ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства СЕРМИОН® (SERMION®)

Состав:

действующее вещество: нитсерголин;

1 флакон содержит 4 мг нитсерголина;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; кислота винная;

растворитель: натрия хлорид, бензалкония хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: пористый белый лиофилизат.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи. Нитсерголин. Код АТХ С04АЕ02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергическим блокирующим действием при парентеральном применении. При пероральном применении ницерголин подвергается быстрому и обширному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счёт которых также проявляется активность на различных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном приёме Сермион**®** проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на различные нейротрансмиттерные системы.

Сермион® улучшает церебральные холинергические функции у старых животных. Длительное применение ницерголина у старых крыс предотвращало связанное с возрастом снижение уровня ацетилхолина (в коре головного мозга и полосатом теле), а также уменьшало выделение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. При длительном пероральном приёме препарата Сермион®® также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Более того, в исследованиях как in vitro, так и in vivo, ницерголин значительно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций. Например, в тесте с лабиринтом у зрелых животных, которым длительно применяли Сермион®, наблюдалось развитие реакций, схожих с реакциями молодых животных.

При применении препарата Сермион® у животных также удалось уменьшить проявления нарушения когнитивной функции, индуцированной различными агентами (гипоксией, электроconvульсивной терапией (ЭКТ), скополамином). Пероральное применение препарата Сермион® в низких дозах увеличивает обмен дофамина у зрелых животных, в частности в мезолимбической области, вероятно, путём модуляции дофаминергических рецепторов. Сермион® улучшает механизмы межклеточной передачи сигналов у зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном приёме препарата наблюдалось повышение обмена базального и агонистчувствительного фосфоинозитида. Сермион® также повышает активность и транслокацию в мембранную фракцию кальций-зависимых изоформ протеинкиназы С. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого предшественника амилоидного белка, что приводит к усилению его высвобождения и снижению продукции патологического бета-амилоида, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.

Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активировать ферменты детоксикации, Сермион® предотвращает гибель нервных клеток вследствие оксидантного стресса, а также предотвращает развитие апоптоза в in vivo и in vitro экспериментальных моделях. Сермион® ослабляет возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может способствовать улучшению когнитивной функции.

Фармакодинамические исследования у человека с использованием компьютеризированных методов снятия электроэнцефалограммы (ЭЭГ) проводились с участием молодых добровольцев, пожилых добровольцев, а также пациентов пожилого возраста с когнитивными нарушениями. Ницерголин оказывал нормализующее действие на показатели ЭЭГ у пожилых пациентов и молодых взрослых при гипоксии, повышая α- и β-активность, а также снижая δ- и θ-активность. Положительные изменения вызванных потенциалов и ответов на раздражение были зарегистрированы у пациентов с лёгкой или умеренной деменцией различной этиологии (старческая деменция альцгеймеровского типа и мультиинфарктная деменция); после длительного лечения ницерголином (2–6 месяцев) эти изменения коррелировали с улучшением клинических симптомов.

С учётом вышесказанного, очевидно, что ницерголин действует путём модуляции широкого спектра клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в патофизиологии деменции.

В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях приняли участие более 1500 пациентов с деменцией (альцгеймеровского, сосудистого и смешанного типа), получавших ницерголин в дозе 60 мг в сутки или плацебо. При длительном лечении ницерголином наблюдалось постепенное уменьшение когнитивных нарушений и нарушений поведения, связанных с деменцией. Изменения становились заметными уже через 2 месяца лечения и сохранялись в течение одного года терапии.

Фармакокинетика.

После введения 2 мг H3-ницерголина трём здоровым добровольцам внутривенной инфузией продолжительностью около 10 минут ницерголин подвергался быстрому гидролизу эфирной связи с образованием метаболита 1-метил-10-метоксидигидролизергола (MMDL). В результате дальнейшей потери метильной группы в положении 1 структуры эрголина образуется основной метаболит — 10-метоксидигидролизергол (MDL). Неизменённый ницерголин определялся у всех трёх пациентов в течение периода до 90 минут после инфузии со средним уровнем в плазме крови около 4,5 нг/мл через 20 минут с последующим быстрым снижением, связанным с периодом полувыведения менее 30 минут. Максимальная концентрация MMDL наблюдалась уже через 20 минут после введения препарата, а его уровни быстро снижались в течение последующих 8 часов. Максимальная концентрация MDL составляла около 2,2 нг/мл через 4 часа после окончания инфузии, с последующей более медленной фазой снижения по сравнению с MMDL. Примерно 50 % и 10 % введённого радиоактивного вещества выводилось с мочой в течение 4 дней и с калом в течение 7 дней соответственно.

