Certican

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SERTICAN (CERTICAN®)

Composición:

Principio activo: everolimus;

1 tableta contiene 0,75 mg de everolimus;

Excipientes: butilhidroxitolueno (E 321), estearato de magnesio, lactosa monohidrato, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de color blanco a amarillento, con inclusiones, redondas, planas, con borde biselado; con grabado «CL» en un lado y «NVR» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A18.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Everolimus, un inhibidor de la señal de proliferación, ejerce un efecto inmunosupresor mediante la inhibición de la proliferación de linfocitos T activados por antígenos y, por consiguiente, la expansión clonal mediada por interleucinas de linfocitos T específicos, como la interleucina-2 y la interleucina-15. Everolimus inhibe la transducción de señales intracelulares que normalmente conduce a la proliferación celular tras la unión de estos factores de crecimiento a sus receptores en los linfocitos T. La inhibición de esta señal por everolimus induce un arresto celular en la fase G1 del ciclo celular.

A nivel molecular, everolimus forma un complejo con la proteína citoplasmática FKBP-12. En presencia de everolimus, se inhibe la fosforilación de la p70 S6 quinasa inducida por factores de crecimiento. Dado que la fosforilación de la p70 S6 quinasa está regulada por FRAP (también denominada mTOR), se considera que el complejo everolimus-FKBP-12 se une e interfiere con la función de FRAP. FRAP es una proteína reguladora clave que controla el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; así, la alteración de la función de FRAP conduce a la supresión del ciclo celular inducida por everolimus.

Por tanto, everolimus difiere del ciclosporina en su mecanismo de acción. En modelos preclínicos de aloinjerto, la combinación de everolimus y ciclosporina fue más eficaz que cualquiera de los compuestos por separado.

El efecto de everolimus no se limita a los linfocitos T. Everolimus inhibe completamente la proliferación de células hematopoyéticas y no hematopoyéticas estimuladas por factores de crecimiento, como las células musculares lisas vasculares. La proliferación de células musculares lisas vasculares, inducida por factores de crecimiento tras el daño endotelial, conduce a la formación de neointima, que desempeña un papel fundamental en la patogénesis del rechazo crónico. Estudios preclínicos con everolimus han demostrado la inhibición de la formación de neointima en un modelo de aloinjerto de aorta en ratas.

Farmacocinética.

Absorción. Las concentraciones máximas de everolimus se alcanzaron entre 1 y 2 horas tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas de everolimus en pacientes trasplantados son proporcionales a la dosis en el rango de 0,25–15 mg. La biodisponibilidad relativa de la tableta dispersable en comparación con la tableta convencional es de 0,90 (IC del 90 %: 0,76–1,07), según la relación de AUC.

Efecto de los alimentos. La Cmax y la AUC de everolimus se redujeron en un 60 % y un 16 %, respectivamente, cuando las tabletas se tomaron con una comida muy grasa. Para minimizar la variabilidad, Seretide debe tomarse ya sea con las comidas o entre comidas.

Distribución. La relación entre concentraciones de everolimus en sangre total y plasma oscila entre 17 % y 73 % en un rango de concentraciones de 5–5000 ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74 % en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia hepática moderada. El volumen de distribución asociado con la fase terminal (Vz/F) en pacientes trasplantados de riñón es de 342 ± 107 l.

Metabolismo. Everolimus es sustrato del CYP3A4 y de la glucoproteína P. Tras la administración oral, es el principal componente circulante en sangre. Se han identificado seis metabolitos principales de everolimus en sangre humana, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos metabolitos con anillo hidrolítico abierto y un conjugado de everolimus con fosfatidilcolina. Estos metabolitos también se detectaron en animales en estudios de toxicidad y mostraron una actividad aproximadamente 100 veces menor que la del propio everolimus. Por tanto, se considera que la mayor parte de la actividad farmacológica total de everolimus se debe al principio activo original.

Eliminación. Tras una dosis única de everolimus marcado con radioisótopo en pacientes trasplantados que reciben ciclosporina, la mayor parte de la radiactividad (80 %) se recuperó en heces y solo una fracción mínima (5 %) se excretó por orina. No se detectaron restos del fármaco ni en orina ni en heces.

