Sermion®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Sermion® (SERMION®)

Composizione:

Principio attivo: nicergolina;

1 compressa contiene nicergolina 30 mg;

Eccipienti: fosfato di calcio idrogenato diidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, carbossimetilcellulosa sodica, idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 6000, ossido di ferro giallo (E 172), silice.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con un film opaco di colore giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema cardiovascolare. Vasodilatatori periferici. Alcaloidi dell'ergot. Nicergolina. Codice ATC C04AE02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il nicergolina è un derivato dell'ergolina con attività di blocco alfa-1-adrenergico in caso di somministrazione parenterale. Dopo somministrazione orale, la nicergolina subisce un rapido e ampio metabolismo con la formazione di diversi metaboliti, responsabili anch'essi di attività a diversi livelli del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione orale, Sermion® esercita numerosi effetti neurofarmacologici: non solo aumenta l'apporto e il consumo di glucosio nel cervello, potenzia la biosintesi di proteine e acidi nucleici, ma agisce anche su diverse sistemi di neurotrasmettitori.

Sermion® migliora le funzioni colinergiche cerebrali negli animali anziani. La somministrazione prolungata di nicergolina negli anziani ratti ha impedito il declino legato all'età del livello di acetilcolina (nella corteccia cerebrale e nel corpo striato), nonché ha ridotto il rilascio di acetilcolina (nell'ippocampo) in condizioni di invivo. Dopo somministrazione orale prolungata del farmaco Sermion®, si è osservato anche un aumento dell'attività della colina-acetiltransferasi e della densità dei recettori muscarinici. Inoltre, negli studi sia invitro che invivo, la nicergolina ha significativamente ridotto l'attività dell'acetilcolinesterasi. In questi studi sperimentali, gli effetti neurochimici sono stati osservati contemporaneamente a un miglioramento costante delle risposte comportamentali. Ad esempio, nel test del labirinto, negli animali adulti trattati a lungo con Sermion®, si sono osservate reazioni simili a quelle degli animali giovani.

Durante la somministrazione del farmaco Sermion® negli animali, è stato possibile ridurre le manifestazioni di deficit cognitivo indotto da diversi agenti (ipossia, terapia elettroconvulsivante (ECT), scopolamina). La somministrazione orale del farmaco Sermion® a basse dosi aumenta il metabolismo della dopamina negli animali adulti, in particolare nell'area mesolimbica, probabilmente modulando i recettori dopaminergici. Sermion® migliora i meccanismi di trasduzione del segnale cellulare negli animali adulti. Sia dopo somministrazione singola che prolungata del farmaco, si è osservato un aumento del metabolismo del fosfoinositide basale e sensibile all'agonista. Sermion® aumenta inoltre l'attività e il trasporto alla membrana delle isoforme della proteina chinasi C dipendenti dal calcio. Questi enzimi partecipano al meccanismo di secrezione della proteina precursoria amiloide solubile, portando ad un aumento del suo rilascio e ad una riduzione della produzione del beta-amiloide patologico, come dimostrato in colture di neuroblastoma umano.

Grazie al suo effetto antiossidante e alla capacità di attivare gli enzimi di detossificazione, Sermion® previene la morte delle cellule nervose causata dallo stress ossidativo e dall'apoptosi. Sermion® attenua la riduzione legata all'età dell'espressione dell'mRNA della sintetasi neurale dell'ossido di azoto, che può contribuire al miglioramento della funzione cognitiva.

