Certican

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Certican (Certican®)

Skład:

substancja czynna: everolimus;

1 tabletka zawiera 0,75 mg everolimusu;

substancje pomocnicze: butylohydroksytoluen (E 321), stearynian magnezu, laktoza jednowodna, hydroksypropylometyloceluloza, crospovidon, laktoza bezwodna.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki od białego do żółtawego koloru, z domieszkami, okrągłe, płaskie, z ściętym brzegiem; z wygrawerowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” – po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Selektywne immunosupresanty. Kod ATC L04A A18.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, wykazuje działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie proliferacji limfocytów T aktywowanych antygenem i tym samym klonalnego wzrostu limfocytów T zależnego od interleukin, takich jak interleukina-2 i interleukina-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomunikację sygnału, który zazwyczaj prowadzi do proliferacji komórek w przypadku wiązania tych czynników wzrostu limfocytów T z ich receptorami. Blokowanie tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do hamowania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.

Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z cytoplazmatycznym białkiem FKBP-12. W obecności ewerolimusu hamowane jest fosforylowanie p70 S6-kinazy stymulowane czynnikiem wzrostu. Ponieważ fosforylowanie p70 S6-kinazy jest kontrolowane przez FRAP (nazywane również mTOR), przypuszcza się, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się i w ten sposób wpływa na funkcję FRAP. FRAP to kluczowy białko regulacyjne kontrolujące metabolizm komórkowy, wzrost i proliferację; w ten sposób zaburzenie funkcji FRAP prowadzi do hamowania cyklu komórkowego wywołanego przez ewerolimus.

W związku z tym ewerolimus różni się od cyklosporyny pod względem mechanizmu działania. W modelach przedklinicznych alloprzeszczepienia kombinacja ewerolimusu i cyklosporyny była bardziej skuteczna niż każda z tych substancji stosowana oddzielnie.

Działanie ewerolimusu nie ogranicza się do limfocytów T. Ewerolimus całkowicie hamuje proliferację komórek hematopoetycznych i niehematopoetycznych stymulowanych czynnikami wzrostu, takich jak komórki mięśni gładkich naczyń. Proliferacja komórek mięśni głądskich naczyń stymulowana czynnikami wzrostu prowadzi do uszkodzenia komórek śródbłonka, co powoduje powstawanie neointimy, która odgrywa główną rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania. Badania przedkliniczne ewerolimusu wykazały hamowanie powstawania neointimy w modelu alloprzeszczepienia aorty szczura.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Maksymalne stężenia ewerolimusu osiągane były w ciągu 1–2 godzin po podaniu dawki doustnej. Stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów po przeszczepieniu były proporcjonalne do dawki w zakresie 0,25–15 mg. Względna biodostępność tabletek dyspergowalnych w porównaniu do biodostępności tabletek zwykłych wynosi 0,90 (90 % CI 0,76–1,07), biorąc pod uwagę stosunek AUC.

Wpływ pokarmu. Cmax i AUC ewerolimusu obniżały się odpowiednio o 60 % i 16 %, gdy tabletki przyjmowano z bardzo tłustym posiłkiem. Aby zminimalizować zmienność, Certican należy przyjmować albo podczas posiłku, albo między posiłkami.

Rozkład. Stężenia ewerolimusu we krwi i osoczu w zakresie 5–5000 ng/ml wynosiły od 17 % do 73 %. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 74 % u zdrowych ochotników i u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Objętość rozkładu związana z fazą terminalną (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki wynosiła 342 ± 107 l.

Metabolizm. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i białka P-glikoproteiny. Po podaniu doustnym jest głównym składnikiem krążącym we krwi. Sześć głównych metabolitów ewerolimusu wykryto we krwi człowieka, w tym trzy monohydroksylowane metabolity, dwa metabolity z otwartym pierścieniem hydrolitycznym oraz koniugat fosfotydylocholinowy ewerolimusu. Te metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności i miały one około 100 razy mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że większość całkowitej aktywności farmakologicznej ewerolimusu wynika z substancji pierwotnej.

Wydalanie. Po pojedynczym podaniu oznakowanego radioizotopem ewerolimusu u pacjentów po przeszczepieniu otrzymujących cyklosporynę, większość radioaktywności (80 %) wykryto w kale, a jedynie niewielka część (5 %) była wydalana z moczem. Środka nie wykryto ani w moczu, ani w kale.

