Сермион

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства СЕРМИОН® (SERMION®)

Состав:

действующее вещество: ницерголин;

1 таблетка содержит ницерголина 30 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 6000, оксид железа желтый (Е 172), силликон.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые непрозрачной пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи. Ницерголин. Код АТХ С04АЕ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергической блокирующей активностью при его парентеральном применении. При пероральном применении ницерголин подвергается быстрому и значительному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счёт которых также наблюдается активность на различных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном применении Сермион**®** проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на различные нейротрансмиттерные системы.

Сермион***®*** улучшает церебральные холинергические функции у старых животных. Длительное применение ницерголина у старых крыс препятствовало связанному с возрастом снижению уровня ацетилхолина (в коре головного мозга и в полосатом теле), а также приводило к уменьшению высвобождения ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального применения препарата Сермион***®*** также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Более того, в исследованиях как in vitro, так и in vivo ницерголин существенно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций. Например, в тесте с лабиринтом у зрелых животных, которым применяли Сермион® в течение длительного времени, наблюдали развитие реакций, схожих на реакции у молодых животных.

При применении препарата Сермион® у животных также удалось уменьшить проявления недостаточности когнитивной функции, которая была индуцирована несколькими агентами (гипоксией, электро-конвульсивной терапией (ЭКТ), скополамином). Пероральное применение препарата Сермион® в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина у зрелых животных, в частности в мезолимбической области, вероятно, посредством модуляции дофаминергических рецепторов. Сермион® улучшает механизмы трансдукции сигналов в клетках у зрелых животных. Как при однократном, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и агонистчувствительного фосфоинозитида. Сермион® также повышает активность и транслокацию в область мембраны кальцийзависимых изоформ протеинкиназы С. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого амилоидного предшественника белка, что приводит к усилению его высвобождения и к снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.

Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активировать ферменты детоксикации Сермион® предотвращает гибель нервных клеток, вызванную оксидантным стрессом и апоптозом. Сермион® ослабляет возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может влиять на улучшение когнитивной функции.

Исследования фармакодинамики у человека проводились с использованием методик компьютерной ЭЭГ с участием добровольцев молодого и пожилого возраста, а также пожилых пациентов с когнитивными расстройствами. Сермион® нормализовал результаты ЭЭГ у пожилых пациентов и взрослых пациентов младшего возраста в условиях гипоксии, повышая α- и β-активность и снижая δ- и θ-активность. У пациентов с деменцией лёгкой или умеренной степени и различного происхождения (сеннильная деменция альцгеймеровского типа и мультиинфарктная деменция) при длительном применении препарата Сермион® (в течение 2–6 месяцев) наблюдались положительные изменения вызванных потенциалов и ответа на раздражение; эти изменения коррелируют с улучшением клинических симптомов. С учётом вышеизложенного, очевидно, что ницерголин действует путём модуляции широкого спектра клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе деменции. В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях приняли участие более 1500 пациентов с деменцией (альцгеймеровского типа, сосудистой и смешанного типа), которые получали ницерголин в дозе 60 мг в сутки или плацебо. После длительного лечения ницерголином наблюдалось длительное уменьшение проявлений когнитивных и поведенческих нарушений, связанных с деменцией. Улучшение состояния пациентов появлялось через 2 месяца лечения и сохранялось в течение одного года терапии.

Препарат положительно влияет на уровень внимания, концентрацию и эмоциональное состояние. Препарат благоприятно влияет не только на когнитивную деятельность, но и на нарушения настроения и поведения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального применения ницерголин быстро и почти полностью всасывается. Максимальный показатель радиоактивности после приёма здоровыми добровольцами низких доз (4–5 мг) H3-меченного ницерголина определялся через 1,5 часа. Однако после перорального применения терапевтических доз (30 мг) C14-меченного ницерголина здоровыми добровольцами максимальный показатель радиоактивности в сыворотке крови отмечался через 3 часа после приёма дозы. После перорального применения ницерголина (15 мг) у здоровых добровольцев площадь под кривой радиоактивности сыворотки крови составляла 81 % и 6 % от значения, рассчитанного для двух основных метаболитов ницерголина — MDL и MMDL соответственно. Пиковые концентрации MDL в плазме крови достигались примерно через 3–5 часов после однократного или многократного применения таблетки 30 мг. Пиковая концентрация MMDL в плазме крови достигалась примерно через 0,5–1 час после однократного применения таблетки 30 мг.