Особые группы пациентов.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголина оценивалось у пациентов с лёгкой (ККкр (клиренс креатинина) 60–80 мл/мин), умеренной (ККкр 30–50 мл/мин) и тяжёлой (ККкр 10–25 мл/мин) степенью нарушения функции почек. У пациентов с лёгкой (n = 5), умеренной (n = 5) и тяжёлой (n = 4) степенью нарушения функции почек наблюдались значимые различия в количестве выделяемого с мочой MDL в течение 120 часов после приёма ницерголина в дозе 30 мг перорально (38,1 %, 42,6 % и 25,7 % дозы препарата соответственно); для MMDL соответствующие значения составили 1,7 %, 0,6 % и 0,2 %. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек наблюдалось значительное снижение выведения MDL с мочой по сравнению с двумя другими группами. Кроме того, у пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью нарушения функции почек наблюдалось среднее снижение выведения MDL с мочой (0–72 часа) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией в другом исследовании при приёме таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени.

Фармакокинетика ницерголина не изучалась у детей.

Фармакокинетика ницерголина у пожилых пациентов изучена не полностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Острые и хронические цереброваскулярные нарушения метаболизма вследствие атеросклероза, тромбоза и эмболии церебральных сосудов, транзиторных нарушений мозгового кровообращения (транзиторные ишемические атаки).

Головная боль.

Дополнительная терапия при лечении артериальной гипертензии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, алкалоидам спорыньи или к любому компоненту препарата. Недавно перенесённый инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжёлая брадикардия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Препарат следует применять с осторожностью одновременно с:

гипотензивными средствами (ницерголин может усиливать их действие). Ницерголин может усиливать влияние β-блокаторов на сердце;
симпатомиметиками (альфа и бета): ницерголин может противодействовать вазоконстрикторным эффектам симпатомиметиков, поскольку обладает альфа-адренергическим блокирующим эффектом (см. раздел «Особенности применения»);
препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6: поскольку ницерголин метаболизируется изоферментом CYP2D6, нельзя исключать взаимодействия с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися тем же путём;
антиагрегантами и антикоагулянтами (например, с ацетилсалициловой кислотой): ницерголин усиливает влияние на гемостаз, в связи с чем может удлиняться время кровотечения;
препаратами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты: ницерголин может вызывать бессимптомное повышение уровней мочевой кислоты в плазме крови.

Особенности применения.

Исследования однократной или многократных доз ницерголина показали, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и в меньшей степени — диастолическое артериальное давление у пациентов с нормальным и повышенным артериальным давлением. Такое влияние ницерголина на артериальное давление может варьировать, поскольку в других исследованиях не было выявлено изменений систолического или диастолического артериального давления.

Симпатомиметические агонисты (альфа и бета) следует применять с осторожностью у пациентов, получающих ницерголин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ницерголин следует с осторожностью назначать пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе и/или при одновременном лечении препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты (см. раздел «Побочные реакции»).

Развитие фиброза (например, фиброза легких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с применением некоторых алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью в отношении 5-HT2β-рецепторов серотонина.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боли в животе и периферическую вазоконстрикцию) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.

Перед назначением препаратов данной группы врачи должны ознакомиться с признаками и симптомами передозировки спорыньей.

Данный лекарственный препарат содержит 13,3 мг натрия в одной ампуле растворителя объемом 4 мл, что эквивалентно 0,7% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека. Натрий содержится только в ампуле с растворителем.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Ницерголин не оказывал токсического действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кроликов. Исследования у беременных женщин не проводились. С учетом утвержденных показаний, применение препарата беременным женщинам и кормящим матерям маловероятно. Ницерголин можно применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли ницерголин в грудное молоко, поэтому Сермион® не следует применять женщинам, кормящим грудью.

