Certican

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CERTICAN (CERTICAN®)

Composizione:

principio attivo: everolimus;

1 compressa contiene 0,75 mg di everolimus;

eccipienti: butilidrossitoluolo (E 321), magnesio stearato, lattosio monoidrato, ipromellosa, crospovidone, lattosio anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco fino a giallo chiaro, con inclusioni, rotonde, piatte, con bordi smussati; incisione «CL» su un lato e «NVR» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Everolimus, un inibitore del segnale di proliferazione, esercita un'azione immunosoppressiva inibendo la proliferazione delle cellule T attivate dall'antigene e, di conseguenza, l'espansione clonale mediata da interleuchine di cellule T specifiche, come l'interleuchina-2 e l'interleuchina-15. Everolimus inibisce la trasduzione del segnale intracellulare che normalmente porta alla proliferazione cellulare in seguito al legame di questi fattori di crescita con i loro recettori sulle cellule T. Il blocco di questo segnale da parte di everolimus induce l'arresto cellulare nella fase G1 del ciclo cellulare.

A livello molecolare, everolimus forma un complesso con la proteina citoplasmatica FKBP-12. In presenza di everolimus viene inibita la fosforilazione della p70 S6 chinasi stimolata dal fattore di crescita. Poiché la fosforilazione della p70 S6 chinasi è controllata da FRAP (noto anche come mTOR), si ritiene che il complesso everolimus-FKBP-12 si leghi e quindi influisca sulla funzione di FRAP. FRAP è una proteina regolatoria chiave che controlla il metabolismo cellulare, la crescita e la proliferazione; pertanto, l'alterazione della funzione di FRAP porta all'inibizione del ciclo cellulare indotta da everolimus.

Pertanto, everolimus differisce dalla ciclosporina per il meccanismo d'azione. Nei modelli preclinici di allotrapianto, la combinazione di everolimus e ciclosporina si è dimostrata più efficace rispetto a ciascun composto somministrato singolarmente.

L'azione di everolimus non si limita alle cellule T. Everolimus inibisce completamente la proliferazione di cellule emopoietiche e non emopoietiche stimolate dai fattori di crescita, come le cellule muscolari lisce vascolari. La proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, stimolata dai fattori di crescita, causa un danno alle cellule endoteliali, portando alla formazione della neo-intima, che svolge un ruolo centrale nella patogenesi del rigetto cronico. Studi preclinici con everolimus hanno dimostrato l'inibizione della formazione della neo-intima nel modello di allotrapianto dell'aorta del ratto.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Le concentrazioni massime di everolimus si raggiungono entro 1-2 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni ematiche di everolimus nei pazienti sottoposti a trapianto sono proporzionali alla dose nell'intervallo 0,25-15 mg. La biodisponibilità relativa della compressa dispersibile rispetto alla compressa convenzionale è pari a 0,90 (IC 90 % 0,76-1,07), in base al rapporto tra le AUC.

Effetto del cibo. Cmax e AUC di everolimus diminuiscono rispettivamente del 60 % e del 16 % quando le compresse vengono assunte con un pasto molto ricco di grassi. Per minimizzare la variabilità, Certican deve essere assunto sempre durante i pasti o sempre a digiuno.

Distribuzione. Il rapporto tra le concentrazioni di everolimus nel sangue e nel plasma, nell'intervallo di concentrazione 5-5000 ng/ml, varia dal 17 % al 73 %. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74 % in soggetti sani e in pazienti con insufficienza epatica moderata. Il volume di distribuzione associato alla fase terminale (Vz/F) nei pazienti sottoposti a trapianto renale è di 342 ± 107 l.

Metabolismo. Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della glicoproteina P. Dopo somministrazione orale, è il principale componente circolante nel sangue. Sono stati identificati sei metaboliti principali di everolimus nel sangue umano, tra cui tre metaboliti monoidrossilati, due metaboliti con anello idrolizzato aperto e un coniugato di everolimus con fosfatidilcolina. Questi metaboliti sono stati riscontrati anche negli animali negli studi di tossicità e mostrano un'attività circa 100 volte inferiore rispetto all'everolimus stesso. Pertanto, si ritiene che la maggior parte dell'attività farmacologica totale di everolimus sia attribuibile al principio attivo invariato.

Eliminazione. Dopo una dose orale singola di everolimus marcati con radioisotopo in pazienti sottoposti a trapianto e in trattamento con ciclosporina, la maggior parte della radioattività (80 %) è stata recuperata nelle feci e solo una piccola parte (5 %) nelle urine. Non sono stati rilevati residui del farmaco né nelle urine né nelle feci.

