, два метаболита с открытым гидролитическим кольцом и конъюгат эверолимуса с фосфатидилхолином. Эти метаболиты также были обнаружены у животных в исследованиях токсичности и имели активность примерно в 100 раз ниже, чем сам эверолимус. Таким образом, считается, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена исходным веществом.

Выведение. После однократного применения радиоактивно меченого эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80 %) была обнаружена в кале, и лишь незначительная часть (5 %) выводилась с мочой. Остатки лекарственного средства не были обнаружены ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии. Фармакокинетические параметры при применении эверолимуса 2 раза в день и циклоспорина в виде микроэмульсии были сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с 2–3-кратным накоплением в крови по сравнению с воздействием после первой дозы. Tmax достигался через 1–2 часа после приема дозы. При приеме дозы 0,75 мг 2 раза в день Cmax составляло в среднем 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC составляло в среднем 75 + 31 нг·ч/мл. При применении дозы 0,75 мг 2 раза в день минимальные уровни в крови (Cmin) до приема следующей дозы составляли в среднем 4,1 + 2,1 нг/мл. Действие эверолимуса оставалось стабильным в течение 1-го года после трансплантации. Cmin существенно коррелировало с AUC, коэффициент корреляции составлял 0,86–0,94. По результатам анализа фармакокинетических параметров у пациентов после перорального применения, клиренс препарата (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариабельность между пациентами — 27 %), а центральный объем распределения (Vc/F) — 110 л (вариабельность между пациентами — 36 %). Остаточная вариабельность концентраций препарата в крови составляла 31 %. Период полувыведения — 28 ± 7 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени. У 6 пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по классификации Child-Pugh) среднее значение AUC эверолимуса было в 1,6 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В двух независимых исследованиях групп по 8 и 9 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Child-Pugh) среднее значение AUC было в 2,1 и 3,3 раза выше. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Child-Pugh) среднее значение AUC было в 3,6 раза выше. Средние периоды полувыведения при легких, умеренных и тяжелых нарушениях функции печени составляли 52, 59 и 78 часов соответственно.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон Clcrea 11–107 мл/мин) не оказывало влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Применение в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно увеличивался в зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м²) и массы тела (11–77 кг). Гомеостатический CL/F составлял 10,2 ± 3,0 л/ч/м², а период полувыведения — 30 ± 11 часов. 19 пациентов детского возраста (от 1 до 16 лет) с новой почечной трансплантацией получали диспергируемые таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м² (максимум 1,5 мг) 2 раза в день одновременно с циклоспорином в виде микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигало 87 ± 27 нг·ч/мл и было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших 0,75 мг препарата 2 раза в день. Стационарные минимальные уровни (С0) составляли 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пациенты пожилого возраста. Ограниченное снижение CL перорально применяемого эверолимуса на 0,33 % в год было оценено у взрослых (исследуемый возрастной диапазон — 16–70 лет). Изменение дозы не требуется.

Этническая принадлежность. Согласно анализу популяционных фармакокинетических параметров, клиренс препарата после перорального применения (CL/F) был (в среднем) на 20 % выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.

Зависимость «доза–ответ». Средняя минимальная концентрация эверолимуса (С0) в течение 6 месяцев после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (см. таблицу 1).

У реципиентов печеночной трансплантации не наблюдалось очевидной связи между минимальными концентрациями эверолимуса и клиническими проявлениями.

Таблица 1

Клинические характеристики.

Показания.

Трансплантация почки и сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами. Необходим постоянный мониторинг терапевтических концентраций с измерением уровней эверолимуса и циклоспорина в крови.

Противопоказания.

Сертикан противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к эверолимусу, сиролимусу или к любой из вспомогательных веществ. Индукция анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином противопоказана, если препарат показан при трансплантации сердца.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием изофермента CYP3A4. Он также является субстратом для системы выведения многих лекарственных препаратов, Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные препараты, влияющие на CYP3A4 и/или PgР, могут влиять на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение.