Farmacocinética en estado estacionario. Los parámetros farmacocinéticos tras la administración de everolimus dos veces al día junto con ciclosporina en forma de microemulsión son comparables en pacientes trasplantados de riñón y en pacientes trasplantados de corazón. Se alcanzó el estado estacionario al cuarto día, con una acumulación de 2–3 veces respecto a la exposición tras la primera dosis. El Tmax se alcanzó entre 1 y 2 horas tras la dosis. Con una dosis de 0,75 mg dos veces al día, la Cmax fue de 11,1 + 4,6 ng/ml en promedio, y la AUC fue de 75 + 31 ng·h/ml en promedio. Con una dosis de 0,75 mg dos veces al día, los niveles mínimos en sangre (Cmin) antes de la siguiente dosis fueron de 4,1 + 2,1 ng/ml en promedio. El efecto de everolimus se mantuvo estable durante el primer año tras el trasplante. La Cmin mostró una correlación significativa con la AUC, con un coeficiente de correlación de 0,86–0,94. Según el análisis de parámetros farmacocinéticos en pacientes tras la administración oral, el aclaramiento del fármaco (CL/F) fue de 8,8 l/h (variabilidad interpaciente del 27 %) y el volumen de distribución central (Vc/F) fue de 110 l (variabilidad interpaciente del 36 %). La variabilidad residual en las concentraciones plasmáticas del fármaco fue del 31 %. El periodo de semivida es de 28 ± 7 horas.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática. En 6 pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh), el valor medio de AUC de everolimus fue 1,6 veces mayor que en pacientes con función hepática normal. En dos estudios independientes con grupos de 8 y 9 pacientes con alteración hepática moderada (clase B según Child-Pugh), el valor medio de AUC fue 2,1 y 3,3 veces mayor, respectivamente. En 6 pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), el valor medio de AUC fue 3,6 veces mayor. Los periodos medios de semivida en alteraciones hepáticas leve, moderada y grave fueron de 52, 59 y 78 horas, respectivamente.

Alteración de la función renal. La alteración de la función renal en pacientes trasplantados (rango de Clcrea de 11–107 ml/min) no influyó en los parámetros farmacocinéticos de everolimus.

Uso en pediatría. El CL/F de everolimus aumentó linealmente con la edad del paciente (de 1 a 16 años), la superficie corporal (0,49–1,92 m²) y la masa corporal (11–77 kg). El CL/F ajustado fue de 10,2 ± 3,0 l/h/m², y el periodo de semivida fue de 30 ± 11 horas. Diecinueve pacientes pediátricos (de 1 a 16 años) con trasplante renal de novo recibieron tabletas dispersables de Seretide a una dosis de 0,8 mg/m² (máximo 1,5 mg) dos veces al día, simultáneamente con ciclosporina en forma de microemulsión. En esta categoría de pacientes, la AUC de everolimus fue de 87 ± 27 ng·h/ml, similar a la observada en adultos que recibieron 0,75 mg del fármaco dos veces al día. Los niveles mínimos en estado estacionario (C0) fueron de 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Pacientes de edad avanzada. Se estimó una disminución marginal del CL del everolimus oral del 0,33 % por año en adultos (rango de edad estudiado: 16–70 años). No se requiere ajuste de dosis.

Pertenencia étnica. Según el análisis poblacional de parámetros farmacocinéticos, el aclaramiento del fármaco tras la administración oral (CL/F) fue (en promedio) un 20 % mayor en pacientes de raza no negra que habían recibido trasplante.

Relación «efecto–respuesta». La concentración mínima media de everolimus (C0) durante los 6 meses posteriores al trasplante dependió de la frecuencia de episodios de rechazo agudo confirmado por biopsia y de trombocitopenia en pacientes trasplantados de riñón y corazón (véase la tabla 1).

En receptores de trasplante hepático no se observó una relación clara entre las concentraciones mínimas de everolimus y los eventos clínicos.

Tabla 1

Características clínicas.

Indicaciones.

Trasplante de riñón y corazón

Prevención del rechazo del injerto en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo o moderado tras un trasplante alogénico de riñón o corazón. Certican debe administrarse en combinación con microemulsión de ciclosporina y corticosteroides. Es necesario un monitoreo terapéutico continuo con medición de los niveles sanguíneos de everolimus y ciclosporina.

Contraindicaciones.

Certican está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al everolimus, sirolimus o a cualquiera de los excipientes. La inmunoglobulina anti-linfocitos T está contraindicada si el medicamento está indicado en el trasplante de corazón.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El everolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, en cierta medida, en la pared intestinal por la acción del isoenzima CYP3A4. También es sustrato del sistema de expulsión de muchos fármacos, la glucoproteína P (P-gp). Por lo tanto, los medicamentos que afectan a CYP3A4 y/o a P-gp pueden influir en la absorción y posterior eliminación del everolimus.

No se recomienda el tratamiento concomitante con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4. Los inhibidores de P-gp pueden reducir la eliminación del everolimus desde las células intestinales y aumentar su concentración en sangre. In vitro, el everolimus fue un inhibidor competitivo de CYP3A4 y CYP2D6, lo que potencialmente aumenta las concentraciones de medicamentos que se metabolizan por estas enzimas. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar everolimus concomitantemente con sustratos de CYP3A4 y CYP2D6 que tengan un índice terapéutico estrecho. Todos los estudios de interacción in vivo se realizaron sin la administración concomitante de ciclosporina.

Tipos de interacciones observadas, por las cuales no se recomienda la administración concomitante

Rifampicina (inductor de CYP3A4). La administración previa de dosis múltiples de rifampicina a voluntarios sanos provocó un aumento del aclaramiento del everolimus aproximadamente tres veces, y una reducción del Cmax en un 58 % y del AUC en un 63 % tras la administración única de Certican (ver «Instrucciones de uso»).