Farmacocinetica allo stato stazionario. I parametri farmacocinetici dopo somministrazione di everolimus 2 volte al giorno e ciclosporina in forma di microemulsione sono risultati comparabili in pazienti sottoposti a trapianto renale e in pazienti sottoposti a trapianto cardiaco. Lo stato stazionario è stato raggiunto entro il 4° giorno, con un accumulo plasmatico di 2-3 volte rispetto all'effetto dopo la prima dose. Il Tmax si è raggiunto entro 1-2 ore dopo la somministrazione della dose. Alla dose di 0,75 mg 2 volte al giorno, il Cmax medio era di 11,1 + 4,6 ng/ml e l'AUC media era di 75 + 31 ng·h/ml. Alla dose di 0,75 mg 2 volte al giorno, i livelli minimi ematici (Cmin) prima della somministrazione della dose successiva erano mediamente di 4,1 + 2,1 ng/ml. L'effetto di everolimus è rimasto stabile durante il primo anno dopo il trapianto. Il Cmin ha mostrato una correlazione significativa con l'AUC, con un coefficiente di correlazione compreso tra 0,86 e 0,94. Dall'analisi dei parametri farmacocinetici nei pazienti dopo somministrazione orale, la clearance del farmaco (CL/F) era di 8,8 l/ora (variabilità interindividuale del 27 %) e il volume di distribuzione centrale (Vc/F) era di 110 l (variabilità interindividuale del 36 %). La variabilità residua nelle concentrazioni ematiche del farmaco era del 31 %. L'emivita media è di 28 ± 7 ore.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Disfunzione epatica. In 6 pazienti con disfunzione epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), il valore medio di AUC di everolimus era 1,6 volte superiore rispetto a quello dei pazienti con funzione epatica normale. In due studi indipendenti con gruppi di 8 e 9 pazienti con disfunzione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh), il valore medio di AUC era rispettivamente 2,1 e 3,3 volte superiore. In 6 pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), il valore medio di AUC era 3,6 volte superiore. Le emivite medie in caso di disfunzione epatica lieve, moderata e grave sono state rispettivamente di 52, 59 e 78 ore.

Disfunzione renale. La disfunzione renale nei pazienti post-trapianto (intervallo di clearance della creatinina da 11 a 107 ml/min) non ha influenzato i parametri farmacocinetici di everolimus.

Uso in pediatria. La CL/F di everolimus aumentava linearmente con l'età del paziente (da 1 a 16 anni), con la superficie corporea (0,49-1,92 m²) e con il peso corporeo (11-77 kg). La CL/F normalizzata era di 10,2 ± 3,0 l/ora/m² e l'emivita era di 30 ± 11 ore. A 19 pazienti pediatrici (da 1 a 16 anni) con trapianto renale de novo è stata somministrata la compressa dispersibile di Certican alla dose di 0,8 mg/m² (massimo 1,5 mg) 2 volte al giorno contemporaneamente alla ciclosporina in forma di microemulsione. In questa categoria di pazienti, l'AUC di everolimus è risultata pari a 87 ± 27 ng·h/ml, simile a quella osservata negli adulti che assumevano 0,75 mg del farmaco 2 volte al giorno. I livelli minimi allo stato stazionario (C0) erano di 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Pazienti anziani. È stato stimato un lieve decremento della clearance orale di everolimus dello 0,33 % all'anno negli adulti (intervallo d'età studiato: 16-70 anni). Non è necessaria alcuna modifica della dose.

Appartenenza etnica. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance del farmaco dopo somministrazione orale (CL/F) era mediamente del 20 % superiore nei pazienti di razza non nera sottoposti a trapianto.

Dipendenza concentrazione-efficacia. La concentrazione minima media di everolimus (C0) nei 6 mesi successivi al trapianto è risultata correlata con l'incidenza di rigetto acuto confermato istologicamente e con la trombocitopenia nei pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco (vedere tabella 1).

Nei riceventi di trapianto epatico non è stata osservata una chiara correlazione tra le concentrazioni minime di everolimus e le manifestazioni cliniche.

Tabella 1

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trapianto renale e cardiaco

Prevenzione del rigetto del trapianto in pazienti adulti con rischio immunologico basso o moderato dopo trapianto allotrapiantologico renale o cardiaco. Certican deve essere utilizzato in combinazione con microemulsione di ciclosporina e corticosteroidi. È necessario un monitoraggio terapeutico costante con misurazione dei livelli ematici di everolimus e ciclosporina.

Controindicazioni.

Certican è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota all'everolimus, al sirolimus o a uno qualsiasi degli eccipienti. L'induzione con immunoglobulina anti-linfociti T è controindicata se il farmaco è indicato nel trapianto cardiaco.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'everolimus è metabolizzato principalmente nel fegato e in parte nella parete intestinale dal CYP3A4. È inoltre un substrato del sistema di escrezione di molti farmaci, la glicoproteina-P (P-gp). Pertanto, i farmaci che influenzano il CYP3A4 e/o il P-gp possono alterare l'assorbimento e l'eliminazione successiva dell'everolimus.

La somministrazione concomitante con inibitori e/o induttori forti del CYP3A4 non è raccomandata. Gli inibitori del P-gp possono ridurre l'eliminazione dell'everolimus dalle cellule intestinali e aumentare la concentrazione ematica di everolimus. In vitro, l'everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, con un potenziale aumento delle concentrazioni di farmaci metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, si deve procedere con cautela nell'uso concomitante di everolimus con substrati del CYP3A4 e del CYP2D6 che hanno un indice terapeutico ristretto. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza l'uso concomitante di ciclosporina.