Farmakokinetyka stanu stacjonarnego. Parametry farmakokinetyczne po podawaniu ewerolimusu 2 razy dziennie i cyklosporyny w postaci mikroemulsji były porównywalne u pacjentów po przeszczepieniu nerki i u pacjentów po przeszczepieniu serca. Stan stacjonarny osiągnięto w 4. dniu z 2–3-krotnym nasyceniem we krwi w porównaniu z wpływem po pierwszej dawce. Tmax osiągane było w ciągu 1–2 godzin po podaniu dawki. Przy dawce 0,75 mg 2 razy dziennie Cmax wynosiło średnio 11,1 + 4,6 ng/ml, a AUC wynosiło średnio 75 + 31 ng godz/ml. Przy dawce 0,75 mg 2 razy dziennie minimalne stężenia we krwi (Cmin) przed podaniem kolejnej dawki wynosiły średnio 4,1 + 2,1 ng/ml. Działanie ewerolimusu pozostawało stabilne przez pierwszy rok po przeszczepieniu. Cmin istotnie korelowało z AUC, współczynnik korelacji wynosił 0,86–0,94. Na podstawie analizy parametrów farmakokinetycznych u pacjentów po podaniu doustnym, klirens leku (CL/F) wynosił 8,8 l/h (zmienność między pacjentami – 27 %), a centralna objętość rozkładu (Vc/F) wynosiła 110 l (zmienność między pacjentami – 36 %). Pozostała zmienność stężeń leku we krwi wynosiła 31 %. Okres półtrwania – 28 ± 7 godzin.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Naruszenie funkcji wątroby. U 6 pacjentów z lekkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnia wartość AUC ewerolimusu była 1,6 razy wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. W dwóch niezależnych badaniach grup po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnia wartość AUC była odpowiednio 2,1 i 3,3 razy wyższa. U 6 pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) średnia wartość AUC była 3,6 razy wyższa. Średnie okresy półtrwania przy lekkich, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach funkcji wątroby wynosiły odpowiednio 52, 59 i 78 godzin.

Naruszenie funkcji nerek. Zaburzenie funkcji nerek u pacjentów po przeszczepieniu (zakres Clcrea 11–107 ml/min) nie wpływało na parametry farmakokinetyczne ewerolimusu.

Stosowanie w pediatrii. CL/F ewerolimusu liniowo wzrastał wraz z wiekiem pacjenta (od 1 do 16 lat), powierzchnią ciała (0,49–1,92 m²) i masą ciała (11–77 kg). Stan stacjonarny CL/F wynosił 10,2 ± 3,0 l/h/m², a okres półtrwania – 30 ± 11 godzin. 19 pacjentów w wieku dziecięcym (od 1 do 16 lat) z nowym przeszczepem nerki stosowało tabletki dyspergowalne Certicanu w dawce 0,8 mg/m² (maksimum 1,5 mg) 2 razy dziennie równocześnie z cyklosporyną w postaci mikroemulsji. U tej grupy pacjentów AUC ewerolimusu osiągnęło 87 ± 27 ng godz/ml i było porównywalne do wartości u dorosłych przyjmujących 0,75 mg leku 2 razy dziennie. Stacjonarne minimalne stężenia (C0) wynosiły 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Pacjenci w podeszłym wieku. Oszacowano graniczne zmniejszenie CL doustnie podawanego ewerolimusu o 0,33 % rocznie u dorosłych (badany zakres wieku 16–70 lat). Modyfikacja dawki nie jest wymagana.

Przynależność etniczna. Zgodnie z analizą parametrów farmakokinetycznych populacyjnych, klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) był (średnio) o 20 % wyższy u pacjentów rasy nieczarnej po przeszczepieniu.

Zależność „działanie–odpowiedź”. Średnie minimalne stężenie ewerolimusu (C0) w ciągu 6 miesięcy po przeszczepieniu zależało od częstości potwierdzonych biopsją przypadków odrzucania ostrego oraz od występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca (patrz tabela 1).

U biorców przeszczepu wątroby nie zaobserwowano wyraźnej zależności między minimalnymi stężeniami ewerolimusu a objawami klinicznymi.

Tabela 1

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Przeszczepienie nerki i serca

Profilaktyka odrzucenia przeszczepu u dorosłych pacjentów z niskim i umiarkowanym ryzykiem immunologicznym po allogenicznym przeszczepieniu nerki lub serca. Certican należy stosować w połączeniu z mikroemulsją cyklosporyny i kortykosteroidami. Wymagany jest stały monitoring terapeutycznych stężeń z oznaczaniem poziomów ewerolimusu i cyklosporyny we krwi.

Przeciwwskazania.

Certican jest przeciwwskazany u pacjentów znanie wrażliwych na ewerolimus, sirolimus lub którykolwiek z substancji pomocniczych. Indukcja z użyciem immunoglobuliny anty-T-lymfocytarnej jest przeciwwskazana, jeśli lek jest wskazany przy przeszczepieniu serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ewerolimus jest metabolizowany głównie w wątrobie, a częściowo także w ścianie jelita przez izoenzym CYP3A4. Jest również substretem dla systemu wydzielania wielu leków, tj. glikoproteiny P (PgP). Dlatego leki wpływające na CYP3A4 i/lub PgP mogą wpływać na wchłanianie ewerolimusu i jego dalsze wydalanie.

Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4 nie jest zalecane. Inhibitory PgP mogą zmniejszać wydzielanie ewerolimusu z komórek jelita i zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi. In vitro ewerolimus był konkurencyjnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6, co potencjalnie zwiększa stężenia leków metabolizowanych przez te enzymy. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimusu z lekami będącymi substratami CYP3A4 i CYP2D6, które mają wąski zakres terapeutyczny. Wszystkie badania interakcji in vivo przeprowadzono bez współużywania cyklosporyny.