Gli studi sulla farmacodinamica nell'uomo sono stati condotti utilizzando tecniche di EEG computerizzato su volontari giovani e anziani, nonché su pazienti anziani con disturbi cognitivi. Sermion® ha normalizzato i risultati dell'EEG nei pazienti anziani e nei pazienti adulti più giovani in condizioni di ipossia, aumentando le attività α e β e riducendo le attività δ e θ. Nei pazienti con demenza lieve o moderata di diversa origine (demenza senile di tipo Alzheimer e demenza multi-infarto), con l'uso prolungato del farmaco Sermion® (per 2–6 mesi), si sono osservati cambiamenti positivi nei potenziali evocati e nelle risposte allo stimolo; questi cambiamenti si correlano con il miglioramento dei sintomi clinici. Alla luce di quanto sopra, è evidente che la nicergolina agisce modulando un ampio spettro di meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella patogenesi della demenza. In studi clinici doppiamente ciechi controllati con placebo hanno partecipato oltre 1500 pazienti con demenza (di tipo Alzheimer, vascolare e mista) che assumevano nicergolina alla dose di 60 mg al giorno o placebo. Dopo un trattamento a lungo termine con nicergolina, si è osservata una riduzione prolungata dei disturbi cognitivi e comportamentali associati alla demenza. Il miglioramento delle condizioni dei pazienti si manifestava dopo 2 mesi di trattamento e si manteneva per un anno di terapia.

Il farmaco ha un effetto positivo sul livello di attenzione, concentrazione e stato emotivo. Il farmaco influenza favorevolmente non solo l'attività cognitiva, ma anche i disturbi dell'umore e del comportamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, la nicergolina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. Il picco di radioattività dopo somministrazione di basse dosi (4–5 mg) di nicergolina marcata con H3 a volontari sani è stato raggiunto dopo 1,5 ore. Tuttavia, dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche (30 mg) di nicergolina marcata con C14 a volontari sani, il picco di radioattività nel siero è stato osservato dopo 3 ore dall'assunzione della dose. Dopo somministrazione orale di nicergolina (15 mg) a volontari sani, l'area sotto la curva della radioattività nel siero era dell'81% e del 6% rispetto ai valori calcolati per i due principali metaboliti della nicergolina – MDL e MMDL, rispettivamente. Le concentrazioni di picco di MDL nel plasma sono state raggiunte circa 3–5 ore dopo somministrazione singola o ripetuta della compressa da 30 mg. La concentrazione di picco di MMDL nel plasma è stata raggiunta circa 0,5–1 ora dopo somministrazione singola della compressa da 30 mg.

La biodisponibilità assoluta della nicergolina dopo somministrazione orale è di circa il 5% a causa dell'effetto di primo passaggio. Sulla base della determinazione dei livelli del principale metabolita MDL, si è stabilito che nei volontari sani, dopo somministrazione orale di dosi da 30–60 mg, la farmacocinetica della nicergolina è lineare. Dopo somministrazione orale singola di nicergolina alla dose di 30 mg, non è stato osservato un effetto significativo del cibo sulla farmacocinetica di MDL e MMDL.

Distribuzione. La distribuzione del farmaco nei tessuti è rapida ed ampia, come indicato dalla breve fase di distribuzione della radioattività nel siero. Il volume di distribuzione della nicergolina nel compartimento centrale (calcolato approssimativamente dividendo la dose per la concentrazione di nicergolina nel plasma nel primo periodo di campionamento dopo somministrazione endovenosa della dose nominale di 2 mg) è relativamente elevato (224 l), il che potenzialmente riflette la distribuzione della nicergolina nelle cellule ematiche e/o nei tessuti. La nicergolina si lega con alta affinità alle proteine plasmatiche umane, con un'affinità per l'α-1-glicoproteina acida quattro volte superiore rispetto all'albumina sierica. La percentuale di legame è relativamente costante quando la concentrazione di nicergolina aumenta da 1 µg/ml a 500 µg/ml. Entrambi i metaboliti della nicergolina, MDL e MMDL, mostrano livelli di legame bassi, rispettivamente di circa il 14,7% e il 34,7%, nell'intervallo di concentrazioni da 50 a 200 ng/ml.

Metabolismo ed escrezione. Il farmaco viene principalmente eliminato attraverso le urine. Entro 120 ore dalla somministrazione, circa l'82% della quantità totale di nicergolina marcata con radioisotopo viene escreta dai reni e il 10% attraverso le feci. La nicergolina subisce un ampio metabolismo principalmente attraverso l'idrolisi dei legami esterei con formazione di MMDL, e successivamente di MDL attraverso demetilazione (mediata dall'isoenzima CYP2D6). Pertanto, la farmacocinetica della nicergolina e dei suoi metaboliti è influenzata nei pazienti con deficit genetico di CYP2D6. I metaboliti attivi formati (MMDL e MDL) vengono coniugati con acido glucuronico. La quota del principale metabolita MDL è del 51% della dose totale e del 76% della radioattività rilevata nelle urine dopo somministrazione orale di una dose da 15 mg. Il valore medio del periodo di emivita terminale di MDL è compreso tra circa 11 e 20 ore.