Tipi di interazione osservati, in base ai quali l'uso concomitante non è raccomandato

Rifampicina (induttore del CYP3A4). La somministrazione pregressa di dosi multiple di rifampicina a volontari sani ha determinato un aumento della clearance dell'everolimus di circa 3 volte e una riduzione della Cmax del 58% e dell'AUC del 63% dopo una singola dose di Certican (vedi «Proprietà farmacocinetiche»).

Chetocanazolo (inibitore del CYP3A4). La somministrazione pregressa di dosi multiple di chetocanazolo a volontari sani ha determinato un aumento della Cmax dell'everolimus di 3,9 volte e dell'AUC di 15 volte dopo una singola dose di Certican (vedi «Proprietà farmacocinetiche»).

Interazioni previste, in base alle quali l'uso concomitante non è raccomandato

Inibitori/induttori potenti del CYP3A4. L'uso concomitante di Certican con inibitori e/o induttori potenti del CYP3A4 (come itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir e/o rifampicina, rifabutina) (vedi «Proprietà farmacocinetiche»).

Interazioni osservate da considerare

Interazioni che influenzano l'uso di Certican

Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/P-gp). La biodisponibilità dell'everolimus aumenta significativamente quando somministrata in concomitanza con ciclosporina. In uno studio su dose singola in volontari sani, la ciclosporina in forma di microemulsione (Sandimmun Neoral®) ha aumentato l'AUC dell'everolimus del 168% (intervallo 46–365%) e la Cmax dell'82% (intervallo 25–158%) rispetto alla somministrazione di solo everolimus. In caso di modifica della dose di ciclosporina, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di everolimus.

Eritromicina (inibitore del CYP3A4). La somministrazione pregressa di dosi multiple di eritromicina a volontari sani ha aumentato la Cmax dell'everolimus di 2 volte e l'AUC di 4,4 volte dopo una singola dose di Certican.

Verapamil (inibitore del CYP3A4). La somministrazione pregressa di dosi multiple di verapamil a volontari sani ha aumentato la Cmax dell'everolimus di 2,3 volte e l'AUC di 3,5 volte.

Interazioni che influenzano l'uso di altri farmaci

Ciclosporina (inibitore del CYP3A4/P-gp). Se la ciclosporina in forma di microemulsione viene somministrata in concomitanza con Certican, potrebbe essere necessaria una riduzione modesta della dose di ciclosporina (9–20%) per raggiungere i livelli minimi raccomandati di ciclosporina (C0).

Octreotide. La somministrazione concomitante di everolimus con depot octreotide ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto geometrico medio di 1,47 volte rispetto al placebo.

Atorvastatina (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato del P-gp). La somministrazione singola di Certican a volontari sani contemporaneamente ad atorvastatina o pravastatina non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di atorvastatina, pravastatina ed everolimus, né sulla biodisponibilità totale della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Tuttavia, questi risultati non possono essere estesi ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi.

I pazienti che assumono inibitori della HMG-CoA reduttasi e/o fibrati devono essere monitorati attentamente, poiché è possibile lo sviluppo di rabdomiolisi e di altri effetti collaterali.

Midazolam (substrato del CYP3A4). In uno studio incrociato di interazione farmacologica in due periodi, 25 volontari sani hanno assunto una singola dose orale di 4 mg di midazolam nel primo periodo. Nel secondo periodo hanno assunto everolimus 10 mg una volta al giorno per 5 giorni e una singola dose di 4 mg di midazolam con l'ultima dose di everolimus. La Cmax del midazolam è aumentata di 1,25 volte (IC 90%, 1,14–1,37) e l'AUC∞ di 1,30 volte (1,22–1,39). Il tempo di dimezzamento del midazolam è rimasto invariato. Questo studio ha dimostrato che l'everolimus è un inibitore debole del CYP3A4.

Altre possibili interazioni.

Induttori moderati del CYP3A4. Gli induttori del CYP3A4 (ad esempio l'erba di San Giovanni, anticonvulsivanti, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, farmaci anti-HIV: efavirenz, nevirapina) possono aumentare il metabolismo dell'everolimus e ridurre i livelli ematici di everolimus.

Inibitori moderati del CYP3A4 e del P-gp (ad esempio antifungini (fluconazolo), antibiotici macrolidi (eritromicina), bloccanti dei canali del calcio (verapamil, nicardipina, diltiazem); inibitori della proteasi (nelfinavir, indinavir, amprenavir) possono aumentare i livelli ematici di everolimus.

Inibitori del P-gp. Gli inibitori del P-gp possono ridurre l'eliminazione dell'everolimus dalle cellule del tratto gastrointestinale e aumentarne i livelli ematici.

Substrati del CYP3A4 e del CYP2D6. In vitro, l'everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, con un potenziale aumento delle concentrazioni di farmaci metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, si deve procedere con cautela nell'uso concomitante di everolimus con substrati del CYP3A4 e del CYP2D6 che hanno un indice terapeutico ristretto. Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza l'uso concomitante di ciclosporina.

Inibitori dell'ACE. L'uso concomitante di Certican e inibitori dell'ACE può aumentare il rischio di angioedema.