Zobserwowane interakcje, ze względu na które współużywanie nie jest zalecane

Ryfampicyna (induktor CYP3A4). Wcześniejsze podawanie zdrowym ochotnikom wielokrotnych dawek ryfampicyny prowadziło do zwiększenia klirensu ewerolimusu o około 3 razy oraz do zmniejszenia Cmax o 58 % i AUC o 63 % po jednorazowym podaniu Certicanu (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ketokonazol (inhibitor CYP3A4). Wcześniejsze podawanie zdrowym ochotnikom wielokrotnych dawek ketokonazolu prowadziło do zwiększenia Cmax ewerolimusu 3,9-krotnie i AUC 15-krotnie po jednorazowym podaniu Certicanu (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Oczekiwane interakcje, ze względu na które współużywanie nie jest zalecane

Silne inhibitory/induktory CYP3A4. Współużywanie Certicanu z silnymi inhibitorami i/lub induktorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, rytonawir oraz/lub ryfampicyna, ryfabutyna) (patrz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zobserwowane interakcje, które należy uwzględnić

Interakcje wpływające na stosowanie Certicanu

Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4/PgP). Bio dostępność ewerolimusu istotnie wzrastała przy współużywaniu z cyklosporyną. W badaniu jednorazowej dawki podanej zdrowym ochotnikom mikroemulsja cyklosporyny (Sandimmun Neoral®) zwiększała AUC ewerolimusu o 168 % (zakres 46–365 %) i Cmax o 82 % (zakres 25–158 %) w porównaniu z podawaniem samego ewerolimusu. W przypadku zmiany dawki cyklosporyny może być konieczna korekta dawki ewerolimusu.

Erytromycyna (inhibitor CYP3A4). Wcześniejsze podawanie zdrowym ochotnikom wielokrotnych dawek erytromycyny zwiększało Cmax ewerolimusu 2-krotnie i AUC 4,4-krotnie po jednorazowym podaniu Certicanu.

Werapamil (inhibitor CYP3A4). Wcześniejsze podawanie zdrowym ochotnikom wielokrotnych dawek werapamilu zwiększało Cmax ewerolimusu 2,3-krotnie i AUC 3,5-krotnie.

Interakcje wpływające na stosowanie innych leków

Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4/PgP). Jeśli mikroemulsja cyklosporyny jest stosowana łącznie z Certicanem, może być konieczne niewielkie zmniejszenie dawki cyklosporyny (9–20 %) w celu osiągnięcia zalecanych minimalnych poziomów cyklosporyny (C0).

Oktreotyd. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu z depot oktreotydu zwiększało Cmin oktreotydu przy średnim geometrycznym stosunku ewerolimus/placbo wynoszącym 1,47-krotność.

Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP). Jednorazowe podanie Certicanu zdrowym ochotnikom jednocześnie z atorwastatyną lub prawastatyną nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani na ogólną bioaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu krwi. Jednak tych wyników nie można ekstrapolować na inne inhibitory reduktazy HMG-CoA.

Stan pacjentów stosujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i/lub fibraty należy kontrolować, ponieważ możliwe jest rozwinięcie się rabdomiozy i innych działań niepożądanych.

Midazolam (substrat CYP3A4). W badaniu krzyżowym interakcji leków składającym się z dwóch okresów, 25 zdrowych ochotników przyjmowało jednorazową dawkę doustną 4 mg midazolamu w pierwszym okresie. W drugim okresie przyjmowali ewerolimus 10 mg raz dziennie przez 5 dni i jednorazową dawkę 4 mg midazolamu wraz z ostatnią dawką ewerolimusu. Cmax midazolamu zwiększyła się 1,25-krotnie (90 % CI, 1,14–1,37) i AUC∞ wzrosła 1,30-krotnie (1,22–1,39). Okres półtrwania midazolamu pozostał niezmieniony. Badanie to wykazało, że ewerolimus jest słabym inhibitorem CYP3A4.

Inne możliwe interakcje.

Umiarkowane induktory CYP3A4. Induktory CYP3A4 (np. dziurawiec, leki przeciwpadaczkowe, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, leki przeciwwirusowe HIV: efawirenz, newiropina) mogą zwiększać metabolizm ewerolimusu i zmniejszać poziom ewerolimusu we krwi.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i PgP (np. leki przeciwgrzybicze (fluconazol), antybiotyki makrolidowe (erytromycyna), blokery kanałów wapniowych (werapamil, nikardypina, dyltiazem); * inhibitory proteazy* (nefynawir, indynawir, amprenawir) mogą zwiększać poziomy ewerolimusu we krwi.

Inhibitory PgP. Inhibitory PgP mogą zmniejszać wydzielanie ewerolimusu z komórek przewodu pokarmowego i zwiększać jego poziom we krwi.

Substraty CYP3A4 i CYP2D6. In vitro ewerolimus był konkurencyjnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6, który potencjalnie zwiększa stężenia leków metabolizowanych przez te enzymy. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ewerolimusu z lekami będącymi substratami CYP3A4 i CYP2D6, które mają wąski zakres terapeutyczny. Wszystkie badania interakcji in vivo przeprowadzono bez współużywania cyklosporyny.

Inhibitory ACE. Współużywanie Certicanu i inhibitorów ACE może zwiększyć ryzyko naprzewlekłego obrzęku.

Interakcja leku z pokarmem/napojami. Grejpfrut i sok grejpfrutowy wpływają na aktywność cytochromu P450 i PgP, dlatego należy unikać ich spożycia.

Szczepienia. Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiednią reakcję na szczepienia, dlatego szczepienia przeprowadzone podczas leczenia Certicanem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek żywych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Imunosupresja

Dane dotyczące stosowania Certicanu bez inhibitora kalsyneuryny (IK), takiego jak cyklosporyna lub tacrolius, są ograniczone. U pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie IK w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali leczenie IK, obserwowano zwiększone ryzyko ostrej odrzutu przeszczepu.

