Sermion®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Sermion® (SERMION®)

Composizione:

principio attivo: nicergolina;

1 flaconcino contiene 4 mg di nicergolina;

eccipienti: lattosio monoidrato; acido tartarico;

solvente: cloruro di sodio, cloruro di benzalconio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato poroso di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeut9ico. Agenti che agiscono sul sistema cardiocircolatorio. Vasodilatatori periferici. Alcaloidi dell'ergot. Nicergolina. Codice ATC C04AE02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nicergolina è un derivato dell’ergolina con attività bloccante alfa-1-adrenergica nel caso di somministrazione parenterale. Dopo somministrazione orale, la nicergolina subisce un rapido ed esteso metabolismo con la formazione di diversi metaboliti, responsabili di un’attività a diversi livelli del sistema nervoso centrale.

Dopo somministrazione orale, Sermion® esercita numerosi effetti neurofarmacologici: non solo aumenta l’apporto e il consumo di glucosio nel cervello, potenzia la biosintesi delle proteine e degli acidi nucleici, ma agisce anche su diversi sistemi neurotrasmettitoriali.

Sermion® migliora le funzioni colinergiche cerebrali negli animali anziani. L’assunzione prolungata di nicergolina nei ratti anziani ha impedito la riduzione legata all’età del livello di acetilcolina (nella corteccia cerebrale e nel corpo striato), nonché ridotto il rilascio di acetilcolina (nell’ippocampo) in condizioni in vivo. Dopo un prolungato trattamento orale con Sermion® è stata osservata anche un’aumentata attività della colin-acetiltransferasi e una maggiore densità dei recettori muscarinici. Inoltre, studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la nicergolina riduce significativamente l’attività dell’acetilcolinesterasi. In questi studi sperimentali, gli effetti neurochimici sono stati osservati contemporaneamente a un miglioramento costante delle risposte comportamentali. Ad esempio, nel test del labirinto, animali adulti trattati a lungo con Sermion® hanno mostrato risposte simili a quelle degli animali giovani.

Nei modelli animali, Sermion® ha ridotto le manifestazioni di deficit cognitivo indotto da diversi agenti (ipossia, terapia elettroconvulsivante (ECT), scopolamina). La somministrazione orale di Sermion® a basse dosi aumenta il metabolismo della dopamina negli animali adulti, in particolare nell’area mesolimbica, probabilmente attraverso la modulazione dei recettori dopaminergici. Sermion® migliora i meccanismi di trasmissione intercellulare negli animali adulti. Sia dopo somministrazione singola che prolungata per via orale, si è osservato un aumento del turnover del fosfoinositide basale e sensibile all’agonista. Sermion® aumenta inoltre l’attività e il trasporto alla membrana delle isoforme della proteina chinasi C dipendenti dal calcio. Questi enzimi partecipano al meccanismo di secrezione del precursore solubile della proteina amiloide, determinando un aumento del suo rilascio e una riduzione della produzione di amiloide beta patologico, come dimostrato in colture di neuroblastoma umano.

Grazie al suo effetto antiossidante e alla capacità di attivare gli enzimi di detossificazione, Sermion® previene la morte delle cellule nervose indotta dallo stress ossidativo e previene l’insorgenza dell’apoptosi in modelli sperimentali in vivo e in vitro. Sermion® attenua la riduzione legata all’età dell’espressione dell’mRNA della sintetasi neurale dell’ossido di azoto, che potrebbe contribuire al miglioramento della funzione cognitiva.

Studi farmacodinamici nell’uomo, effettuati mediante tecniche computerizzate di registrazione dell’elettroencefalogramma (EEG), sono stati condotti su volontari giovani e anziani, nonché su pazienti anziani con disturbi cognitivi. La nicergolina ha esercitato un effetto normalizzante sui risultati dell’EEG nei pazienti anziani e nei giovani adulti in condizioni di ipossia, aumentando l’attività α e β e riducendo l’attività δ e θ. Modifiche positive nei potenziali evocati e nella risposta allo stimolo sono state registrate in pazienti con demenza di grado lieve o moderato di diversa eziologia (demenza senile di tipo Alzheimer e demenza multi-infarto); dopo un trattamento prolungato con nicergolina (2-6 mesi), tali modifiche si sono correlate con un miglioramento dei sintomi clinici.

Alla luce di quanto sopra, è evidente che la nicergolina agisce modulando un’ampia gamma di meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nella patofisiologia della demenza.

In studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, hanno partecipato oltre 1500 pazienti con demenza (di tipo Alzheimer, vascolare e mista) che assumevano nicergolina alla dose di 60 mg al giorno o placebo. Dopo un trattamento prolungato con nicergolina, si è osservata una riduzione continua dei disturbi cognitivi e comportamentali associati alla demenza. I cambiamenti sono stati osservabili già dopo 2 mesi di trattamento e si sono mantenuti per un anno di terapia.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa di 2 mg di nicergolina marcata con H3 a tre volontari sani, con infusione della durata di circa 10 minuti, la nicergolina ha subito un rapido idrolisi del legame estereo con formazione del metabolita 1-metil-10-metossidihidro-lisergolo (MMDL). A seguito della successiva perdita del gruppo metilico in posizione 1 della struttura ergolina, si forma il metabolita principale: il 10-metossidihidro-lisergolo (MDL). La nicergolina inalterata è stata rilevata nei tre pazienti entro 90 minuti dall’infusione, con una concentrazione media nel plasma di circa 4,5 ng/ml a 20 minuti, seguita da un rapido calo, con un emivita inferiore a 30 minuti. La concentrazione massima di MMDL è stata osservata già a 20 minuti dall’infusione, con successivo rapido calo entro le 8 ore. La concentrazione massima di MDL è stata di circa 2,2 ng/ml a 4 ore dal termine dell’infusione, seguita da una fase di riduzione più lenta rispetto a quella di MMDL. Circa il 50% e il 10% della sostanza radioattiva somministrata sono stati eliminati rispettivamente con le urine entro 4 giorni e con le feci entro 7 giorni.

