Seriel®

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SERMION® (SERMION®)

Composición:

Principio activo: nicergolina;

1 tableta contiene nicergolina 30 mg;

Excipientes: fosfato cálcico dihidrato, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 6000, óxido de hierro amarillo (E 172), silicona.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, biconvexas, recubiertas con una película opaca de color amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema cardiovascular. Vasodilatadores periféricos. Alcaloides del cornezuelo del centeno. Nicergolina. Código ATC C04AE02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Nicergolina es un derivado de la ergolina con actividad bloqueante alfa-1-adrenérgica tras su administración parenteral. Tras la administración oral, la nicergolina sufre un metabolismo rápido e intenso, generando varios metabolitos responsables también de la actividad a distintos niveles del sistema nervioso central.

Tras la administración oral, Sermion® ejerce numerosos efectos neurofarmacológicos: no solo aumenta la entrada y el consumo de glucosa en el cerebro, estimula la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos, sino que también influye en diversos sistemas de neurotransmisores.

Sermin® mejora las funciones colinérgicas cerebrales en animales ancianos. La administración prolongada de nicergolina en ratas viejas evitó la disminución relacionada con la edad en los niveles de acetilcolina (en la corteza cerebral y en el cuerpo estriado), así como redujo la liberación de acetilcolina (en el hipocampo) en condiciones in vivo. Tras la administración oral prolongada del medicamento Sermin® también se observó un aumento en la actividad de la colina acetiltransferasa y en la densidad de los receptores muscarínicos. Además, en estudios in vitro e in vivo, la nicergolina redujo significativamente la actividad de la acetilcolinesterasa. En estos estudios experimentales, los efectos neuroquímicos se observaron simultáneamente con una mejora sostenida en las respuestas conductuales. Por ejemplo, en la prueba del laberinto, los animales adultos que recibieron Sermin® durante un período prolongado mostraron respuestas similares a las de animales jóvenes.

Durante la administración de Sermin® en animales también se logró reducir las manifestaciones de déficit cognitivo inducidas por varios agentes (hipoxia, terapia electroconvulsiva (TEC), escopolamina). La administración oral de Sermin® en dosis bajas aumenta el metabolismo de la dopamina en animales adultos, especialmente en la región mesolímbica, probablemente mediante la modulación de los receptores dopaminérgicos. Sermin® mejora los mecanismos de transducción de señales en las células de animales adultos. Tanto tras la administración única como prolongada del medicamento se observó un aumento en el metabolismo del fosfoinosítido basal y sensible al agonista. Sermin® también aumenta la actividad y la translocación a la membrana de las isoformas dependientes del calcio de la proteína quinasa C. Estas enzimas participan en el mecanismo de secreción del precursor soluble de la proteína amiloide, lo que conduce a un aumento en su liberación y a una reducción en la producción del amiloide beta patológico, como se ha demostrado en cultivos de neuroblastoma humano.

Gracias a su efecto antioxidante y a su capacidad para activar enzimas de detoxificación, Sermin® previene la muerte neuronal causada por el estrés oxidativo y la apoptosis. Sermin® atenúa la disminución relacionada con la edad en la expresión del ARNm de la óxido nítrico sintasa neuronal, lo que también puede contribuir a la mejora de la función cognitiva.

Los estudios de farmacodinámica en humanos se realizaron utilizando técnicas de EEG computarizado en voluntarios jóvenes y de edad avanzada, así como en pacientes ancianos con trastornos cognitivos. Sermin® normalizó los resultados del EEG en pacientes ancianos y adultos más jóvenes bajo condiciones de hipoxia, aumentando las actividades α y β y reduciendo las actividades δ y θ. En pacientes con demencia leve o moderada de diversas etiologías (demencia senil tipo Alzheimer y demencia multiinfarto), tras el uso prolongado del medicamento Sermin® (durante 2-6 meses) se observaron cambios positivos en el potencial evocado y en la respuesta al estímulo; estos cambios se correlacionan con la mejora de los síntomas clínicos. Dado lo anterior, es evidente que la nicergolina actúa mediante una modulación que abarca un amplio espectro de mecanismos celulares y moleculares implicados en la patogénesis de la demencia. En estudios clínicos doble ciego controlados con placebo participaron más de 1500 pacientes con demencia (tipo Alzheimer, vascular y mixta) que recibieron nicergolina a una dosis de 60 mg/día o placebo. Tras el tratamiento prolongado con nicergolina se observó una reducción sostenida de las alteraciones cognitivas y conductuales asociadas con la demencia. La mejoría clínica comenzó a observarse tras 2 meses de tratamiento y se mantuvo durante un año de tratamiento.