W badaniach klinicznych Certican stosowano w połączeniu z mikroemulsją cyklosporyny lub z tacroliuszem, basiliksybam i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań oceniających stosowanie Certicanu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi niż wymienione powyżej.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących stosowania Certicanu u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym.

Recepienci przeszczepów nerek z czasem izchemii zimnej > 40 godzin oraz z dodatnim krzyżowym testem limfocytów T z transfuzją specyficzną dla dawcy byli wykluczeni z badań klinicznych. W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepienia serca nie włączono pacjentów z panelowo reaktywnymi przeciwciałami (PRA) > 20%. W obu wskazaniach pacjenci byli wykluczeni, jeśli przeszczepiono im wiele narządów stałych (w tym więcej niż jedną nerkę), jeśli wcześniej przeszczepiono im inny organ lub jeśli byli odbiorcami organów niezgodnych pod względem ABO. Ryzyko immunologiczne u pacjentów, którzy nie byli wykluczeni z badań zgodnie z powyższymi kryteriami, uznawano za niskie.

Przeszczepienie serca: przeciwwskazania do indukcji z zastosowaniem immunoglobuliny anty-T-lymfocytarnej

Indukcja z użyciem immunoglobuliny anty-T-lymfocytarnej w połączeniu z Certicanem/cyklosporyną/steroidami jest przeciwwskazana. W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310) zaobserwowano istotnie wyższy poziom śmiertelności i zachorowalności na ciężkie infekcje w pierwszych trzech miesiącach po przeszczepieniu w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali terapię indukcyjną z zastosowaniem immunoglobuliny anty-T-lymfocytarnej i ewerolimusu (EWR), w porównaniu z aktywną grupą kontrolną, w której podawano mykofenolan mofetylu (MMF). Wzrost śmiertelności był szczególnie widoczny u pacjentów hospitalizowanych przed przeszczepieniem i wymagających wspomagania układu krążenia za pomocą pompy wspomagającej pracę komory (VAD) (śmiertelność przy stosowaniu EWR 5/9 (55,6 %) w porównaniu z MMF 1/14 (7,1 %)). Niezależnie od funkcji nerek śmiertelność była istotnie wyższa przy stosowaniu ewerolimusu w porównaniu z mykofenolanem w podgrupie z immunoglobuliną anty-T-lymfocytarną. Jednakże u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (GFR < 40 ml/min) odsetek zgonów był szczególnie wysoki, niemal 30% (śmiertelność przy stosowaniu EWR – 6/21 (28,6 %) w porównaniu z MMF 2/20 (10 %)).

Ciężkie i infekcje oportunistyczne

Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne, w tym Certican, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia infekcji oportunistycznych (bakterialnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych). Opisywano również przypadki śmiertelnych infekcji i sepsy u pacjentów otrzymujących Certican.

Wśród infekcji oportunistycznych, którym mogą być narażeni pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne, znajdują się infekcje wirusami z rodziny poliomawirusów, w tym nefropatia związana z wirusem BK, która może prowadzić do utraty przeszczepionej nerki, oraz postępująca rozsiana leukoencefalopatia (PML) związana z wirusem JC, która może mieć śmiertelny przebieg. Te infekcje są często związane z dużym ogólnym obciążeniem immunosupresją, co należy uwzględnić lekarzom przy rozpoznawaniu różnicowym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i pogorszeniem funkcji nerek lub objawami neurologicznymi.

W badaniach klinicznych dotyczących Certicanu zalecano profilaktykę przeciwbakteryjną przeciw zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) oraz przeciw cytomegalowirusowi (CMV) po przeszczepieniu, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem infekcji oportunistycznych.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby należy dokładnie monitorować stężenia podstawowe ewerolimusu we krwi (C0) oraz zaleca się dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Interakcje z silnymi inhibitorami i induktorami CYP3A4

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Certicanu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itakonazolem, worykonazolem, klaritromycyną, telitromycyną, rytonawirem) oraz induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, ryfabutyne), chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

Zaleca się monitorowanie stężeń podstawowych ewerolimusu we krwi całkowitej (C0) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 oraz po zakończeniu ich stosowania (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Chłoniaki i inne nowotwory złośliwe

U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym Certican, istnieje możliwość zwiększonego ryzyka rozwoju chłoniaków lub innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz „Działania niepożądane”). Sądzono, że absolutne ryzyko jest bardziej związane z długością i intensywnością immunosupresji niż z zastosowaniem konkretnego leku. Pacjenci powinni być regularnie badani pod kątem nowotworów skóry, zaleca się ograniczanie ekspozycji na światło słoneczne i promieniowanie UV oraz stosowanie odpowiednich kremów z filtrem przeciwsłonecznym.

Hyperlipidemia

Jednoczesne stosowanie Certicanu i mikroemulsji cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze wzrostem stężenia cholesterolu i trójglicerydów w surowicy, co może wymagać odpowiedniego leczenia. U pacjentów otrzymujących Certican należy monitorować poziom lipidów i w razie potrzeby rozpocząć terapię obejmującą leki obniżające poziom lipidów oraz odpowiednią dietę (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U pacjentów z istniejącą hiperlipidemią przed rozpoczęciem terapii immunosupresyjnej, w tym Certicanem, należy rozważyć potencjalne korzyści i możliwe ryzyko. Także w przypadku pacjentów z ciężką, trudną do kontrolowania hiperlipidemią należy ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuacją terapii Certicanem.