Cetoconazol (inhibidor de CYP3A4). La administración previa de dosis múltiples de ketoconazol a voluntarios sanos provocó un aumento del Cmax del everolimus en 3,9 veces y del AUC en 15 veces tras la administración única de Certican (ver «Instrucciones de uso»).

Tipos de interacciones esperadas, por las cuales no se recomienda la administración concomitante

Inhibidores/inductores potentes de CYP3A4. La administración conjunta de Certican con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 (como itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir y/o rifampicina, rifabutina) (ver «Instrucciones de uso»).

Tipos de interacciones observadas que deben tenerse en cuenta

Interacciones que afectan la administración de Certican

Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/P-gp). La biodisponibilidad del everolimus aumentó significativamente con la administración concomitante de ciclosporina. En un estudio de dosis única en voluntarios sanos, la ciclosporina en forma de microemulsión (Sandimmun Neoral®) aumentó el AUC del everolimus en un 168 % (rango 46–365 %) y el Cmax en un 82 % (rango 25–158 %) en comparación con la administración de solo everolimus. Si se modifica la dosis de ciclosporina, puede ser necesaria una ajuste de la dosis de everolimus.

Eritromicina (inhibidor de CYP3A4). La administración previa de dosis múltiples de eritromicina a voluntarios sanos aumentó el Cmax del everolimus en 2 veces y el AUC en 4,4 veces tras la administración única de Certican.

Verapamilo (inhibidor de CYP3A4). La administración previa de dosis múltiples de verapamilo a voluntarios sanos aumentó el Cmax del everolimus en 2,3 veces y el AUC en 3,5 veces.

Interacciones que afectan la administración de otros medicamentos

Ciclosporina (inhibidor de CYP3A4/P-gp). Cuando la ciclosporina en forma de microemulsión se administra conjuntamente con Certican, puede ser necesario un ligero ajuste (9–20 %) de la dosis de ciclosporina para alcanzar los niveles mínimos recomendados (C0).

Octreótido. La administración concomitante de everolimus con octreótido en depósito aumentó la Cmin del octreótido con una razón geométrica media de 1,47 veces (everolimus/placébo).

Atorvastatina (sustrato de CYP3A4) y pravastatina (sustrato de P-gp). La administración única de Certican a voluntarios sanos simultáneamente con atorvastatina o pravastatina no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de atorvastatina, pravastatina y everolimus, ni sobre la biodisponibilidad total de la HMG-CoA reductasa en plasma. Sin embargo, estos resultados no pueden extrapolarse a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Debe controlarse el estado de los pacientes que toman inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o fibratos, ya que existe el riesgo de desarrollar rabdomiólisis y otros efectos adversos.

Mida-zolam (sustrato de CYP3A4). En un estudio cruzado de interacción medicamentosa de dos periodos, 25 voluntarios sanos recibieron una dosis oral única de 4 mg de mida-zolam en el primer periodo. En el segundo periodo, recibieron everolimus 10 mg una vez al día durante 5 días y una dosis única de 4 mg de mida-zolam junto con la última dosis de everolimus. El Cmax del mida-zolam aumentó en un 1,25 veces (IC del 90 %, 1,14–1,37) y el AUC∞ aumentó en un 1,30 veces (1,22–1,39). El periodo de semivida del mida-zolam permaneció sin cambios. Este estudio demostró que el everolimus es un inhibidor débil de CYP3A4.

Otras posibles interacciones.

Inductores moderados de CYP3A4. Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo, hipérico, anticonvulsivos, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, medicamentos anti-VIH: efavirenz, nevirapina) pueden aumentar el metabolismo del everolimus y reducir sus niveles sanguíneos.

Inhibidores moderados de CYP3A4 y P-gp (por ejemplo, antifúngicos (fluconazol), antibióticos macrólidos (eritromicina), bloqueadores de canales de calcio (verapamilo, nicardipino, diltiazem); inhibidores de proteasas (nelfinavir, indinavir, amprenavir) pueden aumentar los niveles sanguíneos de everolimus.

Inhibidores de P-gp. Los inhibidores de P-gp pueden reducir la expulsión del everolimus desde las células del tracto gastrointestinal y aumentar sus niveles sanguíneos.

Sustratos de CYP3A4 y CYP2D6. In vitro, el everolimus fue un inhibidor competitivo de CYP3A4 y CYP2D6, lo que potencialmente aumenta las concentraciones de medicamentos que se metabolizan por estas enzimas. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar concomitantemente everolimus con sustratos de CYP3A4 y CYP2D6 que tengan un índice terapéutico estrecho. Todos los estudios de interacción in vivo se realizaron sin la administración concomitante de ciclosporina.

Inhibidores de la ECA. La administración concomitante de Certican e inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de angioedema.

