Sermion®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Sermion® (SERMION®)

Skład:

substancja czynna: nicergolina;

1 tabletka zawiera 30 mg nicergoliny;

substancje pomocnicze: wapnia wodorofosforan dwuwodny, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, sodowa karboksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 6000, żelazokwas żelazo żółty (E 172), krzemionka.

Postać leku. Tabletka pokryta powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki pokryte nieprzezroczystą powłoką filmową żółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ sercowo-naczyniowy. Leki rozszerzające naczynia obwodowe. Alkaloidy sporyszu. Nicergolina. Kod ATC C04AE02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Nikergolina jest pochodną ergoliny o działaniu blokującym α1-adrenergiczne w przypadku podania dożylnego. Po doustnym podaniu nikergolina ulega szybkiemu i znaczącemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje szereg metabolitów, które również przyczyniają się do aktywności na różnych poziomach ośrodkowego układu nerwowego.

Po doustnym podaniu Sermion**®** wykazuje liczne efekty neurofarmakologiczne: nie tylko zwiększa dopływ i zużycie glukozy w mózgu, stymuluje biosyntezę białek i kwasów nukleinowych, ale również oddziałuje na różne układy neuroprzekaźników.

Sermion***®*** poprawia funkcje cholinergiczne w mózgu u starych zwierząt. Długotrwałe stosowanie nikergoliny u starych szczurów zapobiegało związanemu z wiekiem obniżeniu poziomu acetylocholiny (w kory mózgu i ciele prążkowatym), a także zmniejszało uwalnianie acetylocholiny (w hipokampie) w warunkach in vivo. Po długotrwałym doustnym podawaniu Sermion***®*** obserwowano również zwiększenie aktywności cholina acetylotransferazy oraz gęstości receptorów muskarynowych. Co więcej, w badaniach in vitro i in vivo nikergolina istotnie obniżała aktywność acetylocholinesterazy. W tych badaniach eksperymentalnych efekty neurochemiczne występowały równocześnie ze trwałym poprawieniem reakcji behawioralnych. Na przykład, w teście labiryntowym u dojrzałych zwierząt, którym długotrwale podawano Sermion®, obserwowano rozwój reakcji podobnych do tych występujących u młodych zwierząt.

Podczas stosowania Sermion® u zwierząt udało się również zmniejszyć objawy zaburzeń funkcji poznawczych wywołanych przez różne czynniki (hipoksję, leczenie elektrowstrząsowe (EKT), skopolaminę). Doustne podawanie Sermion® w niskich dawkach zwiększa metabolizm dopaminy u dojrzałych zwierząt, szczególnie w obszarze mezolimbicznym, najprawdopodobniej poprzez modulację receptorów dopaminergicznych. Sermion® poprawia mechanizmy transdukcji sygnałów w komórkach u dojrzałych zwierząt. Zauważono zwiększenie metabolizmu bazalnego i wrażliwego na agonisty fosfoinozytydu zarówno po jednorazowym, jak i długotrwałym doustnym podaniu leku. Sermion® zwiększa również aktywność i translokację do błony komórkowej zależnych od wapnia izoform kinazy białkowej C. Enzymy te uczestniczą w mechanizmie sekrecji rozpuszczalnego prekursora białka amiloidalnego, co prowadzi do zwiększenia jego uwalniania i zmniejszenia produkcji patologicznego β-amiloidu, co potwierdzono w hodowlach ludzkich neuroblastom.

Dzięki swojemu działaniu antyoksydacyjnemu i zdolności aktywowania enzymów detoksykacji, Sermion® zapobiega śmierci komórek nerwowych spowodowanej stresem oksydacyjnym i apoptozą. Sermion® osłabia wiekowe zmniejszenie ekspresji mRNA neuronalnej syntazy tlenku azotu, co może również przyczyniać się do poprawy funkcji poznawczych.