Абсолютная биодоступность ницерголина после перорального применения составляет приблизительно 5 % вследствие эффекта первого прохождения. По результатам определения уровней основного метаболита MDL было установлено, что у здоровых добровольцев после перорального применения дозы 30–60 мг фармакокинетика ницерголина является линейной. После однократного перорального применения ницерголина в дозе 30 мг значительного влияния пищи на фармакокинетику MDL и MMDL выявлено не было.

Распределение. Распределение препарата в тканях быстрое и широкое, что отражается короткой фазой распределения радиоактивности сыворотки крови. Объём распределения ницерголина в центральном компартменте (приблизительно рассчитанный путём деления дозы на концентрацию ницерголина в плазме крови в первый период взятия пробы после внутривенного введения номинальной дозы 2 мг) является сравнительно высоким (224 л), что потенциально отражает распределение ницерголина в клетках крови и/или тканях. Ницерголин с высокой аффинностью связывается с белками плазмы крови человека, при этом аффинность к α-кислому гликопротеину в четыре раза выше, чем к альбумину сыворотки крови. Процент связывания является относительно постоянным при увеличении концентрации ницерголина от 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Оба метаболита ницерголина, MDL и MMDL, характеризуются низкими уровнями связывания, приблизительно 14,7 % и 34,7 % соответственно, в диапазоне концентраций 50–200 нг/мл.

Метаболизм и выведение. Преимущественно препарат выводится с мочой. В течение 120 часов после применения приблизительно 82 % общей количества меченого радиоизотопом ницерголина выводится почками, а 10 % — с калом. Ницерголин подвергается значительному метаболизму преимущественно путём гидролиза эфирных связей с образованием MMDL, а затем — MDL путём деметилирования (с помощью каталитического действия изофермента CYP2D6). Поэтому фармакокинетика ницерголина и его метаболитов подвержена влиянию у пациентов с генетическим дефицитом CYP2D6. Образующиеся активные метаболиты (MMDL и MDL) конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Доля основного метаболита MDL составляет 51 % от общей дозы и 76 % радиоактивности, определённой в моче после перорального применения дозы 15 мг. Среднее значение конечного периода полувыведения MDL находится в диапазоне приблизительно 11–20 часов.

Особые популяции пациентов. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголина оценивали у пациентов с нарушением функции почек лёгкой (клиренс креатинина (Clcr) 60–80 мл/мин), средней (Clcr 30–50 мл/мин) и тяжёлой (Clcr 10–25 мл/мин) степени. У пациентов с нарушением функции почек лёгкой (n=5), средней (n=5) и тяжёлой (n=4) степени наблюдались значительные различия в количестве MDL, выводимого с мочой в течение 120 часов после перорального применения ницерголина в дозе 30 мг (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % введённой дозы соответственно); для MMDL соответствующие значения составили 1,7 %, 0,6 % и 0,2 %. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени было определено значительное снижение выведения MDL с мочой по сравнению с другими двумя группами. Кроме того, у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени наблюдалось среднее снижение выведения MDL с мочой (0–72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, участвовавшими в другом исследовании с применением таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголина у пациентов с нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у детей.

Влияние возраста (у пожилых пациентов) на фармакокинетику ницерголина полностью не изучено.

Клинические характеристики.

Показания.

Постинсультные состояния, сосудистая деменция (многоинфарктная деменция), дегенеративные состояния, связанные с деменцией (старческая и пресенильная деменция по типу Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ницерголину, к алкалоидам спорыньи или к любому другому компоненту препарата. Недавно перенесённый инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжёлая брадикардия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат следует применять с осторожностью одновременно с:

гипотензивными средствами: ницерголин может усиливать их действие. Ницерголин может усиливать влияние бета-адреноблокаторов на сердце;

симпатомиметиками (альфа- и бета-): ницерголин может оказывать антагонистическое действие в отношении сосудосуживающего эффекта симпатомиметических средств вследствие блокирования альфа-адренергических рецепторов (см. раздел «Особенности применения»);

лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6: поскольку ницерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключить возможность взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются тем же путём;

антиагрегантами и антикоагулянтами (например, с ацетилсалициловой кислотой): усиливает влияние на гемостаз, в результате чего может увеличиваться время кровотечения;

лекарственными средствами, которые влияют на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может вызывать бессимптомное повышение концентраций мочевой кислоты в плазме крови.