Interazione con cibo/bevande. Il pompelmo e il succo di pompelmo influenzano l'attività del citocromo P450 e del P-gp; pertanto, il loro consumo deve essere evitato.

Vaccinazione. Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta immunitaria ai vaccini; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con Certican potrebbe essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato.

Caratteristiche particolari di impiego.

Immunosoppressione

I dati sull'uso di Certican senza un inibitore della calcineurina (ICN), in particolare ciclosporina o tacrolimus, sono limitati. Un rischio aumentato di rigetto acuto è stato osservato nei pazienti che hanno interrotto l'assunzione di ICN, rispetto a quelli che hanno continuato a prenderlo.

Negli studi clinici, Certican è stato somministrato in associazione con microemulsione di ciclosporina o tacrolimus, basiliximab e corticosteroidi. Non sono stati condotti studi adeguati sull'uso di Certican in combinazione con altri immunosoppressori diversi da quelli indicati.

Non sono stati condotti studi adeguati sull'uso di Certican in pazienti con alto rischio immunologico.

I riceventi di trapianto renale con ischemia fredda > 40 ore e cross-match positivo per linfociti T con trasfusione specifica del donatore sono stati esclusi dagli studi clinici. Negli studi clinici sul trapianto cardiaco non sono stati inclusi pazienti con anticorpi reattivi di pannello (PRA) > 20%. In entrambe le indicazioni, sono stati esclusi i pazienti che avevano ricevuto un trapianto multiplo di organi solidi (inclusi più di un rene), che avevano avuto un precedente trapianto di organo o che avevano ricevuto organi non compatibili ABO. Il rischio immunologico nei pazienti non esclusi secondo i criteri sopra indicati è stato considerato basso.

Trapianto cardiaco: controindicazione all'induzione con immunoglobulina anti-linfociti T

L'induzione con immunoglobulina anti-linfociti T in concomitanza con Certican/ciclosporina/steroidi è controindicata. In uno studio clinico su pazienti sottoposti a trapianto cardiaco (studio A2310), un aumento significativo di mortalità e incidenza di infezioni gravi è stato osservato nei primi tre mesi dopo il trapianto nel sottogruppo di pazienti trattati con terapia induttiva a base di immunoglobulina anti-linfociti T ed everolimus (EVRL), rispetto al gruppo di controllo attivo trattato con micofenolato mofetile (MMF). L'aumento della mortalità è stato particolarmente evidente nei pazienti ricoverati prima del trapianto e che necessitavano di un sistema di assistenza ventricolare (VAD) (mortalità con EVRL 5/9 (55,6%) vs MMF 1/14 (7,1%)). Indipendentemente dalla funzionalità renale, la mortalità è risultata significativamente più elevata con everolimus rispetto a micofenolato nel sottogruppo trattato con immunoglobulina anti-linfociti T. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità renale compromessa (FG < 40 ml/min), la quota di decessi è stata particolarmente alta, quasi il 30% (mortalità con EVRL – 6/21 (28,6%) vs MMF 2/20 (10%)).

Infezioni gravi e opportuniste

I pazienti che assumono immunosoppressori, inclusi Certican, hanno un rischio aumentato di infezioni opportuniste (batteriche, fungine, virali e protozoarie). Sono stati riportati anche casi di infezioni letali e sepsi in pazienti in trattamento con Certican.

Tra le infezioni opportuniste cui possono essere soggetti i pazienti in terapia con immunosoppressori vi sono le infezioni da poliomavirus, tra cui: nefropatia associata al virus BK, che può portare alla perdita del trapianto renale, e leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, che può avere esito letale. Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo complessivo, un aspetto che i medici devono considerare nella diagnosi differenziale di pazienti immunocompromessi con peggioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici.

Negli studi clinici con Certican, è stata raccomandata una profilassi antimicrobica contro la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) e contro il citomegalovirus (CMV) dopo il trapianto, specialmente nei pazienti a rischio aumentato di infezioni opportuniste.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario monitorare attentamente i livelli minimi ematici di everolimus (C0) e si raccomanda un'adeguata regolazione della dose di everolimus (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con forti inibitori e induttori del CYP3A4

L'uso concomitante di Certican con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, rifabutina) non è raccomandato, a meno che il beneficio non superi il rischio.

È raccomandato il monitoraggio dei livelli minimi di everolimus nel sangue intero (C0) durante l'uso concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4, nonché dopo la loro sospensione (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Linfomi e altre neoplasie maligne

Nei pazienti che assumono immunosoppressori, inclusi Certican, è possibile un aumento del rischio di sviluppare linfomi o altre neoplasie maligne, specialmente della cute (vedere «Effetti indesiderati»). Si ritiene che il rischio assoluto sia più strettamente correlato alla durata e all'intensità dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di un particolare farmaco. I pazienti devono essere sottoposti regolarmente a controlli per la ricerca di neoplasie cutanee; si raccomanda di limitare l'esposizione alla luce solare e ai raggi ultravioletti e di utilizzare adeguate creme solari protettive.