U pacjentów przyjmujących Certican w połączeniu z inhibitorem HMG-CoA-reduktazy i/lub fibranem należy monitorować możliwość wystąpienia rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, jak opisano w odpowiednich informacjach dotyczących tych leków (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Obrzęk naczynioruchowy

Jednoczesne stosowanie Certicanu i inhibitorów ACE często prowadziło do wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”).

Nefrotoksyczność

Stosowanie leku w połączeniu z wysokimi dawkami cyklosporyny zwiększa ryzyko zaburzeń funkcji nerek, dlatego konieczne jest zmniejszenie dawki cyklosporyny stosowanej w połączeniu z Certicanem w celu zapobiegania zaburzeniom funkcji nerek.

Zaleca się regularny monitoring funkcji nerek u wszystkich pacjentów. Należy pamiętać, że pacjenci z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy mogą wymagać odpowiedniej modyfikacji schematu immunosupresji. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, które negatywnie wpływają na funkcję nerek.

Proteinuria

Stosowanie Certicanu w połączeniu z inhibitorem kalsyneuryny (IK) u nowych odbiorców przeszczepu nerki może wiązać się z nasileniem proteinurii. Ryzyko zwiększa się przy podwyższonych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów z przeszczepioną nerką, u których podczas terapii utrzymującej immunosupresyjnej, w tym z inhibitorem kalsyneuryny, wystąpiła łagodna proteinuria, opisywano nasilenie proteinurii po zmianie terapii z IK na Certican. Po odstawieniu Certicanu i powrocie do stosowania IK obserwowano reakcję odwrotną. U pacjentów przyjmujących Certican należy monitorować poziom proteinurii.

Zator naczynia przeszczepu nerki

Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zatoru tętnic i żył nerki, co prowadziło do odrzutu przeszczepu. Zjawisko to najczęściej obserwowano w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu.

Powikłania związane z gojeniem ran

Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR, może osłabiać proces gojenia ran i prowadzić do takich powikłań po przeszczepieniu, jak rozwarstwienie brzegów rany, gromadzenie się płynu, infekcja rany, które mogą wymagać dodatkowego leczenia chirurgicznego.

Najczęściej zgłaszano limfocelę u odbiorców przeszczepu nerki, z tendencją do występowania u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała.

Wyciek osierdziowy i opłucnowy

Częstość występowania wycieku osierdziowego i opłucnowego jest zwiększona u odbiorców przeszczepu serca; zjawiska te występują zazwyczaj w ciągu 30 dni (w ponad 75% przypadków).

Niepłodność u mężczyzn

W literaturze medycznej opisano odwracalną azoospermię i oligospermię u pacjentów przyjmujących inhibitory mTOR. Badania toksykologiczne przedkliniczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. Niepłodność u mężczyzn należy rozpatrywać jako potencjalne ryzyko długotrwałej terapii Certicanem.

Rozstroje mikroangiopatyczne zakrzepowe

Jednoczesne stosowanie Certicanu i inhibitora kalsyneuryny (IK) może zwiększać ryzyko wystąpienia indukowanego IK zespołu hemolityczno-uremicznego / zespół zakrzepowo-zakrzepicy purpurowej / mikroangiopatia zakrzepowa.

Zaburzenia metaboliczne / nietolerancja substancji pomocniczych

Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niemogącego wchłaniać glukozy i galaktozy nie należy stosować tego leku.

Ten lek zawiera laktozę, dlatego jeśli stwierdzono u Ciebie nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Choroby śródmiąższowe płuc

Zgłoszono przypadki chorób śródmiąższowych płuc, tj. zapalenia śródmiąższowego płuc (pneumonii) i/lub włóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre zakończone śmiercią, u pacjentów otrzymujących rapamycynę lub jej pochodne, w tym Certican. Diagnozę choroby śródmiąższowej płuc (ILD) należy rozpatrywać u pacjentów z objawami infekcyjnej zapalenia płuc, która nie odpowiada na leczenie antybiotykami, ale infekcyjne, nowotworowe i inne nielekowe przyczyny zostały wykluczone po wykonaniu odpowiednich badań. Stan pacjentów zazwyczaj poprawiał się po odstawieniu Certicanu i/lub po podaniu terapii glikokortykosteroidowej. Jednakże odnotowano również przypadki śmiertelne.

Nowe przypadki cukrzycy

Podczas stosowania Certicanu obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. Dlatego należy monitorować stężenie glukozy we krwi u pacjentów przyjmujących Certican.

Szczepienia

Immunosupresanty mogą wpływać na odpowiednią reakcję na szczepienia, dlatego szczepienia przeprowadzone podczas leczenia Certicanem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek żywych.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Nie istnieją odpowiednie dane dotyczące stosowania Certicanu w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie toksyczne dla rozrodczości, w tym toksyczność dla embrionu i płodu. Potencjalne ryzyko nie jest ustalone. Certicanu nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla kobiety ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas terapii Certicanem i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia.