Особенности применения.

Исследования с однократным или многократным применением ницерголина показали, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и в значительно меньшей степени — диастолическое артериальное давление у пациентов с нормальным артериальным давлением и у пациентов с повышенным артериальным давлением. Эти эффекты могут варьировать, поскольку другие исследования не выявили изменений систолического или диастолического артериального давления.

Пациентам, принимающим ницерголин, следует с осторожностью применять симпатомиметики (агонисты α- и β-рецепторов) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с гиперурикемией или подагрой в анамнезе и/или при одновременном лечении препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о развитии фиброза (например, фиброза лёгких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеального фиброза) при применении некоторых алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью к 5-HT2β-рецепторам серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и сужение периферических сосудов) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением препаратов данной группы врачи должны ознакомиться с признаками передозировки спорыньей.

Лекарственное средство Сермион®, таблетки по 30 мг, содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку. Пациентов, соблюдающих диету с низким содержанием натрия, можно информировать, что это лекарственное средство практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Ницерголин не оказывает токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. С учётом утверждённых показаний, применение ницерголина у беременных женщин и кормящих грудью маловероятно. Во время беременности ницерголин следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза для пациентки превышает потенциальные риски для плода.

Лактация (грудное вскармливание)

Неизвестно, проникает ли ницерголин в грудное молоко, поэтому препарат Сермион® не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

В исследовании на крысах ницерголин не влиял на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Хотя клинические эффекты препарата Сермион® используются для улучшения внимания и концентрации, его влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами при этом никогда не изучалось. Поэтому необходимо с осторожностью проводить лечение, принимая во внимание основное заболевание пациентов. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что время от времени могут возникать головокружение или сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка 1 или 2 раза в сутки (30–60 мг). Обычно суточная доза для взрослых составляет 30 мг. Временно её можно увеличить до 60 мг.

По результатам исследований фармакокинетики и переносимости, коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку выведение с мочой является основным путем элиминации (80 %) нитсерголина и его метаболитов, пациентам с нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 2 мг/мл) рекомендуется уменьшить дозу (см. раздел «Фармакокинетика»). Терапевтический эффект проявляется постепенно. Поскольку лечение, как правило, проводится в течение длительного времени, врач должен оценивать целесообразность его продолжения не реже чем каждые 6 месяцев.

Дети. Безопасность и эффективность применения нитсерголина у детей не установлена. Доступных данных нет.

Передозировка.

При применении высоких доз нитсерголина возможно временное снижение артериального давления. Обычно такое состояние не требует специального лечения, достаточно полежать несколько минут. В исключительных случаях при выраженной недостаточности мозгового и сердечного кровообращения целесообразно применение симпатомиметиков и постоянный контроль артериального давления.

Побочные реакции.

Категории частоты выражаются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

Психические нарушения. Нечасто: тревожное возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы. Нечасто: сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна: ощущение жара*.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия, гиперемия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: ощущение дискомфорта в животе; нечасто: диарея, тошнота, запор.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто: зуд; частота неизвестна: сыпь*.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Частота неизвестна: фиброз*.

Результаты исследований. Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

*Оценка частоты побочных реакций основывалась на исследованиях, представленных в Комплексном резюме по безопасности (реакции, возникшие после начала лечения по любой причине). Данный объединённый анализ безопасности включает данные восьми (8) двойных слепых контролируемых исследований с участием пациентов с лёгкой или умеренной деменцией, среди которых 1246 пациентов получали ницерголин. Правило трёх не применялось, поскольку в базе данных Комплексного резюме по безопасности ницерголина было менее 3000 пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Врачам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Италия С.р.л./Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Локалита Марино дел Тронто – 63100 Асколи Пичено (АР), Италия/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.