El medicamento influye positivamente en el nivel de atención, la concentración y el estado emocional. Tiene un efecto beneficioso no solo sobre la función cognitiva, sino también sobre los trastornos del estado de ánimo y del comportamiento.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral, la nicergolina se absorbe rápidamente y casi por completo. El pico de radioactividad tras la administración oral de dosis bajas (4-5 mg) de nicergolina marcada con H3 en voluntarios sanos se alcanzó a las 1,5 horas. Sin embargo, tras la administración oral de dosis terapéuticas (30 mg) de nicergolina marcada con C14 en voluntarios sanos, el pico de radioactividad en suero se alcanzó a las 3 horas tras la ingestión. Tras la administración oral de nicergolina (15 mg) en voluntarios sanos, el área bajo la curva de radioactividad en suero representó el 81 % y el 6 % del valor calculado para los dos principales metabolitos de la nicergolina – MDL y MMDL, respectivamente. Las concentraciones máximas de MDL en plasma se alcanzaron aproximadamente entre las 3 y 5 horas tras la administración única o múltiple de una tableta de 30 mg. La concentración máxima de MMDL en plasma se alcanzó aproximadamente entre 0,5 y 1 hora tras la administración única de una tableta de 30 mg.

La biodisponibilidad absoluta de la nicergolina tras la administración oral es aproximadamente del 5 % debido al efecto de primer paso. Según los niveles del principal metabolito MDL, se determinó que la farmacocinética de la nicergolina tras la administración oral de dosis de 30-60 mg es lineal en voluntarios sanos. Tras la administración oral única de nicergolina a dosis de 30 mg, no se observó un efecto significativo de la comida sobre la farmacocinética de MDL y MMDL.

Distribución. La distribución del fármaco en los tejidos es rápida y amplia, lo que se refleja en una breve fase de distribución de la radioactividad en suero. El volumen de distribución de la nicergolina en el compartimento central (calculado aproximadamente dividiendo la dosis por la concentración de nicergolina en plasma en el primer período de muestreo tras la administración intravenosa de una dosis nominal de 2 mg) es relativamente alto (224 l), lo que potencialmente refleja la distribución de la nicergolina en las células sanguíneas y/o tejidos. La nicergolina se une con alta afinidad a las proteínas plasmáticas humanas, siendo su afinidad por la glicoproteína ácida alfa cuatro veces mayor que por la albúmina sérica. El porcentaje de unión es relativamente constante cuando la concentración de nicergolina aumenta de 1 µg/ml a 500 µg/ml. Ambos metabolitos de la nicergolina, MDL y MMDL, presentan bajos niveles de unión, aproximadamente del 14,7 % y 34,7 % respectivamente, en un rango de concentraciones de 50-200 ng/ml.

Metabolismo y excreción. El fármaco se excreta principalmente por orina. Durante las primeras 120 horas tras la administración, aproximadamente el 82 % de la dosis total de nicergolina marcada con radioisótopo se elimina por riñón y el 10 % por heces. La nicergolina sufre un metabolismo significativo, principalmente mediante hidrólisis de enlaces éster, formando MMDL, y posteriormente MDL mediante desmetilación (mediada por el isoenzima CYP2D6). Por lo tanto, la farmacocinética de la nicergolina y sus metabolitos se ve afectada en pacientes con deficiencia genética de CYP2D6. Los metabolitos activos formados (MMDL y MDL) se conjugan con ácido glucurónico. La fracción del principal metabolito MDL representa el 51 % de la dosis total y el 76 % de la radioactividad detectada en orina tras la administración oral de una dosis de 15 mg. El valor medio del periodo de semivida final de MDL se sitúa entre aproximadamente 11 y 20 horas.