Nie wiadomo, czy ewerolimus przenika do mleka matki, jednak badania na zwierzętach wykazały, że ewerolimus i/lub jego metabolity łatwo przenikają do mleka matki u szczurów. Dlatego w czasie leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Certican powinno być prowadzone w warunkach szpitalnych wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w terapii immunosupresyjnej i leczeniu pacjentów po przeszczepieniu narządów, z dostępem do kontroli stężenia ewerolimusu we krwi pełnej.

Dorośli. Dawkę dzienną Certican należy stosować doustnie, podzieloną na dwie dawki (2 razy dziennie). Certican należy przyjmować albo z posiłkiem, albo między posiłkami, w tym samym czasie co cyklosporynę (w postaci mikroemulsji) lub tacroliusz.

Certican przeznaczony jest wyłącznie do stosowania doustnego.

Tabletki Certican należy połykać całkite, popijając jednym szklankiem wody, nie rozdrabniając przed zażyciem.

U pacjentów otrzymujących Certican może być konieczna korekta dawki, zależna od osiągniętych stężeń ewerolimusu we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi, zmian w leczeniu towarzyszącym i obrazie klinicznym. Korektę dawki można przeprowadzać w odstępach co 4–5 dni (patrz „Monitorowanie stężeń terapeutycznych”).

Dawkę 3 mg należy wykluczyć, ponieważ różne badania wykazały zwiększoną śmiertelność przy jej stosowaniu.

Przeszczepienie nerki i serca. Zalecana dawka początkowa leku wynosi 0,75 mg dwa razy dziennie i powinna być stosowana jak najszybciej po przeszczepieniu. Docelowy minimalny poziom stężenia wynosi 3–8 ng/ml.

Pacjenci niegoticzni. Częstość potwierdzonych biopsją przypadków ostrego odrzucania przeszczepu była istotnie wyższa u pacjentów niegoticznych niż u przedstawicieli innych ras. Dotychczas dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leku są ograniczone, aby można było sformułować konkretne rekomendacje dotyczące leczenia ewerolimusem pacjentów niegoticznych.

Dzieci. Brak wystarczających danych dotyczących stosowania Certican u dzieci, aby potwierdzić jego przyznaczenie pacjentom z tej grupy wiekowej. Istnieje jednak ograniczona informacja dotycząca przeszczepienia nerki u dzieci (patrz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Doświadczenie kliniczne stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Nie stwierdzono jednak wyraźnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku 65–70 lat i starszych w porównaniu z pacjentami młodszego wieku (patrz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana (patrz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby konieczna jest staranna kontrola stężeń ewerolimusu we krwi pełnej (C0). Pacjentom z niewydolnością wątroby o stopniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich dawki standardowej. U pacjentów z niewydolnością wątroby o stopniu umiarkowanym do ciężkiego (klasa B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha) dawkę należy zmniejszyć do około połowy dawki standardowej. Dalsze dozowanie powinno opierać się na monitorowaniu stężeń terapeutycznych.

Monitorowanie stężeń terapeutycznych. Zaleca się kontrolę terapeutycznego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Według danych analizy „wpływ–efektywność i wpływ–bezpieczeństwo”, pacjenci, u których minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej (C0) osiągnęło > 3 ng/ml, mieli niższą częstość potwierdzonych biopsją przypadków ostrego odrzucania przeszczepu zarówno nerki, jak i serca. Zalecana górna granica zakresu terapeutycznego nie powinna przekraczać 8 ng/ml. Dawki powyżej 12 ng/ml nie były badane. Powyższe zalecane zakresy stężeń ewerolimusu oparte są na danych uzyskanych metodami chromatografii cieczowej i spektrometrii mas tandemowej.

Szczególnie ważne jest monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi u pacjentów z niewydolnością wątroby; przy jednoczesnym stosowaniu silnych induktorów CYP3A4 i białka P-glikoproteiny lub inhibitorów, a także po zakończeniu ich stosowania; po istotnym zmniejszeniu dawki cyklosporyny lub jej odstawieniu (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Optymalnie, korekta dawki Certican powinna być przeprowadzana na podstawie więcej niż jednego pomiaru stężenia minimalnego (C0), wykonanego nie wcześniej niż po upływie 4–5 dni od ostatniej zmiany dawki. U pacjentów z niewydolnością wątroby korekta dawki powinna opierać się na dwóch kolejnych pomiarach stężenia minimalnego, z uwzględnieniem długiego okresu półtrwania ewerolimusu. Ponieważ cyklosporyna oddziałuje z ewerolimusem, stężenia ewerolimusu mogą obniżać się przy zmniejszeniu dawki cyklosporyny (tj. stężenie minimalne (C0) < 50 ng/ml) (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zalecane dawki cyklosporyny przy przeszczepieniu nerek. Certican nie powinien być stosowany przez dłuższy czas jednoczesnie z wysokimi dawkami cyklosporyny. W wyniku zmniejszenia dawki cyklosporyny u pacjentów z przeszczepioną nerką, stosujących Certican, poprawia się funkcja nerek. Terapię Certicanem oraz zmniejszenie dawki cyklosporyny i steroidów należy rozpocząć natychmiast po przeszczepieniu nerki. Certican nie powinien być stosowany jednoczesnie z wysokimi dawkami cyklosporyny. W badaniu A2309 średnia dawka początkowa cyklosporyny wynosiła 5,21 ± 2,72 mg/kg/dzień. Następnie dawkę dostosowywano w celu osiągnięcia zalecanego docelowego poziomu cyklosporyny we krwi (patrz tabela 2), stopniowo zmniejszając ją do średniej dawki 1,49 ± 0,68 mg/kg/dzień i średniego stężenia minimalnego cyklosporyny we krwi 55 ± 38 ng/ml po 12 miesiącach.