Interacción del medicamento con alimentos/bebidas. La toronja y el jugo de toronja afectan la actividad del citocromo P450 y de P-gp, por lo que su consumo debe evitarse.

Vacunación. Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta adecuada a la vacunación; por lo tanto, la vacunación durante el tratamiento con Certican puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas.

Características de uso.

Inmunosupresión

Existen datos limitados sobre el uso de Certican sin un inhibidor de calcineurina (ICN), como ciclosporina o tacrolimus. Se ha observado un mayor riesgo de rechazo agudo en pacientes que interrumpieron el tratamiento con ICN, en comparación con aquellos que continuaron recibiendo ICN.

En estudios clínicos, Certican se utilizó simultáneamente con microemulsión de ciclosporina o con tacrolimus, basiliximab y corticosteroides. No se han realizado estudios adecuados sobre el uso de Certican en combinación con otros inmunosupresores distintos de los mencionados.

No se han llevado a cabo estudios adecuados sobre el uso de Certican en pacientes con alto riesgo inmunológico.

Los receptores de trasplante renal con isquemia fría > 40 horas o con prueba cruzada positiva de linfocitos T con transfusión específica del donante fueron excluidos de los estudios clínicos. En los ensayos clínicos de trasplante cardíaco no se incluyeron pacientes con anticuerpos panel-reactivos (PRA) > 20 %. En ambos indicaciones, se excluyeron pacientes que habían recibido trasplante múltiple de órganos sólidos (incluyendo más de un riñón), que habían recibido un trasplante previo o que eran receptores de órganos incompatibles ABO. El riesgo inmunológico en pacientes no excluidos según los criterios anteriores se consideró bajo.

Trasplante cardíaco: contraindicación de inducción con inmunoglobulina anti-linfocitos T

La inducción con inmunoglobulina anti-linfocitos T con uso concomitante de Certican/ciclosporina/esteroides está contraindicada. En un estudio clínico con pacientes sometidos a trasplante cardíaco (estudio A2310), se observó un aumento significativo de mortalidad y morbilidad por infecciones graves durante los primeros tres meses tras el trasplante en el subgrupo de pacientes que recibieron terapia de inducción con inmunoglobulina anti-linfocitos T y everolimus (EVRL), en comparación con el grupo control activo que recibió micofenolato mofetilo (MMF). El aumento de mortalidad fue especialmente notable en pacientes hospitalizados antes del trasplante y que necesitaban un dispositivo de asistencia ventricular (VAD) (mortalidad con EVRL: 5/9 (55,6 %) frente a MMF: 1/14 (7,1 %)). Independientemente de la función renal, la mortalidad fue significativamente mayor con everolimus en comparación con micofenolato en el subgrupo que recibió inmunoglobulina anti-linfocitos T. Sin embargo, en pacientes con disfunción renal (TFG < 40 ml/min), la tasa de mortalidad fue especialmente alta, casi del 30 % (mortalidad con EVRL: 6/21 (28,6 %) frente a MMF: 2/20 (10 %)).

Infecciones graves y oportunistas

Los pacientes que reciben inmunosupresores, incluido Certican, tienen un riesgo aumentado de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias). También se han notificado infecciones fatales y sepsis en pacientes tratados con Certican.

Entre las infecciones oportunistas a las que pueden ser susceptibles los pacientes tratados con inmunosupresores se incluyen infecciones por poliomavirus, como la nefropatía asociada al virus BK, que puede provocar pérdida del injerto renal, y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC, que puede tener consecuencias fatales. Estas infecciones suelen estar asociadas con una alta carga inmunosupresora general, lo que los médicos deben tener en cuenta al realizar un diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos.

En estudios clínicos con Certican, se recomendó profilaxis antimicrobiana contra la neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (carinii) y citomegalovirus (CMV) tras el trasplante, especialmente en pacientes con mayor riesgo de infecciones oportunistas.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática, se debe controlar cuidadosamente los niveles mínimos de everolimus en sangre (C0), y se recomienda ajustar la dosis de everolimus (ver «Posología y forma de administración»).

Interacción con inhibidores e inductores potentes del CYP3A4

No se recomienda el uso concomitante de Certican con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) ni con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina), a menos que la utilidad supere el riesgo.

Se recomienda el monitoreo de los niveles mínimos de everolimus en sangre total (C0) durante el uso concomitante de inductores o inhibidores del CYP3A4, así como tras la finalización de su administración (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Linfomas y otros tumores malignos

En pacientes que reciben inmunosupresores, incluido Certican, puede aumentar el riesgo de linfomas u otros tumores malignos, especialmente de piel (ver «Reacciones adversas»). Se considera que el riesgo absoluto está más relacionado con la duración e intensidad de la inmunosupresión que con el uso de un fármaco específico. Los pacientes deben someterse a exámenes periódicos para detectar tumores cutáneos, se recomienda limitar la exposición a la luz solar y a los rayos ultravioleta, y se debe usar una crema protectora solar adecuada.