Poblaciones especiales de pacientes. El impacto de la disfunción renal sobre la farmacocinética de la nicergolina se evaluó en pacientes con alteración renal leve (clearance de creatinina (Clcr) 60-80 ml/min), moderada (Clcr 30-50 ml/min) y grave (Clcr 10-25 ml/min). En pacientes con disfunción renal leve (n=5), moderada (n=5) y grave (n=4) se observaron diferencias significativas en la cantidad de MDL excretado en orina durante las primeras 120 horas tras la administración oral de nicergolina a dosis de 30 mg (38,1 %, 42,6 % y 25,7 % de la dosis administrada, respectivamente); para MMDL los valores correspondientes fueron 1,7 %, 0,6 % y 0,2 %. En pacientes con disfunción renal grave se observó una reducción significativa en la excreción urinaria de MDL en comparación con los otros dos grupos. Además, en pacientes con disfunción renal leve, moderada o grave se observó una reducción media en la excreción urinaria de MDL (0-72 horas) del 32 %, 32 % y 59 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal incluidos en otro estudio con tabletas de 30 mg.

La farmacocinética de la nicergolina en pacientes con disfunción hepática no ha sido estudiada.

La farmacocinética de la nicergolina no ha sido estudiada en niños.

El efecto de la edad (en pacientes ancianos) sobre la farmacocinética de la nicergolina no ha sido completamente estudiado.

Características clínicas.

Indicaciones.

Estados postictus, demencia vascular (demencia multiinfarto), estados degenerativos asociados con demencia (demencia senil y presenil de tipo Alzheimer, demencia en la enfermedad de Parkinson).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al nicergolino, a los alcaloides del cornezuelo del centeno o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Infarto de miocardio reciente, hemorragia aguda, hipotensión ortostática, bradicardia grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento debe administrarse con precaución junto con:

medicamentos hipotensores: el nicergolino puede potenciar su efecto. El nicergolino puede potenciar el efecto de los betabloqueantes sobre el corazón;

simpaticomiméticos (alfa y beta): el nicergolino puede ejercer un efecto antagonista frente al efecto vasoconstrictor de los agentes simpaticomiméticos, debido al bloqueo de los receptores alfa-adrenérgicos (ver sección «Precauciones de uso»);

medicamentos que se metabolizan por la isoenzima CYP2D6: dado que el nicergolino se metaboliza por la isoenzima CYP2D6, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos que se metabolizan por la misma vía;

agentes antiagregantes y anticoagulantes (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico): potencia el efecto sobre la hemostasia, lo que puede aumentar el tiempo de sangrado;

medicamentos que afectan el metabolismo del ácido úrico: el nicergolino puede provocar un aumento asintomático de la concentración plasmática de ácido úrico.

Características de uso.

Los estudios con administración única o múltiple de nicergolina han demostrado que esta sustancia puede reducir la presión arterial sistólica y, en menor grado, la presión arterial diastólica, tanto en pacientes con presión arterial normal como en pacientes con presión arterial elevada. Estos efectos pueden variar, ya que otros estudios no han detectado cambios en la presión arterial sistólica o diastólica.

Los pacientes que toman nicergolina deben tener precaución al usar simpaticomiméticos (agonistas de receptores alfa y beta) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con antecedentes de hiperuricemia o gota y/o durante un tratamiento concomitante con medicamentos que puedan afectar el metabolismo y la excreción del ácido úrico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se ha asociado el desarrollo de fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar, cardíaca, de las válvulas cardíacas y fibrosis retroperitoneal) con el uso de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno que presentan actividad agonista en los receptores serotoninérgicos 5-HT2β.