Popolazioni speciali. L'effetto dell'alterazione della funzione renale sulla farmacocinetica della nicergolina è stato valutato in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina (Clcr) 60–80 ml/min), moderata (Clcr 30–50 ml/min) e grave (Clcr 10–25 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale lieve (n=5), moderata (n=5) e grave (n=4) sono state osservate differenze significative nella quantità di MDL escreta nelle urine entro 120 ore dopo somministrazione orale di nicergolina alla dose di 30 mg (38,1%, 42,6% e 25,7% della dose somministrata, rispettivamente); per MMDL i valori corrispondenti erano 1,7%, 0,6% e 0,2%. Nei pazienti con compromissione renale grave è stata osservata una significativa riduzione dell'escrezione urinaria di MDL rispetto alle altre due categorie. Inoltre, nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave si è osservata una riduzione media dell'escrezione urinaria di MDL (0–72 ore) rispettivamente del 32%, 32% e 59% rispetto ai pazienti con funzione renale normale che avevano partecipato a un altro studio con compresse da 30 mg.

La farmacocinetica della nicergolina nei pazienti con compromissione epatica non è stata studiata.

La farmacocinetica della nicergolina non è stata studiata nei bambini.

L'effetto dell'età (in pazienti anziani) sulla farmacocinetica della nicergolina non è stato completamente studiato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Stati post-ictus, demenza vascolare (demenza multi-infartuale), stati degenerativi associati a demenza (demenza senile e presenile di tipo Alzheimer, demenza nella malattia di Parkinson).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al nicergolina, agli alcaloidi dell'ergot o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale. Infarto miocardico recente, emorragia acuta, ipotensione ortostatica, grave bradicardia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela in associazione con:

agenti ipotensivi: la nicergolina può potenziarne l'effetto. La nicergolina può potenziare l'effetto cardiaco dei beta-bloccanti;

simpatomimetici (alfa e beta): la nicergolina può esercitare un'azione antagonista rispetto all'effetto vasocostrittore dei farmaci simpaticomimetici, a causa del blocco dei recettori alfa-adrenergici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);

medicinali metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6: poiché la nicergolina è metabolizzata dall'isoenzima CYP2D6, non si può escludere la possibilità di interazioni con altri medicinali metabolizzati attraverso lo stesso percorso;

agenti antiaggreganti e anticoagulanti (ad esempio con acido acetilsalicilico): potenzia l'effetto sull'omeostasi, determinando un aumento del tempo di sanguinamento;

medicinali che influenzano il metabolismo dell'acido urico: la nicergolina può determinare un aumento asintomatico delle concentrazioni plasmatiche di acido urico.

Caratteristiche d'impiego.

Gli studi con somministrazione singola o ripetuta di nicergolina hanno evidenziato che la nicergolina può ridurre la pressione arteriosa sistolica e in misura minore quella diastolica, sia in pazienti con pressione arteriosa normale che in pazienti con pressione arteriosa elevata. Tali effetti possono variare, poiché altri studi non hanno evidenziato modifiche della pressione arteriosa sistolica o diastolica.

Nei pazienti che assumono nicergolina, si raccomanda cautela nell'uso contemporaneo di simpaticomimetici (agonisti dei recettori alfa e beta) (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di iperuricemia o gotta e/o durante un trattamento concomitante con farmaci che possono influenzare il metabolismo e l'escrezione dell'acido urico (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

È stata segnalata l'insorgenza di fibrosi (ad esempio fibrosi polmonare, cardiaca, delle valvole cardiache e fibrosi retroperitoneale) associata all'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot che possiedono attività agonista sui recettori serotoninergici 5-HT2β.