Hiperlipidemia

La administración concomitante de Certican y microemulsión de ciclosporina en pacientes trasplantados se ha asociado con un aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos en suero, lo que puede requerir tratamiento específico. En pacientes tratados con Certican, se debe controlar el perfil lipídico y, si es necesario, iniciar terapia con medicamentos hipolipemiantes y dieta adecuada (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes con hiperlipidemia preexistente, se debe valorar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento con Certican frente al riesgo posible antes de iniciar la terapia inmunosupresora. Asimismo, se debe reevaluar el balance beneficio-riesgo en pacientes con hiperlipidemia grave y persistente que continúan con Certican.

En pacientes que toman Certican en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fármaco fibrato, se debe vigilar la posible aparición de rabdomiólisis y otros efectos adversos, como se describe en la información correspondiente sobre estos medicamentos (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Angioedema

La administración concomitante de Certican e inhibidores de la ECA frecuentemente ha provocado angioedema (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nefrotoxicidad

El uso del medicamento junto con dosis altas de ciclosporina aumenta el riesgo de alteraciones de la función renal, por lo que es necesario reducir la dosis de ciclosporina cuando se administra en combinación con Certican para prevenir disfunción renal.

Se recomienda el monitoreo regular de la función renal en todos los pacientes. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con niveles elevados de creatinina en suero requerirán modificaciones adecuadas del régimen inmunosupresor. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente otros medicamentos que afecten negativamente la función renal.

Proteinuria

El uso de Certican junto con un inhibidor de calcineurina (ICN) en pacientes con trasplante renal de novo puede asociarse con un aumento de la proteinuria. El riesgo aumenta con niveles elevados de everolimus en sangre. En pacientes con trasplante renal y proteinuria leve durante la terapia de mantenimiento con inmunosupresores, incluyendo ICN, se han notificado aumentos en la proteinuria al sustituir ICN por Certican. Al interrumpir Certican y volver al ICN, se observó reversión del efecto. En pacientes que reciben Certican, se debe controlar el nivel de proteinuria.

Trombosis del injerto renal

Se han notificado casos de mayor riesgo de trombosis arterial y venosa del injerto renal, lo que puede llevar al rechazo del trasplante. Este fenómeno se observa principalmente durante los primeros 30 días tras el trasplante.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Certican, al igual que otros inhibidores de mTOR, puede alterar el proceso de cicatrización de heridas y provocar complicaciones postoperatorias como dehiscencia de la herida, acumulación de líquido, infección de la herida, que pueden requerir intervención quirúrgica adicional.

La linfocèle es la complicación más frecuentemente notificada en receptores de trasplante renal, con tendencia predominante en pacientes con mayor índice de masa corporal.

Derrame pericárdico y pleural

La frecuencia de derrame pericárdico y pleural está aumentada en receptores de trasplante cardíaco; estos fenómenos ocurren principalmente durante los primeros 30 días (más del 75 % de los casos).

Infertilidad masculina

La literatura médica describe casos de azoospermia y oligospermia reversibles en pacientes que recibieron inhibidores de mTOR. Estudios toxicológicos preclínicos mostraron que el everolimus puede reducir la espermatogénesis. La infertilidad masculina debe considerarse como un riesgo potencial durante la terapia prolongada con Certican.

Trastornos microangiopáticos trombóticos

La administración concomitante de Certican e inhibidores de calcineurina (ICN) puede aumentar el riesgo de síndrome hemolítico-urémico inducido por ICN / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica.

Alteraciones del metabolismo / intolerancia a excipientes

Los pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene lactosa; si se le ha diagnosticado intolerancia a ciertos azúcares, consulte con su médico antes de tomar este medicamento.

Enfermedades intersticiales pulmonares

Se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial, es decir, inflamación intraparenquimatosa pulmonar (neumonía) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos con desenlace fatal, en pacientes que recibieron rapamicina o sus derivados, incluido Certican. El diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (ILD) debe considerarse en pacientes con síntomas de neumonía infecciosa que no responden al tratamiento antibiótico, pero cuyas causas infecciosas, neoplásicas u otras no medicamentosas se han excluido mediante estudios adecuados. Generalmente, el estado de los pacientes mejora tras la suspensión de Certican y/o con tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, también se han notificado casos fatales.

Nuevos casos de diabetes mellitus

Con el uso de Certican se ha observado un aumento del riesgo de diabetes mellitus tras el trasplante. Por ello, se debe controlar la concentración de glucosa en sangre en pacientes que reciben Certican.

Vacunación

Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta inmune adecuada a la vacunación, por lo que la vacunación durante el tratamiento con Certican puede ser menos eficaz. Debe evitarse el uso de vacunas vivas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos adecuados sobre el uso de Certican durante el embarazo. Los estudios en animales han demostrado efectos de toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial no está establecido. Certican no debe administrarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben informarse de que deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Certican y durante 8 semanas después de la interrupción del tratamiento.