Параллельное лечение сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы PgР могут уменьшать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, что потенциально увеличивает концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Виды взаимодействия, наблюдавшиеся, с учетом которых сопутствующее применение не рекомендуется

Рифампицин (индуктор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз рифампицина приводило к увеличению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза и снижению Cmax на 58 % и AUC на 63 % после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»).

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз кетоконазола приводило к увеличению Cmax эверолимуса в 3,9 раза и AUC в 15 раз после однократного применения Сертикана (см. «Особенности применения»).

Ожидаемые виды взаимодействия, с учетом которых сопутствующее применение не рекомендуется

Сильные ингибиторы/индукторы CYP3A4. Совместное применение Сертикана со сильными ингибиторами и/или индукторами CYP3A4 (такими как итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир и/или рифампицин, рифабутин) (см. «Особенности применения»).

Виды взаимодействия, наблюдавшиеся, которые следует учитывать

Взаимодействия, влияющие на применение Сертикана

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/PgР). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при совместном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, которую применяли здоровым добровольцам, циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандимун Неорал®) увеличивал AUC эверолимуса на 168 % (диапазон 46–365 %) и Cmax на 82 % (диапазон 25–158 %) по сравнению с таковыми при применении только эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.

Эритромицин (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз эритромицина повышало Cmax эверолимуса в 2 раза и AUC — в 4,4 раза после однократного применения Сертикана.

Верапамил (ингибитор CYP3A4). Предварительное применение здоровым добровольцам многократных доз верапамила повышало Cmax эверолимуса в 2,3 раза и AUC — в 3,5 раза.

Взаимодействия, влияющие на применение других препаратов

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/ Pgp). Если циклоспорин в виде микроэмульсии применяют совместно с Сертиканом, может потребоваться незначительное уменьшение дозы циклоспорина (9–20 %) для достижения рекомендованных минимальных уровней циклоспорина (C0).

Октреотид. Одновременное применение эверолимуса с депо октреотида повышало Cmin октреотида при 1,47-кратном среднем геометрическом соотношении эверолимус/плацебо.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pgp). Однократное применение Сертикана здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином клинически значимо не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Однако эти результаты нельзя экстраполировать на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Состояние пациентов, которые применяют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, необходимо контролировать, поскольку возможен риск развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстрат CYP3A4A). В перекрестном исследовании лекарственного взаимодействия, состоявшемся из двух периодов, 25 здоровых добровольцев применяли пероральную разовую дозу 4 мг мидазолама в 1-м периоде. Во 2-м периоде они применяли эверолимус 10 мг один раз в день в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой эверолимуса. Cmax мидазолама увеличилась в 1,25 раза (90 % ДИ, 1,14–1,37) и AUC∞ увеличилась в 1,30 раза (1,22–1,39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Другие возможные взаимодействия.

Умеренные индукторы CYP3A4. Индукторы CYP3A4 (например, зверобой, антиконвульсанты, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты: эфавиренц, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать уровень эверолимуса в крови.

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Pgр (например, протигрибковые средства (флуконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать уровни эверолимуса в крови.

Ингибиторы Pgp. Ингибиторы Pgp могут снижать выведение эверолимуса из клеток ЖКТ и повышать его уровень в крови.

Субстраты CYP3A4 и CYP2D6. In vitro эверолимус был конкурентоспособным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, который потенциально увеличивает концентрации лекарственных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.

Ингибиторы АПФ. Сопутствующее применение Сертикана и ингибиторов АПФ может увеличить риск ангионевротического отека.

Взаимодействие препарата с пищей/напитками. Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и Pgр, поэтому их употребление следует избегать.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут влиять на адекватный иммунный ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Особливости применения.

Иммуносупрессия

Имеются ограниченные данные по применению Сертикана без ингибитора кальциневрина (ИКН), в частности циклоспорина или такролимуса. Повышенный риск острого отторжения наблюдался у пациентов, прекративших прием ИКН, по сравнению с теми, кто продолжал принимать ИКН.

В клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклоспорина или такролимусом, базиликсимабом и кортикостероидами. Адекватные исследования применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводились.

Адекватные исследования применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском не проводились.

Реципиенты почечных трансплантатов с холодовой ишемией > 40 часов, с положительным кросс-матчем Т-клеток со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при трансплантации сердца не включали пациентов с панель-реактивными антителами (PRA) > 20 %. При обоих показаниях пациенты были исключены, если им проводилась трансплантация нескольких органов (включая более одной почки), если ранее проводилась трансплантация органа или если они были получателями АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, не исключенных из исследований согласно вышеуказанным критериям, считался низким.

Трансплантация сердца: противопоказание индукции анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином

Индукция анти-Т-лимфоцитарным иммуноглобулином в сочетании с применением Сертикана/циклоспорина/стероидов противопоказана. В клиническом исследовании пациентов, которым проводилась трансплантация сердца (исследование A2310), существенно повышенный уровень смертности и заболеваемости тяжелыми инфекциями наблюдался в первые три месяца после трансплантации в подгруппе пациентов, получавших индукционную терапию с использованием анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина и эверолимуса (ЭВР), по сравнению с активной контрольной группой, получавшей мофетил микофенолат (ММФ). Рост смертности был особенно заметен у пациентов, госпитализированных до трансплантации и нуждавшихся в вспомогательной желудочковой системе (VAD) (смертность при применении ЭВР — 5/9 (55,6 %) по сравнению с ММФ — 1/14 (7,1 %)). Независимо от функции почек, смертность была значительно выше при применении эверолимуса по сравнению с мигофенолатом в подгруппе анти-Т-лимфоцитарного иммуноглобулина. Однако у пациентов с нарушением функции почек (СКФ < 40 мл/мин) доля смертей была особенно высокой — почти 30 % (смертность при применении ЭВР — 6/21 (28,6 %) по сравнению с ММФ — 2/20 (10 %)).

Тяжелые и оппортунистические инфекции

Пациенты, принимающие иммуносупрессанты, включая Сертикан, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Также сообщалось о летальных исходах инфекций и сепсисе у пациентов, получавших Сертикан.

Среди оппортунистических инфекций, которым могут быть подвержены пациенты, принимающие иммуносупрессанты, — полиомавирусные инфекции, включая: BK-вирус-ассоциированную нефропатию, которая может привести к потере трансплантата почки, и JC-вирус-ассоциированную прогрессирующую рассеянную лейкоэнцефалопатию (PML), которая может иметь летальный исход. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой, что врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов со сниженным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

В клинических исследованиях Сертикана профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и цитомегаловируса (ЦМВ), рекомендовалась после трансплантации, особенно для пациентов с повышенным риском оппортунистических инфекций.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать минимальные уровни эверолимуса в крови (C0), рекомендуется коррекция дозы эверолимуса (см. «Способ применения и дозы»).

Взаимодействие с мощными ингибиторами и индукторами CYP3A4

Совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром) и индукторами CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином) не рекомендуется, если польза не превышает риск.

Рекомендуется мониторинг минимальных уровней эверолимуса в цельной крови (С0) при одновременном применении индукторов или ингибиторов CYP3A4, а также после прекращения их применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, включая Сертикан, возможен повышенный риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. «Побочные реакции»). Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно проходить обследование на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов после трансплантации связано с повышением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У пациентов, получающих Сертикан, необходимо контролировать уровень липидов и при необходимости проводить терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначать соответствующую диету (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам с уже существующей гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует оценить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Аналогично необходимо повторно оценить соотношение пользы и риска продолжения терапии Сертиканом у пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

У пациентов, получающих Сертикан в сочетании с ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибратом, следует контролировать возможное развитие рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующей информации о применении этих лекарственных средств (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ангионевротический отек

Совместное применение Сертикана и ингибиторов АПФ часто приводило к развитию ангионевротического отека (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Нефротоксичность

Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск нарушения функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина, применяемого в комбинации с Сертиканом, для профилактики нарушений функции почек.

Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем пациентам. Следует учитывать, что пациентам с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови может потребоваться соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, негативно влияющими на функцию почек.

Протеинурия

Применение Сертикана с ингибитором кальциневрина (ИКН) у пациентов с новой почечной трансплантацией может сопровождаться усилением протеинурии. Риск увеличивается при повышении уровней эверолимуса в крови. У пациентов с почечным трансплантатом с легкой протеинурией во время поддерживающей терапии иммуносупрессантами, включая ингибитор кальциневрина, сообщалось об увеличении уровня протеинурии при замене ИКН на Сертикан. При прекращении применения Сертикана и возвращении к ИКН отмечалась обратная реакция. У пациентов, получающих Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.

Тромбоз почечного трансплантата

Были сообщения об увеличении риска тромбоза артерий и вен почки, приводившего к отторжению трансплантата. Это явление чаще всего наблюдалось в первые 30 дней после трансплантации.

Осложнения при заживлении ран

Сертикан, как и другие ингибиторы mTOR, может ослаблять процесс заживления ран и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, инфекция раны, при которых может потребоваться дополнительное хирургическое вмешательство.

Наиболее часто сообщалось о лимфоцеле у реципиентов почечного трансплантата, с тенденцией к преобладанию у пациентов с более высоким индексом массы тела.

Перикардиальный и плевральный выпот

Частота перикардиального и плеврального выпота повышена у реципиентов сердечного трансплантата; эти явления происходят преимущественно в течение 30 дней (более 75 % случаев).

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, принимавших ингибиторы mTOR. Доклинические токсикологические исследования показали, что эверолимус может уменьшить сперматогенез. Мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при длительной терапии Сертиканом.

Тромботические микроангиопатические расстройства

При одновременном применении Сертикана и ингибитора кальциневрина (ИКН) может повышаться риск развития ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии.

Нарушения обмена веществ / непереносимость вспомогательных веществ

Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Данный лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому если у вас установлено непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Интерстициальные заболевания легких

Случаи интерстициального заболевания легких, то есть интрапаренхиматозного воспаления легких (пневмонии) и/или фиброза неинфекционной этиологии, некоторые из которых имели летальный исход, наблюдались у пациентов, получавших рапамицин или его производные, включая Сертикан. Диагноз интерстициального легочного заболевания (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, не поддающейся лечению антибиотиками, но при исключении инфекционных, неопластических и других немедикаментозных причин при проведении соответствующих обследований. Состояние пациентов, как правило, улучшалось после отмены Сертикана и/или при назначении глюкокортикостероидной терапии. Однако также отмечались летальные случаи.

Новые случаи сахарного диабета

При применении Сертикана наблюдалось увеличение риска развития сахарного диабета после трансплантации. Поэтому следует контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов, принимающих Сертикан.

Вакцинация

Иммуносупрессанты могут влиять на адекватную иммунную реакцию на вакцинацию, поэтому вакцинация, проведенная во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективной. Применение живых вакцин следует избегать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет адекватных данных по применению Сертикана в период беременности. Исследования на животных продемонстрировали эффекты репродуктивной токсичности, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск не установлен. Сертикан не следует назначать в период беременности, если потенциальная польза для беременной женщины не превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо сообщить, что им следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 недель после прекращения лечения.

Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко, однако в исследованиях на животных эверолимус и/или его метаболиты легко проникали в грудное молоко крыс. Поэтому в период лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Сертикан должен проводить в условиях стационара только врач, имеющий опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов после трансплантации органов, а также доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.

Взрослые. Суточную дозу Сертикана следует применять перорально, разделив на 2 приема (2 раза в день). Сертикан следует принимать либо с едой, либо между приемами пищи, в одно и то же время, что и циклоспорин (в виде микроэмульсии) или такролимус.

Сертикан предназначен только для перорального применения.