Sono stati riportati sintomi di ergotismo (inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e vasocostrizione periferica) con l'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot e dei loro derivati.

Prima di prescrivere questa classe di medicinali, i medici devono essere informati sui segni di sovradosaggio da ergot.

Il medicinale Sermion®, compresse da 30 mg, contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa. I pazienti sottoposti a una dieta povera di sodio possono essere informati che questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La nicergolina non ha mostrato effetti tossici sulla funzione riproduttiva di femmine di ratto e coniglio gravide. Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza. Considerando le indicazioni approvate, l'uso di nicergolina in donne in gravidanza o in allattamento è improbabile. Durante la gravidanza, la nicergolina deve essere somministrata solo nei casi in cui il beneficio potenziale per la paziente superi i potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se la nicergolina passi nel latte materno; pertanto, Sermion® non deve essere somministrato alle donne che allattano al seno.

Fertilità

In uno studio condotto sui ratti, la nicergolina non ha influenzato la fertilità.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sebbene gli effetti clinici del medicinale Sermion® siano utilizzati per migliorare l'attenzione e la concentrazione, l'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è mai stato studiato. Pertanto, il trattamento deve essere effettuato con cautela, tenendo conto della patologia di base del paziente. Nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibile comparsa occasionale di capogiri o sonnolenza (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

La dose giornaliera raccomandata è di 1 compressa 1 o 2 volte al giorno (30-60 mg). Generalmente, la dose giornaliera per adulti è di 30 mg. Temporaneamente, può essere aumentata fino a 60 mg.

In base ai risultati degli studi di farmacocinetica e tollerabilità, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti di età avanzata.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Poiché l'escrezione renale rappresenta la via principale di eliminazione (80%) del nicergolina e dei suoi metaboliti, si raccomanda una riduzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (livello di creatinina nel siero ≥ 2 mg/ml) (vedere sezione «Farmacocinetica»). L'effetto terapeutico si manifesta gradualmente. Poiché la terapia viene generalmente protratta per un lungo periodo, il medico deve valutare almeno ogni 6 mesi l'opportunità di proseguire il trattamento.

Popolazione pediatrica.
Sicurezza ed efficacia del nicergolina nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati.

Sovradosaggio.

L'assunzione di dosi elevate di nicergolina può causare una temporanea riduzione della pressione arteriosa. Generalmente, tale condizione non richiede un trattamento specifico; è sufficiente restare sdraiati per alcuni minuti. In casi eccezionali di marcata insufficienza della circolazione cerebrale e cardiaca, può essere indicato l'uso di simpaticomimetici e un monitoraggio continuo della pressione arteriosa.

Effetti indesiderati.

Le categorie di frequenza sono espresse come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi psichici. Non comune: eccitazione ansiosa, confusione mentale, insonnia.

Disturbi del sistema nervoso. Non comune: sonnolenza, capogiri, cefalea; frequenza non nota: sensazione di calore*.

Disturbi vascolari. Non comune: ipotensione arteriosa, iperemia.

Disturbi gastrointestinali. Comune: sensazione di disagio addominale; non comune: diarrea, nausea, stitichezza.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; frequenza non nota: eruzioni cutanee*.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Frequenza non nota: fibrosi*.

Risultati degli esami. Non comune: aumento della concentrazione ematica di acido urico.

*La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si basa sugli studi riportati nel Riassunto complessivo sulla sicurezza (effetti indesiderati verificatisi dopo l'inizio del trattamento per qualsiasi motivo). Questa analisi combinata sulla sicurezza comprende i dati di otto (8) studi controllati in doppio cieco con pazienti affetti da demenza lieve o moderata, in cui 1246 pazienti hanno assunto nicergolina. La "regola del tre" non è stata applicata poiché nel database del Riassunto complessivo sulla sicurezza della nicergolina erano inclusi meno di 3000 pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Ai medici si raccomanda di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

15 compresse in un blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Italia S.r.l./Pfizer Italia S.r.l.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Località Marino del Tronto ‒ 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia/Localita Marino del Tronto ‒ 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.