No se sabe si el everolimus pasa a la leche materna, pero en estudios en animales, el everolimus y/o sus metabolitos pasan fácilmente a la leche materna de ratas. Por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento, se debe suspender la lactancia.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Certican debe ser administrado únicamente por un médico con experiencia en terapia inmunosupresora y en el tratamiento de pacientes trasplantados, en condiciones hospitalarias, y que tenga acceso al control de los niveles sanguíneos de everolimus.

Adultos. La dosis diaria de Certican debe administrarse por vía oral, dividida en dos tomas (2 veces al día). Certican debe tomarse ya sea con alimentos o entre comidas, a la misma hora que la ciclosporina (en forma de microemulsión) o la tacrolimus.

Certican está indicado únicamente para administración oral.

Las tabletas de Certican deben tragarse enteras, con un vaso de agua, sin triturarlas antes de la administración.

En pacientes que reciben Certican puede ser necesario ajustar la dosis, dependiendo de los niveles alcanzados de everolimus en sangre total, tolerabilidad, respuesta individual, cambios en el tratamiento concomitante y estado clínico. El ajuste de la dosis puede realizarse con intervalos de 4 a 5 días (ver «Monitorización de concentraciones terapéuticas»).

La dosis de 3 mg está contraindicada, ya que diversos estudios han mostrado un aumento de la mortalidad con su uso.

Trasplante renal y cardíaco. La dosis inicial recomendada del fármaco es de 0,75 mg dos veces al día, que debe administrarse lo antes posible tras el trasplante. El nivel mínimo deseado oscila entre 3 y 8 ng/ml.

Pacientes de raza no caucásica. La frecuencia de episodios de rechazo agudo confirmados mediante biopsia fue significativamente mayor en pacientes de raza no caucásica en comparación con otros grupos raciales. Hasta la fecha, los datos sobre eficacia y seguridad del fármaco son limitados para poder ofrecer recomendaciones específicas sobre el tratamiento con everolimus en pacientes de raza no caucásica.

Niños. No existen datos suficientes sobre el uso de Certican en niños para confirmar su indicación en este grupo de edad. Sin embargo, hay información limitada sobre el trasplante renal en niños (ver «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). La experiencia clínica con el fármaco en pacientes mayores de 65 años es limitada. No obstante, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinética de everolimus entre pacientes de 65 a 70 años y mayores, en comparación con pacientes más jóvenes (ver «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis (ver «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, debe controlarse cuidadosamente los niveles sanguíneos de everolimus (C0). En pacientes con disfunción hepática leve a moderada (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), la dosis debe reducirse aproximadamente a dos tercios de la dosis habitual. En pacientes con disfunción hepática moderada a grave (Clase B o C según la clasificación de Child-Pugh), la dosis debe reducirse aproximadamente a la mitad de la dosis habitual. El ajuste posterior de la dosis debe basarse en la monitorización de concentraciones terapéuticas.

Monitorización de concentraciones terapéuticas. Se recomienda el control del nivel terapéutico de everolimus en sangre total. Según los datos del análisis «relación exposición-eficacia y exposición-seguridad», los pacientes con niveles mínimos de everolimus en sangre total (C0) superiores a 3 ng/ml presentaron una menor frecuencia de rechazo agudo confirmado mediante biopsia, tanto en trasplantes renales como cardíacos. El límite superior recomendado del rango terapéutico no debe exceder los 8 ng/ml. No se ha estudiado una dosis superior a 12 ng/ml. Los rangos recomendados anteriormente para everolimus se basan en datos obtenidos mediante cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem.

Es especialmente importante controlar la concentración de everolimus en sangre en pacientes con insuficiencia hepática; durante la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 y de la glucoproteína P o inhibidores, así como tras la suspensión de estos; cuando se reduzca significativamente la dosis de ciclosporina o se suspenda su uso (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Idealmente, el ajuste de la dosis de Certican debe basarse en más de una medición de la concentración mínima (C0), realizada no antes de 4 a 5 días tras el último cambio de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática, el ajuste de la dosis debe basarse en dos mediciones consecutivas del nivel mínimo, teniendo en cuenta el prolongado periodo de semivida de eliminación de everolimus. Dado que la ciclosporina interactúa con everolimus, los niveles de everolimus pueden disminuir al reducir la dosis de ciclosporina (es decir, concentración mínima (C0) < 50 ng/ml) (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dosis recomendadas de ciclosporina en el trasplante renal. No se debe administrar Certican simultáneamente con dosis altas de ciclosporina durante períodos prolongados. Debido a la reducción de la dosis de ciclosporina en pacientes con trasplante renal que reciben Certican, mejora la función renal. El tratamiento con Certican y la reducción de la dosis de ciclosporina y esteroides deben iniciarse inmediatamente tras el trasplante renal. No se debe administrar Certican simultáneamente con dosis altas de ciclosporina. En el estudio A2309, la dosis media inicial de ciclosporina fue de 5,21 ± 2,72 mg/kg/día. Posteriormente, la dosis se ajustó para alcanzar el nivel sanguíneo objetivo recomendado de ciclosporina (ver tabla 2), con una reducción progresiva hasta una dosis media de 1,49 ± 0,68 mg/kg/día y un nivel mínimo medio de ciclosporina en sangre de 55 ± 38 ng/ml al mes 12.