Iperlipidemia

L'uso concomitante di Certican e microemulsione di ciclosporina nei pazienti sottoposti a trapianto è stato associato a un aumento dei livelli ematici di colesterolo e trigliceridi, che può richiedere un trattamento specifico. Nei pazienti in trattamento con Certican è necessario monitorare i livelli lipidici e, se necessario, avviare una terapia che includa farmaci ipolipemizzanti e una dieta adeguata (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nei pazienti con iperlipidemia preesistente, prima di iniziare la terapia immunosoppressiva, inclusa quella con Certican, si deve valutare attentamente il beneficio terapeutico rispetto al rischio potenziale. Analogamente, si deve riconsiderare il rapporto beneficio/rischio nel proseguire la terapia con Certican in pazienti con iperlipidemia grave e persistente.

Nei pazienti che assumono Certican in associazione con un inibitore dell'HMG-CoA reduttasi e/o un fibrato, si deve monitorare la possibile insorgenza di rabdomiolisi e altri effetti indesiderati, come descritto nelle informazioni appropriate relative a questi farmaci (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Angioedema

L'uso concomitante di Certican e inibitori dell'ACE ha spesso portato all'insorgenza di angioedema (vedere «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Nefrotossicità

L'uso del farmaco con dosi elevate di ciclosporina aumenta il rischio di alterazioni della funzionalità renale; pertanto è necessaria una riduzione della dose di ciclosporina quando somministrata in combinazione con Certican per prevenire alterazioni renali.

Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale in tutti i pazienti. Si deve considerare che i pazienti con livelli elevati di creatinina ematica potrebbero necessitare di un'adeguata modifica del regime immunosoppressivo. Si deve prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente altri farmaci che influiscono negativamente sulla funzionalità renale.

Proteinuria

L'uso di Certican con un inibitore della calcineurina (ICN) in pazienti con trapianto renale de novo può essere associato a un aumento della proteinuria. Il rischio aumenta con livelli ematici elevati di everolimus. In pazienti con trapianto renale e proteinuria lieve durante la terapia di mantenimento con immunosoppressori, inclusi inibitori della calcineurina, sono stati riportati aumenti della proteinuria quando Certican è stato somministrato al posto dell'ICN. Una risoluzione è stata osservata alla sospensione di Certican e al ritorno all'uso dell'ICN. Nei pazienti in trattamento con Certican è necessario monitorare i livelli di proteinuria.

Trombosi del trapianto renale

Sono stati riportati casi di aumento del rischio di trombosi delle arterie e vene renali, che hanno portato al rigetto del trapianto. Questo fenomeno si è verificato più frequentemente nei primi 30 giorni dopo il trapianto.

Complicazioni nella guarigione delle ferite

Certican, come altri inibitori mTOR, può indebolire il processo di guarigione delle ferite e causare complicazioni post-trapianto come deiscenza del margine della ferita, accumulo di liquido, infezione della ferita, che potrebbero richiedere un intervento chirurgico aggiuntivo.

La linfocele è stata riportata più frequentemente nei riceventi di trapianto renale, con una tendenza maggiore nei pazienti con indice di massa corporea più elevato.

Effusione pericardica e pleurica

La frequenza di effusione pericardica e pleurica è aumentata nei riceventi di trapianto cardiaco; questi eventi si verificano principalmente entro 30 giorni (più del 75% dei casi).

Infertilità maschile

Letteratura medica riporta azoospermia e oligospermia reversibili in pazienti trattati con inibitori mTOR. Studi tossicologici preclinici hanno dimostrato che everolimus può ridurre la spermatogenesi. L'infertilità maschile deve essere considerata un rischio potenziale durante un trattamento prolungato con Certican.

Disturbi microangiopatici trombotici

L'uso concomitante di Certican e inibitore della calcineurina (ICN) può aumentare il rischio di sindrome emolitico-uremica indotta da ICN / purpura trombotica trombocitopenica / microangiopatia trombotica.

Alterazioni metaboliche / intolleranza agli eccipienti

I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lactasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene lattosio; pertanto, se è stata diagnosticata un'intolleranza a certi zuccheri, si consulti il medico prima di assumere questo medicinale.

Malattie interstiziali polmonari

Casi di malattia polmonare interstiziale, cioè infiammazione intraparenchimale polmonare (pneumonite) e/o fibrosi di origine non infettiva, alcuni con esito letale, sono stati osservati in pazienti trattati con rapamicina o suoi derivati, inclusi Certican. La diagnosi di malattia polmonare interstiziale (ILD) deve essere considerata in pazienti con sintomi di pneumonite infettiva non responsiva ad antibiotici, dopo che cause infettive, neoplastiche e non farmacologiche sono state escluse con esami appropriati. Generalmente, le condizioni dei pazienti migliorano dopo la sospensione di Certican e/o con l'inizio di terapia glucocorticosteroidea. Tuttavia, sono stati riportati anche casi letali.

Diabete mellito di nuova insorgenza

Con l'uso di Certican è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare diabete mellito dopo il trapianto. Pertanto, si deve monitorare la concentrazione ematica di glucosio nei pazienti in trattamento con Certican.