Таблетки Сертикана следует глотать целиком, запивая 1 стаканом воды, не измельчая перед применением.

Пациентам, получающим Сертикан, может потребоваться коррекция дозы в зависимости от достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной реакции, изменений в сопутствующей терапии и клинической картины. Коррекцию дозы можно проводить с интервалами 4–5 дней (см. «Мониторинг терапевтических концентраций»).

Доза 3 мг противопоказана, поскольку различные исследования показали повышенную смертность при её применении.

Трансплантация почки и сердца. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 0,75 мг дважды в день и должна применяться как можно скорее после трансплантации. Целевой минимальный уровень составляет 3–8 нг/мл.

Пациенты негроидной расы. Частота подтвержденных биопсией случаев острого отторжения трансплантата была значительно выше у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. На данный момент данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по лечению эверолимусом пациентов негроидной расы.

Дети. Достаточных данных по применению Сертикана для лечения детей недостаточно, чтобы подтвердить его назначение пациентам этой возрастной группы. Однако имеется ограниченная информация о трансплантации почки у детей (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако не выявлено очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у пациентов в возрасте 65–70 лет и старше по сравнению с фармакокинетикой у пациентов более молодого возраста (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется (см. «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови (С0). Пациентам с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (класс А по классификации Чайлда–Пью) дозу следует снизить примерно до двух третей обычной дозы. Пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлда–Пью) дозу необходимо снизить примерно до половины обычной дозы. Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций.

Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Согласно данным анализа «воздействие–эффективность и воздействие–безопасность», пациенты, у которых минимальный уровень эверолимуса в цельной крови (С0) достигал > 3 нг/мл, имели более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата. Рекомендуемый верхний предел терапевтического диапазона не должен превышать 8 нг/мл. Доза свыше 12 нг/мл не изучалась. Указанные выше рекомендованные диапазоны эверолимуса основаны на данных, полученных методами жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии.

Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с нарушением функции печени; при одновременном применении сильных индукторов CYP3A4 и Р-гликопротеина или ингибиторов, а также после прекращения их применения; при существенном снижении дозы циклоспорина или прекращении его применения (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Оптимально, чтобы коррекция дозы Сертикана проводилась на основании более чем одного измерения минимальной концентрации (С0), проведенного не ранее чем через 4–5 дней после последнего изменения дозы. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы должна основываться на двух последовательных измерениях минимального уровня с учетом длительного периода полувыведения эверолимуса. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровни эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация (С0) < 50 нг/мл) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почки. Сертикан не следует применять длительное время одновременно с высокими дозами циклоспорина. В результате снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, получающих Сертикан, улучшается функция почек. Терапию Сертиканом и снижение дозы циклоспорина и стероидов следует начинать сразу после трансплантации почки. Сертикан не следует применять одновременно с высокими дозами циклоспорина. В ходе исследования A2309 средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,21 ± 2,72 мг/кг/сут. В дальнейшем дозу корректировали до достижения рекомендованного целевого уровня циклоспорина в крови (см. таблицу 2) с постепенным снижением до средней дозы 1,49 ± 0,68 мг/кг/сут и среднего минимального уровня циклоспорина в крови 55 ± 38 нг/мл к 12-му месяцу.

Таблица 2

Рекомендуемый диапазон минимальных уровней циклоспорина в крови у пациентов, принимающих Сертикан

Если снижение влияния циклоспорина приводит к признакам отторжения трансплантата, следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо убедиться, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови (С0) ≥ 3 нг/мл.

Для длительной терапии (более 12 месяцев) имеется ограниченная информация о дозах Сертикана при минимальном уровне циклоспорина (С0) ниже 50 нг/мл или уровне С2 ниже 350 нг/мл.

Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, на поддерживающей фазе лечения должны получать сниженную дозу циклоспорина в качестве допустимой дозы с целью улучшения функции почек (см. таблицу 3). У пациентов, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может основываться на минимальных уровнях циклоспорина в крови, указанных в таблице 3.