Tabla 2

Rango recomendado de niveles mínimos de ciclosporina en sangre en pacientes que toman Certican

Si la reducción del impacto de la ciclosporina conduce a signos de rechazo del trasplante, se debe reconsiderar la conveniencia del tratamiento continuo con Certican.

Antes de reducir la dosis de ciclosporina, debe confirmarse que la concentración mínima en estado estacionario de everolimus en sangre total (C0) sea ≥ 3 ng/ml.

Para la terapia prolongada (más de 12 meses), existe información limitada sobre las dosis de Certican con niveles mínimos de ciclosporina (C0) por debajo de 50 ng/ml o niveles C2 por debajo de 350 ng/ml.

Dosis recomendadas de ciclosporina tras el trasplante cardíaco. Los pacientes que han recibido un trasplante cardíaco deben recibir, durante la fase de mantenimiento, una dosis reducida de ciclosporina como dosis admisible con el fin de mejorar la función renal (véase la tabla 3). En pacientes trasplantados del corazón, la dosis de ciclosporina puede basarse en los niveles mínimos de ciclosporina en sangre indicados en la tabla 3.

Tabla 3

Trasplante cardíaco: niveles mínimos recomendados de ciclosporina en pacientes que toman Certican

Se recomienda continuar con niveles mínimos reducidos de ciclosporina (C0) de 50-100 ng/ml durante el tratamiento combinado con Certican durante el período de 12 meses de tratamiento. Sin embargo, actualmente hay datos limitados sobre pacientes trasplantados de corazón que continúan este régimen más allá de los 12 meses.

Los niveles de ciclosporina deben monitorizarse cuidadosamente para asegurar que se mantengan dentro del rango recomendado, con el fin de reducir el riesgo de nefrotoxicidad (véase «Precauciones de uso»).

Los pacientes con un riesgo persistente de rechazo del injerto que impida la titulación hacia niveles sanguíneos reducidos de ciclosporina presentan un riesgo aumentado de nefrotoxicidad. En tales casos, se debe reconsiderar la conveniencia de continuar el tratamiento con Certican, considerando otras formas de terapia.

Antes de reducir la dosis de ciclosporina, debe confirmarse que la concentración sanguínea mínima en estado de equilibrio de everolimus (C0) es ≥ 3 ng/ml.

Niños. No hay datos suficientes sobre el uso de Certican para el tratamiento de niños (véase «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosis.

La información sobre sobredosis es muy limitada. Se ha notificado un caso de administración accidental de 1,5 mg de everolimus en un niño de 2 años, pero no se observaron efectos adversos. Dosis únicas de hasta 25 mg administradas a pacientes trasplantados fueron bien toleradas.

En todos los casos de sobredosis se deben aplicar medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Se estudió Certican en combinación con ciclosporina en cinco ensayos con receptores de trasplante renal, en un total de 2497 pacientes (incluyendo dos estudios sin grupo controlado con Certican), y en tres estudios con receptores de trasplante cardíaco, en un total de 1531 pacientes (población de «todos los pacientes que iniciaron tratamiento»).

Además, se estudió Certican en combinación con tacrolimus en un estudio que incluyó a 719 receptores de trasplante hepático (población de «todos los pacientes que iniciaron tratamiento»).

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determinó a partir del análisis de casos observados durante 12 meses en estudios controlados, aleatorizados, multicéntricos, que evaluaron el uso de Certican en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides en receptores de trasplante. Todos los estudios incluyeron un grupo de tratamiento sin Certican basado en la terapia estándar de inhibidores de la calcineurina (ICN).

A continuación se indican las reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con Certican y observadas en estudios clínicos de fase III. A menos que se indique lo contrario, estos trastornos se detectaron con mayor frecuencia en estudios de fase III que compararon Certican con regímenes terapéuticos estándar sin Certican, o con frecuencia similar cuando el efecto era un efecto adverso conocido del fármaco de comparación (ácido micofenólico) en estudios de trasplante renal y cardíaco. El perfil de reacciones adversas es relativamente constante en todas las indicaciones posteriores al trasplante. Se ha elaborado según las categorías estándar de órganos del sistema MedDRA.

Las reacciones adversas a medicamentos obtenidas en estudios clínicos se enumeran según las clases de sistemas de órganos del MedDRA. Dentro de cada clase de sistema de órganos, las reacciones adversas se clasifican en orden decreciente de frecuencia. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa se basa en la siguiente clasificación (CIOMS III): muy frecuente > 1/10, frecuente > 1/100 y < 1/10, ocasional > 1/1000 y < 1/100, raro > 1/10000 y < 1/1000, muy raro < 1/10000 y desconocido.