Tabela 2

Zalecany zakres stężeń minimalnych cyklosporyny we krwi u pacjentów przyjmujących Certican

Jeśli skrócenie wpływu cyklosporyny prowadzi do objawów odrzucania przeszczepu, należy przeanalizować celowość dalszego leczenia Certicanem.

Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że stężenie równowagowe everolimusu w całkowitej krwi (C0) wynosi ≥ 3 ng/ml.

W przypadku długotrwałej terapii (ponad 12 miesięcy) istnieje ograniczona ilość danych dotyczących dawek Certicanu w połączeniu z niskim poziomem cyklosporyny (C0) poniżej 50 ng/ml lub poziomem C2 poniżej 350 ng/ml.

Dawki cyklosporyny zalecane przy przeszczepieniu serca. Pacjenci, którzy przeszli przeszczepienie serca i znajdują się w fazie wspierającej leczenia, powinni otrzymywać zmniejszoną dawkę cyklosporyny jako dawkę dopuszczalną w celu poprawy funkcji nerek (patrz tabela 3). U pacjentów po przeszczepieniu serca dawkę cyklosporyny można ustalać na podstawie minimalnych stężeń cyklosporyny we krwi podanych w tabeli 3.

Tabela 3

Przeszczepienie serca: Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących Certican

Zaleca się kontynuowanie stosowania obniżonych minimalnych stężeń cyklosporyny (C0) w zakresie 50–100 ng/ml podczas leczenia w połączeniu z Certicanem przez okres 12 miesięcy. Dane dotyczące pacjentów po przeszczepie serca, którzy kontynuowali ten schemat leczenia przez ponad 12 miesięcy, są jednak ograniczone.

Stężenia cyklosporyny należy starannie monitorować, aby zapewnić ich odpowiedniość do zalecanego zakresu w celu zmniejszenia ryzyka nefrotoksyczności (patrz „Szczególne środki ostrożności”).

Pacjenci, u których trwałe ryzyko odrzucenia przeszczepu przeszkadza w doborze niższego stężenia cyklosporyny we krwi, są narażeni na zwiększone ryzyko nefrotoksyczności. W takich przypadkach należy przeanalizować celowość kontynuowania leczenia Certicanem w świetle innych dostępnych metod terapii.

Zmniejszenie dawki cyklosporyny należy rozpoczynać dopiero po potwierdzeniu osiągnięcia stężenia równowagowego (C0) ewerolimusu we krwi na poziomie ≥ 3 ng/ml.

Dzieci. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania Certicanu u dzieci (patrz „Sposób stosowania i dawki”).

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania są bardzo ograniczone. Znany jest jeden przypadek przypadkowego podania 1,5 mg ewerolimusu 2-letniemu dziecku, jednak nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Jednorazowe dawki do 25 mg podawane pacjentom po przeszczepie były dobrze tolerowane.

W przypadku przedawkowania należy podjąć wspomagające działania ogólnopodtrzymujące.

Efekty uboczne.

Certican w połączeniu z cyklosporyną badano w pięciu badaniach u biorców przeszczepu nerki, łącznie u 2497 pacjentów (w tym dwa badania bez grupy kontrolnej z Certicanem) oraz w trzech badaniach u biorców przeszczepu serca, łącznie u 1531 pacjentów (populacja „wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie”).

Dodatkowo Certican w połączeniu z tachrolimusem badano w jednym badaniu obejmującym 719 biorców przeszczepu wątroby (populacja „wszyscy pacjenci, którzy rozpoczęli leczenie”).

Częstość efektów ubocznych wymienionych poniżej określono na podstawie analizy przypadków obserwowanych w ciągu 12 miesięcy w wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach kontrolowanych, w których badano stosowanie Certicanu w połączeniu z inhibitorami kalcyniewryny i kortykosteroidami u biorców przeszczepów. Wszystkie badania obejmowały grupę leczoną bez Certicanu, opartą na standardowej terapii CNI.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które mogą być lub są prawdopodobnie związane z Certicanem i które zaobserwowano w badaniach klinicznych fazy III. Chyba że wskazano inaczej, zaburzenia te występowały z większą częstością w badaniach fazy III, w których porównywano Certican z innymi standardowymi schematami terapii bez Certicanu, lub z taką samą częstością, jeśli efekt był znanym skutkiem ubocznym leku porównawczego (kwas mykofenolowy) w badaniach przeszczepów nerki i serca. Profil efektów ubocznych jest stosunkowo stały we wszystkich wskazaniach po przeszczepie. Sklasyfikowano je zgodnie z klasami narządów według MedDRA.