Se han notificado casos de síntomas de ergotismo (incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y vasoconstricción periférica) tras el uso de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno y sus derivados.

Antes de prescribir esta clase de medicamentos, los médicos deben estar familiarizados con los signos de intoxicación por cornezuelo del centeno.

El medicamento Serminon®, comprimidos de 30 mg, contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido. A los pacientes que siguen una dieta baja en sodio se les puede informar que este medicamento es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La nicergolina no ejerce efectos tóxicos sobre la función reproductiva de ratas y conejas preñadas. No se han realizado estudios clínicos en mujeres embarazadas. Debido a las indicaciones aprobadas, es poco probable el uso de nicergolina en mujeres embarazadas o en mujeres que amamantan. Durante el embarazo, nicergolina solo debe usarse cuando el beneficio potencial para la paciente supere los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia

No se sabe si la nicergolina pasa a la leche materna; por lo tanto, Serminon® no debe administrarse a mujeres que estén amamantando.

Fertilidad

En estudios realizados en ratas, la nicergolina no afectó la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Aunque los efectos clínicos del medicamento Serminon® se utilizan para mejorar la atención y la concentración, su influencia sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria no ha sido estudiada específicamente. Por lo tanto, el tratamiento debe administrarse con precaución, considerando la enfermedad de base del paciente. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareos o somnolencia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria recomendada es de 1 comprimido 1 o 2 veces al día (30-60 mg). Habitualmente, la dosis diaria para adultos es de 30 mg. Temporalmente, puede aumentarse hasta 60 mg.

Según los resultados de estudios de farmacocinética y tolerabilidad, no es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal.

Dado que la excreción renal es la vía principal de eliminación (80 %) del nicergolina y sus metabolitos, en pacientes con alteración de la función renal (nivel de creatinina en suero ≥ 2 mg/ml) se recomienda reducir la dosis (ver sección «Farmacocinética»). El efecto terapéutico se manifiesta progresivamente. Dado que normalmente el tratamiento se prolonga durante un período prolongado de tiempo, el médico debe evaluar la conveniencia de continuar el tratamiento al menos cada 6 meses.

Niños. La seguridad y eficacia del uso de nicergolina en niños no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

Al administrar dosis elevadas de nicergolina, puede producirse una disminución temporal de la presión arterial. Habitualmente, esta situación no requiere tratamiento específico, siendo suficiente permanecer acostado durante varios minutos. En casos excepcionales con insuficiencia marcada de la circulación cerebral y coronaria, puede ser conveniente la administración de simpaticomiméticos y el control continuo de la presión arterial.

Reacciones adversas.

Las categorías de frecuencia se expresan como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones psiquiátricas. Poco frecuentes: excitación ansiosa, confusión, insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso. Poco frecuentes: somnolencia, mareo, cefalea; frecuencia desconocida: sensación de calor*.

Alteraciones vasculares. Poco frecuentes: hipotensión arterial, hiperemia.

Alteraciones del aparato gastrointestinal. Frecuentes: sensación de malestar abdominal; poco frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Poco frecuentes: prurito; frecuencia desconocida: erupción cutánea*.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Frecuencia desconocida: fibrosis*.

Resultados de pruebas. Poco frecuentes: aumento de la concentración de ácido úrico en sangre.

*La evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se basó en estudios incluidos en el Resumen Integral de Seguridad (reacciones que ocurrieron después del inicio del tratamiento por cualquier causa). Este análisis combinado de seguridad incluye datos de ocho (8) estudios controlados doble ciego con pacientes que padecían demencia leve o moderada, en los que 1246 pacientes recibieron nicergolina. No se aplicó la "regla del tres", ya que la base de datos del Resumen Integral de Seguridad de nicergolina incluía menos de 3000 pacientes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se recomienda a los médicos notificar cualquier reacción adversa sospechosa.

Periodo de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

15 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Pfizer Italia S.r.l./Pfizer Italia S.r.l.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Localita Marino del Tronto ‒ 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia/Localita Marino del Tronto ‒ 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.