Badania farmakodynamiki u ludzi przeprowadzono z wykorzystaniem technik komputerowej EEG u młodych i starszych ochotników oraz u starszych pacjentów z zaburzeniami poznawczymi. Sermion® normalizował wyniki EEG u starszych pacjentów i młodszych dorosłych w warunkach hipoksji, zwiększając aktywność α- i β- oraz zmniejszając aktywność δ- i θ-. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną demencją różnego pochodzenia (demencja starcza typu Alzheimera i demencja naczyniowa) po długotrwałym stosowaniu Sermion® (przez 2–6 miesięcy) obserwowano pozytywne zmiany potencjałów wywołanych i odpowiedzi na bodźce; te zmiany korelują z poprawą objawów klinicznych. Na podstawie powyższego, wyraźnie widać, że nikergolina działa poprzez szeroką modulację komórkowych i molekularnych mechanizmów biorących udział w patogenezie demencji. W podwójnych, ślepych, placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych wzięło udział ponad 1500 pacjentów z demencją (typu Alzheimera, naczyniową i mieszaną), którzy otrzymywali nikergolinę w dawce 60 mg na dobę lub placebo. Po długotrwałym leczeniu nikergoliną zaobserwowano trwałe zmniejszenie nasilenia zaburzeń poznawczych i behawioralnych związanych z demencją. Poprawa stanu pacjentów pojawiała się po 2 miesiącach leczenia i utrzymywała się przez rok terapii.

Lek pozytywnie wpływa na poziom uwagi, koncentrację i stan emocjonalny. Działa korzystnie nie tylko na czynności poznawcze, ale także na zaburzenia nastroju i zachowania.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym podaniu nikergolina jest szybko i niemal całkowicie wchłaniana. Maksymalny poziom radioaktywności po podaniu zdrowym ochotnikom niskich dawek (4–5 mg) nikergoliny znaczonej H3 stwierdzano po 1,5 godziny. Natomiast po doustnym podaniu terapeutycznych dawek (30 mg) nikergoliny znaczonej C14 zdrowym ochotnikom maksymalny poziom radioaktywności w surowicy osiągany był po 3 godzinach od podania dawki. Po doustnym podaniu nikergoliny (15 mg) u zdrowych ochotników pole pod krzywą radioaktywności surowicy wynosiło 81 % i 6 % wartości obliczonych dla dwóch głównych metabolitów nikergoliny – MDL i MMDL, odpowiednio. Szczytowe stężenia MDL w osoczu osiągane były około 3–5 godzin po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu tabletek 30 mg. Szczytowe stężenie MMDL w osoczu osiągane było około 0,5–1 godziny po jednorazowym podaniu tabletek 30 mg.

Bezwzględna biodostępność nikergoliny po doustnym podaniu wynosi około 5 % z powodu efektu pierwszego przejścia. Na podstawie pomiarów poziomu głównego metabolitu MDL ustalono, że u zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawki 30–60 mg farmakokinetyka nikergoliny jest liniowa. Po jednorazowym doustnym podaniu nikergoliny w dawce 30 mg nie zaobserwowano istotnego wpływu pokarmu na farmakokinetykę MDL i MMDL.

Rozkład. Rozkład leku w tkankach jest szybki i szeroki, co odzwierciedla krótki okres dystrybucji radioaktywności w surowicy. Objętość rozkładu nikergoliny w kompartmentie centralnym (przybliżona poprzez podzielenie dawki przez stężenie nikergoliny w osoczu w pierwszym okresie pobierania próbek po wewnątrzżylnej iniekcji nominalnej dawki 2 mg) jest stosunkowo wysoka (224 l), co potencjalnie odzwierciedla rozkład nikergoliny w komórkach krwi i/lub tkankach. Nikergolina wiąże się z wysokim powinowactwem z białkami osocza krwi człowieka, przy czym powinowactwo do α-kwasowego glikoproteiny jest czterokrotnie wyższe niż do albuminy surowicy. Procent wiązania jest względnie stały, gdy stężenie nikergoliny wzrasta od 1 μg/ml do 500 μg/ml. Oba metabolity nikergoliny, MDL i MMDL, charakteryzują się niskim poziomem wiązania, odpowiednio około 14,7 % i 34,7 %, w zakresie stężeń 50–200 ng/ml.