Efekty uboczne leków zaobserwowane w badaniach klinicznych wymieniono według klas układów narządów MedDRA. W ramach każdej klasy układów narządów efekty uboczne są uporządkowane według malejącej częstości występowania. Ponadto odpowiednia kategoria częstości dla każdego efektu ubocznego oparta jest na następującej klasyfikacji (CIOMS III): bardzo często > 1/10, często > 1/100 i < 1/10, czasem > 1/1000 i < 1/100, rzadko > 1/10000 i < 1/1000, bardzo rzadko < 1/10000 oraz nieznane.

Infekcje i inwazje.

Bardzo często: infekcje wirusowe, bakteryjne i grzybicze (63,1%), infekcje dróg oddechowych górnych (24,8%), infekcje dróg moczowych (24,8%; często przy przeszczepie serca), infekcje dróg oddechowych dolnych, w tym zapalenie płuc (12,9%; często przy przeszczepie nerki).

Często: sepsa, infekcja rany.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbie i polipy).

Często: nowotwory złośliwe lub nieokreślone, nowotwory skóry.

Czasem: chłoniaki, zaburzenia limfoproliferacyjne.

Krew i układ limfatyczny.

Bardzo często: anemia/erytropenia (41,9%), leukopenia (15,8%), trombocytopenia (11,1%).

Często: pancytopenia, zaburzenia trombotyczno-mikroangiopatyczne (trombotyczna małopłyta pępurzycza, zespół hemolityczno-uremiczny, trombotyczne mikroangiopatie).

Zaburzenia endokrynologiczne.

Czasem: hipogonadyzm u mężczyzn (obniżony poziom testosteronu, podwyższenie poziomu hormonu folikulotropowego i hormonu luteinizującego).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania.

Bardzo często: hiperlipidemia (cholesterol i trójglicerydy) (52,2%), nowo zdiagnozowana cukrzyca (21,2%), hipokaliemia (12,9%).

Zaburzenia psychiczne.

Bardzo często: bezsenność (26,9%), lęk (15,1%).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

Bardzo często: ból głowy (28,0%).

Zaburzenia serca.

Bardzo często: wylew osierdzia (przy przeszczepie serca) (39,8%).

Często: tachykardia.

Zaburzenia naczyniowe.

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze (46,2%), zatorowość żylna (12,2%).

Często: limfocela (przy przeszczepie nerki i serca), krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepu nerki.

Rzadko: zapalenie naczyń leukocytoklastyczne*.

Nieznane: limfodema.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia.

Bardzo często: wylew opłucnej (25,4%; często przy przeszczepie nerki), kaszel (20,4%; często przy przeszczepie nerki), duszność (16,8%; często przy przeszczepie nerki).

Często: zapalenie płuc.

Czasem: choroba śródmiąższowa płuc.

Rzadko: białaczka alwetolarna płuc*.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego.

Bardzo często: zaparcia, ból brzucha (18,4%), biegunka (19,2%), nudności (29,6%), wymioty (14,6%).

Często: ból gardła i jamy ustnej, zapalenie trzustki, stomatyt/owrzodzenia w jamie ustnej.

Zaburzenia funkcji wątroby i pęcherza żółciowego.

Czasem: niezakaźny zapalenie wątroby, żółtaczka.

Skóra i tkanka podskórna.

Często: trądzik, wysypka.

Rzadko: erytrodermia*.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: możliwe reakcje nadwrażliwości.

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanka łączna.

Często: bóle stawów, bóle mięśni.

Układ moczowy.

Często: proteinuria, martwica kanalików nerkowych (przy przeszczepie nerki), niewydolność nerek, głównie w przypadku stosowania z pełną dawką inhibitora kalcyniewryny – cyklosporyny.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Często: dysfunkcja erekcyjna, torbiel jajnika*.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania.

Bardzo często: obrzęk obwodowy (44,9%), zaburzenia gojenia ran (32,5%), gorączka (18,6%), ból (15,4%).

Często: obrzęk naczynioruchowy, głównie języka i gardła, głównie przy stosowaniu inhibitorów ACE, przepuklina bliznowato-pooperacyjna.

Badania.

Często: zaburzenia wykryte w badaniach funkcji wątroby (podwyższenie poziomu GGTP, AST, ALT).

*Badania pozarejestrowe.

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których 3256 pacjentów otrzymywało Certican w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i było obserwowanych przez co najmniej 1 rok, u 3,1% pacjentów rozwinęły się nowotwory złośliwe (1,0% – nowotwory skóry; 0,6% – chłoniaki lub zaburzenia limfoproliferacyjne). Wystąpienie efektów ubocznych może zależeć od stopnia i długości trwania immunosupresji. W głównych badaniach podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w postaci mikroemulsji niż u pacjentów w grupie kontrolnej. Ogólna częstość występowania efektów ubocznych była niższa przy zmniejszeniu dawki cyklosporyny (w postaci mikroemulsji).

W badaniach klinicznych obecnie zalecany schemat stosowania cyklosporyny wraz z Certicanem w niskiej dawce przyniósł poprawę funkcji nerek w porównaniu do wcześniejszych badań, w których Certican podawano jednocześnie z pełnymi dawkami cyklosporyny. Profil niepożądanych zdarzeń, opisany powyżej, był ogólnie zbliżony niezależnie od stosowania schematu dawkowania z pełną lub zmniejszoną dawką cyklosporyny.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 6 blisterów w pudełku z tektury kartonowej.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.R.L. / Sandoz S.R.L.

Siedziba producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Szwajcaria / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Rumunia / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.