Таблица 3

Трансплантация сердца: Рекомендуемые минимальные уровни циклоспорина у пациентов, принимающих Сертикан

Рекомендуется продолжать соблюдать пониженные минимальные уровни циклоспорина (C0) 50–100 нг/мл при его применении в комбинации с Сертиканом в течение 12-месячного периода лечения. Однако данные по пациентам после трансплантации сердца, продолжавшим этот режим лечения более 12 месяцев, в настоящее время ограничены.

Уровни циклоспорина следует тщательно контролировать для обеспечения их соответствия рекомендованному диапазону с целью снижения риска нефротоксичности (см. «Особенности применения»).

У пациентов, у которых постоянный риск отторжения трансплантата препятствует титрованию до пониженного уровня циклоспорина в крови, повышен риск нефротоксичности. В таких случаях следует пересмотреть целесообразность дальнейшего лечения Сертиканом с учетом других видов терапии.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо убедиться, что равновесный минимальный уровень эверолимуса в крови (C0) составляет ≥ 3 нг/мл.

Дети. Достаточных данных по применению Сертикана для лечения детей отсутствует (см. «Способ применения и дозы»).

Передозировка.

Данные о передозировке весьма ограничены. Известен один случай случайного применения 1,5 мг эверолимуса у 2-летнего ребенка, однако никаких побочных эффектов не наблюдалось. Однократные дозы до 25 мг, применявшиеся пациентам после трансплантации, хорошо переносились.

Во всех случаях передозировки необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Сертикан в комбинации с циклоспорином изучали в пяти исследованиях у реципиентов трансплантата почки, всего 2497 пациентов (включая два исследования без контролируемой Сертиканом группы), и в трёх исследованиях у реципиентов трансплантата сердца, всего 1531 пациент (выборка «все пациенты, начавшие лечение»).

Кроме того, Сертикан в комбинации с такролимусом изучали в одном исследовании, включавшем 719 реципиентов трансплантата печени (выборка «все пациенты, начавшие лечение»).

Частоту побочных реакций, приведённых ниже, определяли по данным анализа случаев, наблюдавшихся в течение 12 месяцев в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях, изучавших применение Сертикана в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами у реципиентов трансплантата. Все исследования включали группу лечения без Сертикана на основе стандартной терапии ИКН.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или вероятно, связаны с Сертиканом и наблюдались в клинических исследованиях фазы III. Если не указано иное, эти расстройства выявлялись с повышенной частотой в исследованиях фазы III, в которых сравнивали Сертикан со стандартными схемами терапии без Сертикана, или с такой же частотой, если эффект был известным побочным эффектом препарата сравнения (Микофеноловая кислота) в исследованиях по трансплантации почки и сердца). Профиль побочных реакций является относительно постоянным при всех показаниях после трансплантации. Он составлен в соответствии со стандартными классами органов по MedDRA.

Побочные реакции на лекарственные средства, полученные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA. В пределах каждого класса систем органов побочные реакции на лекарственное средство классифицируются в порядке убывания частоты. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции основана на следующей классификации (CIOMS III): очень часто > 1/10, часто > 1/100 и < 1/10, иногда > 1/1000 и < 1/100, редко > 1/10000 и < 1/1000, очень редко < 1/10000 и неизвестно.

Инфекции и инвазии.

Очень часто: вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (63,1 %), инфекции верхних дыхательных путей (24,8 %), инфекции мочевыводящих путей (24,8 %; часто при трансплантации сердца), инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию (12,9 %; часто при трансплантации почки).

Часто: сепсис, инфекция раны.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы).

Часто: злокачественные или неопределённые опухоли, опухоли кожи.

Иногда: лимфомы, лимфопролиферативные расстройства.

Кровь и лимфатическая система.

Очень часто: анемия/эритропения (41,9 %), лейкопения (15,8 %), тромбоцитопения (11,1 %).