Metabolizm i wydalanie. Lek wydzielany jest głównie z moczem. W ciągu 120 godzin po podaniu około 82 % całkowitej ilości znaczonej radioizotopem nikergoliny wydala się z moczem, a 10 % – z kałem. Nikergolina ulega znacznemu metabolizmowi głównie poprzez hydrolizę wiązań estrowych z utworzeniem MMDL, a następnie MDL poprzez demetylację (za pomocą izoenzymu CYP2D6). Dlatego farmakokinetyka nikergoliny i jej metabolitów podlega wpływowi u pacjentów z deficytem genetycznym CYP2D6. Powstałe metabolity aktywne (MMDL i MDL) podlegają koniugacji z kwasem glukuronowym. Udział głównego metabolitu MDL wynosi 51 % całkowitej dawki i 76 % radioaktywności wykrytej w moczu po doustnym podaniu dawki 15 mg. Średnia wartość okresu półtrwania końcowego MDL mieści się w zakresie około 11–20 godzin.

Grupy specjalne pacjentów. Wpływ zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę nikergoliny oceniano u pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny (Clcr) 60–80 ml/min), umiarkowanym (Clcr 30–50 ml/min) i ciężkim (Clcr 10–25 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym (n=5), umiarkowanym (n=5) i ciężkim (n=4) zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano istotne różnice w ilości MDL wydalanego z moczem w ciągu 120 godzin po doustnym podaniu nikergoliny w dawce 30 mg (odpowiednio 38,1 %, 42,6 % i 25,7 % dawki); dla MMDL odpowiednie wartości wynosiły 1,7 %, 0,6 % i 0,2 %. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek stwierdzono istotne zmniejszenie wydalania MDL z moczem w porównaniu z dwiema innymi grupami. Ponadto u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zaobserwowano średnie zmniejszenie wydalania MDL z moczem (0–72 godziny) o 32 %, 32 % i 59 %, odpowiednio, w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek uczestniczącymi w innym badaniu z podawaniem tabletek po 30 mg.

Farmakokinetyka nikergoliny u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana.

Farmakokinetyka nikergoliny nie była badana u dzieci.

Wpływ wieku (u pacjentów starszych) na farmakokinetykę nikergoliny nie został w pełni zbadany.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Stany popowikłowe po udarze mózgu, demencja naczyniowa (demencja wielooinfarctowa), stany zwyrodnieniowe związane z demencją (demencja starcza i przedstarcza typu Alzheimera, demencja w przebiegu choroby Parkinsona).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na nicergolinę, alkaloidy konwali, lub którykolwiek z innych składników preparatu. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, krwawienie w ostrym okresie, hipotensja ortostatyczna, ciężka bradykardia.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Preparat należy stosować z ostrożnością w połączeniu z:

lekami obniżającymi ciśnienie krwi: nicergolina może nasilać ich działanie. Nicergolina może nasilać wpływ beta-blokerów na serce;

sympatykomimetykami (alfa- i beta-): nicergolina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec zwężenia naczyń wywołanego przez środki sympatykomimetyczne, w wyniku blokady receptorów adrenergicznych typu alfa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2D6: ponieważ nicergolina jest metabolizowana przez izoenzym CYP2D6, nie można wykluczyć możliwości interakcji z innymi lekami metabolizowanymi tym samym szlakiem;

lekami przeciwpłytkowymi i przeciwkrzepliwymi (np. z kwasem acetylosalicylowym): nasila działanie na hemostazę, co może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia;

lekami wpływającymi na metabolizm kwasu moczowego: nicergolina może powodować bezobjawowy wzrost stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

Szczególne wskazania.

Badania z jednorazowym lub wielokrotnym stosowaniem nikergolinu wykazały, że nikergolin może obniżać ciśnienie tętnicze skurczowe i w mniejszym stopniu – ciśnienie tętnicze rozkurczowe u pacjentów z normalnym ciśnieniem tętniczym oraz u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Te efekty mogą się różnić, ponieważ inne badania nie wykazały zmian ciśnienia tętniczego skurczowego ani rozkurczowego.

Pacjentom przyjmującym nikergolin należy ostrożnie stosować leki sympatymimetyczne (agonisty receptorów α i β) (patrz punkt „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z hiperurykemią lub z wywiadem podagry i/lub podczas leczenia towarzyszącego lekami, które mogą wpływać na metabolizm i wydalenie kwasu moczowego (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Występowanie włóknienia (np. włóknienia płuc, serca, zastawek serca i włóknienia wewnątrzotrzewnowego) wiązano ze stosowaniem niektórych alkaloidów konwali, które charakteryzują się aktywnością agonistyczną wobec receptorów serotoniny 5-HT2β.