Фертильность

В исследовании на крысах ницерголин не влиял на фертильность.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Хотя клиническое действие препарата Сермион® направлено на улучшение бдительности и концентрации, влияние препарата на скорость реакции при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами не изучалось. В любом случае необходимо соблюдать осторожность, учитывая основное заболевание пациента.

При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что время от времени может возникать головокружение или сонливость (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Внутримышечные инъекции: 2–4 мг (2–4 мл) дважды в сутки (используется растворитель, прилагаемый к препарату).

Медленная внутривенная инфузия: 4–8 мг, растворённых в 100 мл физиологического раствора или раствора глюкозы. По решению врача эта доза может вводиться повторно несколько раз в сутки.

Имеется опыт применения препарата Сермион® путём внутриматериальной инъекции: 4 мг, растворённых в 10 мл физиологического раствора, в течение 2 минут.

Режим дозирования, продолжительность лечения и путь введения зависят от индивидуальной клинической ситуации. В некоторых случаях целесообразно начинать лечение с парентерального введения препарата, а затем перейти на длительный пероральный приём.

Терапевтический эффект развивается постепенно. Поскольку лечение, как правило, является длительным, врач должен проводить оценку целесообразности его продолжения через определённые промежутки времени, но не реже чем каждые 6 месяцев.

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам фармакокинетических исследований и исследований переносимости препарата, коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Поскольку выведение с мочой является основным путём элиминации (80 %) нитсерголина и его метаболитов, рекомендуется снижать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 2 мг/мл) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения нитсерголина у детей не установлены. Доступных данных нет.

Передозировка. При применении нитсерголина в высоких дозах возможно временное снижение артериального давления. Специальное лечение, как правило, не требуется, достаточно полежать несколько минут. В исключительных случаях при развитии выраженной недостаточности кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется назначение симпатомиметиков и постоянный мониторинг показателей артериального давления.

Побочные реакции.

Ниже представлены побочные реакции по классам систем органов и в порядке уменьшения их степени тяжести. Частоту определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Расстройства со стороны психики: нечасто: возбуждение, спутанность сознания, бессонница.

Расстройства со стороны нервной системы: нечасто: сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна: ощущение жараa.

Сосудистые расстройства: нечасто: артериальная гипотензия, приливы.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: дискомфорт в животе; нечасто: диарея, тошнота, запор.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: зуд; частота неизвестна: сыпьa.

Общие расстройства и реакции в месте введения: частота неизвестна: фиброзa.

Результаты исследований: нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в крови.

a Оценка частоты побочных реакций основывалась на результатах исследований, включённых в комплексное резюме по безопасности лекарственного средства (реакции, возникшие после начала лечения по любой причине). Данный комплексный анализ безопасности включает данные 8 двойных слепых контролируемых исследований с участием пациентов с лёгкой или умеренной деменцией, в которых 1246 пациентов получали ницерголин. «Правило трёх» не применялось, поскольку в базе данных комплексного резюме по безопасности ницерголина было менее 3000 пациентов.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной мерой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении препарата. Просим работников сферы здравоохранения сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

После восстановления хранить в картонной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °C. Раствор следует использовать в течение 48 часов.

Несовместимость. Для внутримышечных инъекций используется растворитель, прилагаемый к препарату. Для внутривенных инъекций/инфузий используются физиологический раствор или раствор глюкозы.

Упаковка. По 4 мг лиофилизата в флаконе; по 4 мл растворителя в ампуле. По 2 флакона и по 2 ампулы в ячеечной упаковке; по 2 ячеечные упаковки в картонной коробке; или по 1 флакону порошка и 1 ампуле растворителя помещают в картонную коробку вместе с инструкцией по медицинскому применению. По 4 картонные коробки, упакованные вместе в картонную коробку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Pfizer Manufacturing Belgium/Pfizer Manufacturing Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Бельгия/Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.