Часто: панцитопения, тромботико-микроангиопатические расстройства (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитический уремический синдром, тромботические микроангиопатии).

Эндокринные нарушения.

Иногда: гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов).

Нарушения обмена веществ и питания.

Очень часто: гиперлипидемия (холестерин и триглицериды) (52,2 %),

впервые диагностированный сахарный диабет (21,2 %), гипокалиемия (12,9 %).

Психические расстройства.

Очень часто: бессонница (26,9 %), тревожность (15,1 %).

Нарушения со стороны нервной системы.

Очень часто: головная боль (28,0 %).

Сердечные нарушения.

Очень часто: перикардиальный выпот (при трансплантации сердца) (39,8 %).

Часто: тахикардия.

Сосудистые нарушения.

Очень часто: артериальная гипертензия (46,2 %), венозная тромбоэмболия (12,2 %).

Часто: лимфоцеле (при трансплантации почки и сердца), носовое кровотечение, тромбоз трансплантата почки.

Редко: лейкоцитокластический васкулит*.

Неизвестно: лимфедема.

Нарушения со стороны дыхательной, торакальной и средостенной системы.

Очень часто: плевральный выпот (25,4 %; часто при трансплантации почки), кашель (20,4 %; часто при трансплантации почки), одышка (16,8 %; часто при трансплантации почки).

Часто: пневмония.

Иногда: интерстициальное заболевание лёгких.

Редко: лёгочный альвеолярный протеиноз*.

Нарушения со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: запор, боли в животе (18,4 %), диарея (19,2 %), тошнота (29,6 %),
рвота (14,6 %).

Часто: боль в орофарингеальной области, панкреатит, стоматит/язвы в полости рта.

Нарушения функции печени и желчного пузыря.

Иногда: неинфекционный гепатит, желтуха.

Кожа и подкожная ткань.

Часто: акне, сыпь.

Редко: эритродермия*.

Нарушения со стороны иммунной системы: возможны реакции гиперчувствительности.

Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань.

Часто: артралгия, миалгия.

Мочевыделительная система.

Часто: протеинурия, некроз почечных канальцев (при трансплантации почек), почечная недостаточность, в основном при применении с полной дозой ингибитора кальциневрина — циклоспорина.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз.

Часто: эректильная дисфункция, киста яичника*.

Общие нарушения и нарушения в месте введения.

Очень часто: периферические отёки (44,9 %), нарушения заживления ран (32,5 %), лихорадка
(18,6 %), боль (15,4 %).

Часто: ангионевротический отёк, преимущественно языка и глотки, грыжа послеоперационного рубца.

Исследования.

Часто: нарушения, выявленные при анализе функции печени (повышение уровней гамма-ГТ, АСТ, АЛТ).

*Постмаркетинговые исследования.

В контролируемых клинических испытаниях, в которых 3256 пациентов получали Сертикан в комбинации с другими иммуносупрессантами и находились под наблюдением не менее 1 года, у 3,1 % пациентов развивались злокачественные новообразования (1,0 % — злокачественные заболевания кожи; 0,6 % — лимфомы или лимфопролиферативные расстройства). Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось чаще у пациентов, получавших Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в виде микроэмульсии, по сравнению с пациентами контрольной группы. Общая частота возникновения побочных эффектов была ниже при снижении дозы циклоспорина (в виде микроэмульсии).

В клинических исследованиях рекомендуемый в настоящее время режим применения циклоспорина вместе с Сертиканом в низкой дозе обеспечил улучшение функции почек по сравнению с предыдущими исследованиями, в которых Сертикан вводили одновременно с полными дозами циклоспорина. Профиль нежелательных явлений, указанный выше, в целом был приблизительно одинаковым независимо от применения режима дозирования с полной или сниженной дозой циклоспорина.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в защищённом от света и влаги месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

1. Новартис Фарма Штайн АГ / Novartis Pharma Stein AG.
2. Сандоз С.Р.Л. / Sandoz S.R.L.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1. Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу-Муреш, жуд. Муреш, Румыния / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.