Infecciones e infestaciones.

Muy frecuentes: infecciones virales, bacterianas y fúngicas (63,1 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (24,8 %), infecciones del tracto urinario (24,8 %; frecuente en trasplante cardíaco), infecciones de las vías respiratorias inferiores, incluida neumonía (12,9 %; frecuente en trasplante renal).

Frecuentes: sepsis, infección de herida quirúrgica.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos).

Frecuentes: tumores malignos o inespecíficos, tumores de piel.

Ocasional: linfomas, trastornos linfoproliferativos.

Sangre y sistema linfático.

Muy frecuentes: anemia/eritropenia (41,9 %), leucopenia (15,8 %), trombocitopenia (11,1 %).

Frecuentes: pancitopenia, trastornos trombomicroangiopáticos (púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico, angiopatías microangiopáticas trombóticas).

Alteraciones endocrinas.

Ocasional: hipogonadismo en hombres (disminución de los niveles de testosterona, aumento de los niveles de hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante).

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición.

Muy frecuentes: hiperlipidemia (colesterol y triglicéridos) (52,2 %), diabetes mellitus de reciente diagnóstico (21,2 %), hipocalemia (12,9 %).

Trastornos psiquiátricos.

Muy frecuentes: insomnio (26,9 %), ansiedad (15,1 %).

Trastornos del sistema nervioso.

Muy frecuentes: cefalea (28,0 %).

Trastornos cardíacos.

Muy frecuentes: derrame pericárdico (en trasplante cardíaco) (39,8 %).

Frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares.

Muy frecuentes: hipertensión arterial (46,2 %), tromboembolismo venoso (12,2 %).

Frecuentes: linfocelo (en trasplante renal y cardíaco), epistaxis, trombosis del injerto renal.

Raros: vasculitis leucoclastoide*.

Desconocido: linfedema.

Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico.

Muy frecuentes: derrame pleural (25,4 %; frecuente en trasplante renal), tos (20,4 %; frecuente en trasplante renal), disnea (16,8 %; frecuente en trasplante renal).

Frecuentes: neumonía.

Ocasional: enfermedad pulmonar intersticial.

Raros: proteinosis alveolar pulmonar*.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal (18,4 %), diarrea (19,2 %), náuseas (29,6 %), vómitos (14,6 %).

Frecuentes: dolor orofaríngeo, pancreatitis, estomatitis/úlceras bucales.

Alteraciones hepáticas y de la vesícula biliar.

Ocasional: hepatitis no infecciosa, ictericia.

Piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: acné, erupción cutánea.

Raros: eritrodermia*.

Trastornos del sistema inmunitario: posibles reacciones de hipersensibilidad.

Sistema musculoesquelético y tejido conjuntivo.

Frecuentes: artralgia, mialgia.

Sistema urinario.

Frecuentes: proteinuria, necrosis de los túbulos renales (en trasplante renal), insuficiencia renal, principalmente cuando se utiliza con dosis completa del inhibidor de la calcineurina ciclosporina.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Frecuentes: disfunción eréctil, quiste de ovario*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.

Muy frecuentes: edema periférico (44,9 %), alteraciones en la cicatrización de heridas (32,5 %), fiebre (18,6 %), dolor (15,4 %).

Frecuentes: angioedema, principalmente de lengua y faringe, sobre todo con el uso de inhibidores de la ECA, hernia de la cicatriz quirúrgica.

Investigaciones.

Frecuentes: alteraciones detectadas en el análisis de la función hepática (aumento de los niveles de GGT, AST, ALT).

*Datos de estudios poscomercialización.

En ensayos clínicos controlados, en los que 3256 pacientes recibieron Certican en combinación con otros inmunosupresores y fueron observados durante un mínimo de 1 año, se desarrollaron neoplasias malignas en el 3,1 % de los pacientes (1,0 %: cáncer de piel maligno; 0,6 %: linfomas o trastornos linfoproliferativos). La aparición de efectos adversos puede depender del grado y duración del régimen de inmunosupresión. En los estudios principales, el aumento de los niveles séricos de creatinina fue más frecuente en pacientes que recibieron Certican en combinación con dosis completa de ciclosporina en forma de microemulsión, en comparación con los pacientes del grupo control. La frecuencia general de aparición de efectos adversos fue menor cuando se redujo la dosis de ciclosporina (en forma de microemulsión).

En estudios clínicos, el régimen actualmente recomendado de ciclosporina junto con Certican en dosis baja ha mostrado una mejoría en la función renal en comparación con estudios previos, en los que Certican se administró simultáneamente con dosis completas de ciclosporina. El perfil de eventos adversos indicado anteriormente fue en general aproximadamente similar, independientemente del uso de un régimen con dosis completa o reducida de ciclosporina.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en un lugar protegido de la luz y la humedad. Conservar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.R.L. / Sandoz S.R.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Rumanía / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.