Vaccinazione

Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni; pertanto, la vaccinazione durante il trattamento con Certican può essere meno efficace. Si deve evitare l'uso di vaccini vivi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono dati adeguati sull'uso di Certican durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato effetti di tossicità riproduttiva, compresi effetti embriotossici e fetotossici. Il rischio potenziale non è stato stabilito. Certican non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la madre non superi il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono essere informate che devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Certican e per 8 settimane dopo la sospensione della terapia.

Non è noto se everolimus passi nel latte materno, ma negli studi sugli animali everolimus e/o i suoi metaboliti passano facilmente nel latte delle ratte. Pertanto, durante il trattamento con il medicinale, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento con Certican deve essere iniziato e condotto in ambiente ospedaliero da un medico esperto in terapia immunosoppressiva e nel trattamento di pazienti sottoposti a trapianto d’organo, con accesso al monitoraggio dei livelli di everolimus nel sangue totale.

Adulti. La dose giornaliera di Certican deve essere somministrata per via orale, suddivisa in due somministrazioni (2 volte al giorno). Certican deve essere assunto o con i pasti o tra un pasto e l’altro, allo stesso orario del ciclosporina (in forma di microemulsione) o tacrolimus.

Certican è destinato esclusivamente alla somministrazione orale.

Le compresse di Certican devono essere inghiottite intere, accompagnate da un bicchiere d’acqua, senza essere frantumate prima dell’assunzione.

Nei pazienti che ricevono Certican, può rendersi necessario un aggiustamento della dose in base ai livelli raggiunti di everolimus nel sangue, alla tollerabilità, alla risposta individuale, alle modifiche della terapia concomitante e al quadro clinico. L’aggiustamento della dose può essere effettuato a intervalli di 4–5 giorni (vedere «Monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche»).

La dose di 3 mg è controindicata, poiché diversi studi hanno evidenziato un aumento della mortalità con il suo utilizzo.

Trapianto renale e cardiaco. La dose iniziale raccomandata è di 0,75 mg due volte al giorno, da iniziare il più presto possibile dopo il trapianto. Il livello minimo desiderato è compreso tra 3–8 ng/ml.

Pazienti di razza non caucasica. La frequenza di rigetto acuto confermato istologicamente è risultata significativamente più elevata nei pazienti di razza non caucasica rispetto ai pazienti di altre razze. Attualmente i dati sull’efficacia e sulla sicurezza del farmaco sono limitati per fornire raccomandazioni specifiche riguardo al trattamento con everolimus nei pazienti di razza non caucasica.

Bambini. Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di Certican nei bambini per confermare la sua prescrizione in questa fascia d’età. Tuttavia, esistono informazioni limitate riguardo al trapianto renale nei bambini (vedere «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani (≥ 65 anni). L’esperienza clinica con il farmaco in pazienti di età superiore a 65 anni è limitata. Tuttavia, non sono state osservate differenze evidenti nella farmacocinetica dell’everolimus nei pazienti di età compresa tra 65 e 70 anni e negli individui più anziani rispetto ai pazienti più giovani (vedere «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica è necessario monitorare attentamente i livelli di everolimus nel sangue totale (C0). Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta a circa due terzi della dose abituale. Nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (classe B o C secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta a circa la metà della dose abituale. Ulteriori aggiustamenti posologici devono basarsi sul monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche.

Monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche. Si raccomanda il controllo del livello terapeutico di everolimus nel sangue totale. Secondo i dati dell’analisi «effetto-efficacia ed effetto-sicurezza», i pazienti con livello minimo di everolimus nel sangue totale (C0) superiore a 3 ng/ml hanno mostrato una minore frequenza di rigetto acuto confermato istologicamente, sia nel trapianto renale che cardiaco. Il limite superiore raccomandato del range terapeutico non deve superare 8 ng/ml. Dosi superiori a 12 ng/ml non sono state studiate. I range raccomandati sopra indicati per l’everolimus si basano su dati ottenuti mediante cromatografia liquida e spettrometria di massa tandem.

È particolarmente importante monitorare la concentrazione di everolimus nel sangue nei pazienti con insufficienza epatica; in caso di somministrazione concomitante di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 e della glicoproteina P, nonché dopo la sospensione di tali farmaci; in caso di riduzione significativa della dose di ciclosporina o della sua interruzione (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Idealmente, l’aggiustamento della dose di Certican dovrebbe basarsi su più di una misurazione della concentrazione minima (C0), effettuata non prima di 4–5 giorni dall’ultima modifica della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica, l’aggiustamento della dose deve basarsi su due misurazioni consecutive del livello minimo, tenendo conto del lungo emivita plasmatica dell’everolimus. Poiché la ciclosporina interagisce con l’everolimus, i livelli di everolimus possono diminuire con la riduzione della dose di ciclosporina (cioè concentrazione minima (C0) < 50 ng/ml) (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dosi raccomandate di ciclosporina nel trapianto renale. Certican non deve essere utilizzato per lunghi periodi in associazione con alte dosi di ciclosporina. La riduzione della dose di ciclosporina nei pazienti con trapianto renale che assumono Certican determina un miglioramento della funzionalità renale. La terapia con Certican e la riduzione della dose di ciclosporina e dei corticosteroidi devono essere iniziate immediatamente dopo il trapianto renale. Certican non deve essere somministrato in associazione con alte dosi di ciclosporina. Nello studio A2309, la dose media iniziale di ciclosporina era di 5,21 ± 2,72 mg/kg/giorno. Successivamente, la dose è stata aggiustata per raggiungere il livello ematico raccomandato di ciclosporina (vedere tabella 2), con una riduzione graduale fino a una dose media di 1,49 ± 0,68 mg/kg/giorno e un livello minimo medio di ciclosporina nel sangue di 55 ± 38 ng/ml al dodicesimo mese.