Donoszono o występowaniu objawów ergotyzmu (w tym nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i zwężenie naczyń obwodowych) po stosowaniu niektórych alkaloidów konwali i ich pochodnych.

Przed przepisaniem tej grupy leków lekarze powinni zapoznać się z objawami przedawkowania alkaloidów konwali.

Lek Sermion®, tabletki 30 mg, zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę. Pacjentów przestrzegających dietę o niskiej zawartości sodu można poinformować, że ten lek jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nikergolin nie wywiera toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą ciężarnych szczurów i królików. Nie przeprowadzono badań klinicznych u ciężarnych kobiet. Ze względu na zatwierdzone wskazania, mało prawdopodobne jest stosowanie nikergolinu u ciężarnych kobiet i kobiet karmiących piersią. W czasie ciąży nikergolin należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla pacjentki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy nikergolin przenika do mleka matki, dlatego Sermion® nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią.

Plodność

W badaniach na szczurach nikergolin nie wpływał na płodność.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Choć kliniczne działanie leku Sermion® wykorzystuje się do poprawy uwagi i koncentracji, jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów nigdy nie był badany. Dlatego leczenie należy prowadzić ostrożnie, biorąc pod uwagę podstawową chorobę pacjenta. Podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość okresowego występowania zawrotów głowy lub senności (patrz punkt „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka dzienna to 1 tabletka 1 lub 2 razy dziennie (30–60 mg). Zwykle dawka dzienna dla dorosłych wynosi 30 mg. Tymczasowo można ją zwiększyć do 60 mg.

Na podstawie badań farmakokinetyki i tolerancji nie wymaga się korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Ponieważ wydalanie przez nerki jest główną drogą eliminacji (80%) nycergoliny i jej metabolitów, u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 mg/ml) zaleca się zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Efekt leczenia pojawia się stopniowo. Ponieważ leczenie zwykle trwa dłuższy czas, co najmniej co 6 miesięcy lekarz powinien ocenić celowość kontynuacji terapii.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania nycergoliny u dzieci nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Przedawkowanie.

Przy stosowaniu wysokich dawek nycergoliny możliwe jest tymczasowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Zwykle stan ten nie wymaga specjalnego leczenia – wystarczy położenie się na kilka minut. W wyjątkowych przypadkach wyraźnej niedostateczności krążenia mózgowego i sercowego wskazane jest zastosowanie leków sympatomietycznych i ciągła kontrola ciśnienia tętniczego.

Działania niepożądane.

Kategorie częstości wyrażone są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Zaburzenia psychiczne. Niekęsto: pobudzenie lękowe, dezorientacja, bezsenność.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Niekęsto: senność, zawroty głowy, ból głowy; częstość nieznana: uczucie gorąca*.

Zaburzenia ze strony naczyń. Niekęsto: hipotensja tętnicza, zaczerwienienie.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Często: uczucie dyskomfortu w brzuchu; nieczęsto: biegunka, nudności, zaparcia.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Niekęsto: świąd; częstość nieznana: wysypka*.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Częstość nieznana: włóknienie*.

Wyniki badań. Niekęsto: podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi.

*Szacowanie częstości działań niepożądanych oparto na badaniach zawartych w Kompletnym Podsumowaniu Bezpieczeństwa (reakcje występujące po rozpoczęciu leczenia z dowolnego powodu). Ten zsumowany analizę bezpieczeństwa obejmuje dane ośmiu (8) podwójnie ślepych badań kontrolowanych z udziałem pacjentów z łagodną lub umiarkowaną demencją, wśród których 1246 pacjentów przyjmowało nicergolin. Zasada trójki nie była stosowana, ponieważ w bazie danych Kompletnego Podsumowania Bezpieczeństwa nicergolinu było mniej niż 3000 pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji produktu jest ważnym działaniem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Lekarze powinni zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Po 15 tabletek w blistrze; po 2 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Pfizer Italia S.r.l./Pfizer Italia S.r.l.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Włochy/Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.