Tabella 2

Range raccomandato dei livelli minimi di ciclosporina nel sangue nei pazienti che assumono Certican

Se la riduzione dell'effetto della ciclosporina porta a segni di rigetto del trapianto, si deve riconsiderare l'opportunità di continuare il trattamento con Certican.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, è necessario accertare che la concentrazione minima allo steady-state di everolimus nel sangue intero (C0) sia ≥ 3 ng/ml.

Per la terapia a lungo termine (oltre 12 mesi), le informazioni disponibili riguardo alle dosi di Certican con livelli minimi di ciclosporina (C0) inferiori a 50 ng/ml o livelli C2 inferiori a 350 ng/ml sono limitate.

Dosi raccomandate di ciclosporina nel trapianto cardiaco. I pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, nella fase di mantenimento, devono ricevere una dose ridotta di ciclosporina come dose tollerabile al fine di migliorare la funzionalità renale (vedere tabella 3). Nei pazienti sottoposti a trapianto cardiaco, la dose di ciclosporina può basarsi sui livelli minimi ematici di ciclosporina indicati nella tabella 3.

Tabella 3

Trapianto cardiaco: livelli minimi raccomandati di ciclosporina nei pazienti che assumono Certican

Si raccomanda di continuare a mantenere livelli minimi ridotti di ciclosporina (C0) tra 50–100 ng/ml durante il trattamento in associazione con Certican per un periodo di 12 mesi. Tuttavia, i dati relativi ai pazienti sottoposti a trapianto cardiaco che hanno proseguito questo regime terapeutico per oltre 12 mesi sono attualmente limitati.

I livelli di ciclosporina devono essere attentamente monitorati per assicurare il mantenimento entro il range raccomandato al fine di ridurre il rischio di nefrotossicità (vedere «*Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso*»).

Nei pazienti in cui il persistente rischio di rigetto del trapianto impedisce il titolamento verso un livello ematico ridotto di ciclosporina, il rischio di nefrotossicità è aumentato. In tali casi, si deve rivalutare l’opportunità di proseguire il trattamento con Certican, considerando altre opzioni terapeutiche.

Prima di ridurre la dose di ciclosporina, è necessario aver raggiunto un livello ematico di equilibrio di everolimus (C0) ≥ 3 ng/ml.

Uso pediatrico. Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di Certican nei bambini (vedere «*Modalità e posologia*»).

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio sono molto limitati. È stato riportato un caso di assunzione accidentale di 1,5 mg di everolimus in un bambino di 2 anni, senza osservazione di effetti avversi. Dosi singole fino a 25 mg somministrate a pazienti post-trapianto sono state ben tollerate.

In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Certican in combinazione con ciclosporina è stato studiato in cinque studi su riceventi di trapianto renale, per un totale di 2497 pazienti (inclusi due studi senza gruppo di controllo trattato con Certican) e in tre studi su riceventi di trapianto cardiaco, per un totale di 1531 pazienti (popolazione «tutti i pazienti trattati»).

Inoltre, Certican in combinazione con tacrolimus è stato studiato in uno studio che ha coinvolto 719 riceventi di trapianto epatico (popolazione «tutti i pazienti trattati»).

La frequenza degli effetti indesiderati riportati di seguito è stata determinata analizzando gli eventi osservati nei primi 12 mesi di studi randomizzati, multicentrici, controllati, che hanno valutato l'uso di Certican in combinazione con inibitori della calcineurina e corticosteroidi nei riceventi di trapianto. Tutti gli studi includevano un gruppo di trattamento senza Certican basato sulla terapia standard con inibitori della calcineurina (ICN).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati ritenuti possibili o probabili correlati a Certican e osservati negli studi clinici di fase III. Se non diversamente specificato, questi disturbi sono stati osservati con una frequenza maggiore negli studi di fase III che confrontavano Certican con regimi terapeutici standard senza Certican, oppure con una frequenza simile qualora l'effetto fosse un noto effetto indesiderato del farmaco di confronto (acido micofenolico) negli studi di trapianto renale e cardiaco. Il profilo degli effetti indesiderati è relativamente costante per tutte le indicazioni post-trapianto ed è stato classificato secondo le categorie standard degli organi del sistema MedDRA.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici sono elencati secondo le classi di sistema di organi MedDRA. All'interno di ogni classe di sistema di organi, gli effetti indesiderati sono classificati in ordine decrescente di frequenza. Inoltre, la categoria di frequenza corrispondente per ciascun effetto indesiderato si basa sulla seguente classificazione (CIOMS III): molto frequente > 1/10, frequente > 1/100 e < 1/10, occasionalmente > 1/1000 e < 1/100, raro > 1/10000 e < 1/1000, molto raro < 1/10000 e sconosciuto.

Infezioni e infestazioni.

Molto frequente: infezioni virali, batteriche e fungine (63,1%), infezioni delle vie respiratorie superiori (24,8%), infezioni delle vie urinarie (24,8%; frequente nel trapianto cardiaco), infezioni delle vie respiratorie inferiori, inclusa la polmonite (12,9%; frequente nel trapianto renale).

Frequente: sepsi, infezioni della ferita.

Neoplasie benigne, maligne ed incerte (inclusi cisti e polipi).

Frequente: tumori maligni o di incerta natura, tumori della pelle.

Occasionalmente: linfomi, disturbi linfoproliferativi.

Sangue e sistema linfatico.

Molto frequente: anemia/eritropenia (41,9%), leucopenia (15,8%), trombocitopenia (11,1%).

Frequente: pancitopenia, disturbi trombotici microangiopatici (purpura trombotica trombocitopenica, sindrome emolitico-uremica, angiopatie microtrombotiche).

Disturbi endocrini.

Occasionalmente: ipogonadismo negli uomini (riduzione dei livelli di testosterone, aumento dei livelli di ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto frequente: iperlipidemia (colesterolo e trigliceridi) (52,2%), diabete mellito diagnosticato per la prima volta (21,2%), ipokaliemia (12,9%).

Disturbi psichici.

Molto frequente: insonnia (26,9%), ansia (15,1%).

Disturbi del sistema nervoso.

Molto frequente: cefalea (28,0%).

Disturbi cardiaci.

Molto frequente: versamento pericardico (nel trapianto cardiaco) (39,8%).

Frequente: tachicardia.

Disturbi vascolari.

Molto frequente: ipertensione arteriosa (46,2%), tromboembolia venosa (12,2%).

Frequente: linfoceli (nel trapianto renale e cardiaco), epistassi, trombosi del trapianto renale.

Raro: vasculite leucocitoclastica*.

Sconosciuto: linfedema.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico.

Molto frequente: versamento pleurico (25,4%; frequente nel trapianto renale), tosse (20,4%; frequente nel trapianto renale), dispnea (16,8%; frequente nel trapianto renale).

Frequente: polmonite.

Occasionalmente: malattia polmonare interstiziale.

Raro: proteinosi alveolare polmonare*.

Disturbi gastrointestinali.

Molto frequente: stitichezza, dolore addominale (18,4%), diarrea (19,2%), nausea (29,6%), vomito (14,6%).

Frequente: dolore orofaringeo, pancreatite, stomatite/ulcere orali.

Disturbi epato-biliari.

Occasionalmente: epatite non infettiva, ittero.

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Frequente: acne, eruzioni cutanee.

Raro: eritrodermia*.

Disturbi del sistema immunitario: possibili reazioni di ipersensibilità.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Frequente: artralgia, mialgia.

Sistema urinario.

Frequente: proteinuria, necrosi tubulare renale (nel trapianto renale), insufficienza renale, principalmente quando somministrato con dosi complete di inibitori della calcineurina – ciclosporina.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Frequente: disfunzione erettile, cisti ovarica*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto frequente: edema periferico (44,9%), alterazioni della guarigione delle ferite (32,5%), febbre (18,6%), dolore (15,4%).

Frequente: angioedema, prevalentemente della lingua e della faringe, soprattutto in caso di co-somministrazione di inibitori dell'ACE, ernia del sito chirurgico.

Esami diagnostici.

Frequente: alterazioni riscontrate negli esami della funzionalità epatica (aumento dei livelli di gamma-GT, AST, ALT).

*Dati da studi post-marketing.

Negli studi clinici controllati, in cui 3256 pazienti hanno ricevuto Certican in combinazione con altri immunosoppressori ed osservati per almeno 1 anno, si sono sviluppate neoplasie maligne nel 3,1% dei pazienti (1,0% tumori maligni della pelle; 0,6% linfomi o disturbi linfoproliferativi). L'insorgenza di effetti indesiderati può dipendere dal grado e dalla durata del regime di immunosoppressione. Negli studi principali, l'aumento della creatinina sierica è stato osservato più frequentemente nei pazienti trattati con Certican in combinazione con dosi complete di ciclosporina in forma di microemulsione rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. La frequenza complessiva di effetti indesiderati è stata inferiore con la riduzione della dose di ciclosporina (in forma di microemulsione).

Negli studi clinici, il regime attualmente raccomandato di somministrazione di ciclosporina insieme a Certican in bassa dose ha determinato un miglioramento della funzionalità renale rispetto agli studi precedenti in cui Certican era somministrato contemporaneamente a dosi complete di ciclosporina. Il profilo degli eventi avversi sopra indicato è stato in generale simile indipendentemente dall'uso di un regime di dosaggio con ciclosporina a dose piena o ridotta.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, in luogo protetto dalla luce e dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

1. Novartis Pharma Stein AG / Novartis Pharma Stein AG.
2. Sandoz S.R.L. / Sandoz S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Târgu Mureș, Jud. Mureș, Romania / Str. Livezeni nr. 7A, 540472, Targu Mures, Jud. Mures, Romania.