Gruppi particolari di pazienti

L’impatto del danno renale sulla farmacocinetica della nicergolina è stato valutato in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina, CLcr: 60-80 ml/min), moderata (CLcr: 30-50 ml/min) e grave (CLcr: 10-25 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale lieve (n = 5), moderata (n = 5) e grave (n = 4), sono state osservate differenze significative nella quantità di MDL escreto nelle urine entro 120 ore dopo l’assunzione orale di 30 mg di nicergolina (rispettivamente 38,1%, 42,6% e 25,7% della dose); per MMDL i valori corrispondenti sono stati 1,7%, 0,6% e 0,2%. Nei pazienti con grave compromissione renale si è osservata una significativa riduzione dell’escrezione urinaria di MDL rispetto alle altre due categorie. Inoltre, nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata e grave, si è osservata una riduzione media dell’escrezione urinaria di MDL (0-72 ore) rispettivamente del 32%, 32% e 59% rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale in un altro studio con assunzione di compresse da 30 mg.

La farmacocinetica della nicergolina non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica.

La farmacocinetica della nicergolina non è stata studiata nei bambini.

La farmacocinetica della nicergolina negli anziani non è stata completamente studiata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Disturbi cerebrovascolari acuti e cronici del metabolismo dovuti ad aterosclerosi, trombosi ed embolia dei vasi cerebrali, disturbi transitori della circolazione cerebrale (attacchi ischemici transitori).

Cefalea.

Terapia aggiuntiva nel trattamento dell'ipertensione arteriosa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, agli alcaloidi della segale cornuta o a uno qualsiasi degli eccipienti. Infarto miocardico recente, emorragia acuta, ipotensione ortostatica, grave bradicardia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale deve essere usato con cautela in associazione con:

• agenti antipertensivi (la nicergolina può potenziarne l'effetto). La nicergolina può potenziare l'effetto dei beta-bloccanti sul cuore;
• agenti simpaticomimetici (alfa e beta): la nicergolina può opporsi agli effetti vasocostrittori dei farmaci simpaticomimetici, poiché possiede un effetto bloccante alfa-adrenergico (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»);
• medicinali metabolizzati dall'isoenzima CYP2D6: poiché la nicergolina è metabolizzata dall'isoenzima CYP2D6, non si può escludere un'interazione con altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso percorso;
• antiaggreganti e anticoagulanti (ad esempio con acido acetilsalicilico): la nicergolina aumenta l'effetto sull'omeostasi ematica, determinando un possibile prolungamento del tempo di sanguinamento;
• farmaci che influenzano il metabolismo dell'acido urico: la nicergolina può causare un aumento asintomatico dei livelli plasmatici di acido urico.

Caratteristiche d'uso.

Gli studi con dosi singole o multiple di nicergolina hanno dimostrato che la nicergolina può ridurre la pressione arteriosa sistolica e, in misura minore, quella diastolica, sia in pazienti normotesi sia in pazienti con pressione arteriosa elevata. Tuttavia, l'effetto della nicergolina sulla pressione arteriosa può variare, poiché in altri studi non sono state osservate variazioni della pressione arteriosa sistolica o diastolica.

Gli agonisti simpaticomimetici (alfa e beta) devono essere somministrati con cautela ai pazienti che assumono nicergolina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La nicergolina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con iperuricemia o anamnesi di gotta e/o durante un trattamento concomitante con farmaci che possono influenzare il metabolismo e l'escrezione dell'acido urico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

È stata riportata l'insorgenza di fibrosi (ad esempio fibrosi polmonare, cardiaca, delle valvole cardiache e fibrosi retroperitoneale) associata all'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot che presentano attività agonista sui recettori serotoninergici 5-HT2β.

Sono stati segnalati sintomi di ergotismo (inclusi nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e vasocostrizione periferica) con l'uso di alcuni alcaloidi dell'ergot e dei loro derivati.

Prima di prescrivere questa classe di medicinali, i medici devono informarsi sui segni e sintomi di intossicazione da ergotamina.

Questo medicinale contiene 13,3 mg di sodio per ogni fiala di solvente da 4 ml, corrispondente allo 0,7% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per l'adulto. Il sodio è presente soltanto nella fiala con il solvente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La nicergolina non ha mostrato effetti tossici sulla funzione riproduttiva di femmine gravide di ratto e coniglio. Studi su donne in gravidanza non sono stati condotti. Considerando le indicazioni approvate, l'uso del medicinale in donne in gravidanza o in allattamento è improbabile. La nicergolina può essere utilizzata durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se la nicergolina passi nel latte materno; pertanto, Sermion® non deve essere somministrato alle donne che allattano.

Fertilità

In uno studio condotto sui ratti, la nicergolina non ha influenzato la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sebbene l'azione clinica del medicinale Sermion® sia diretta al miglioramento dell'attenzione e della concentrazione, l'effetto del medicinale sulla rapidità di reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari non è stato studiato. In ogni caso, è necessario prestare cautela, tenendo conto della patologia di base del paziente.

Durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari, si deve considerare che occasionalmente possono manifestarsi capogiri o sonnolenza (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio.

Iniezioni intramuscolari: 2-4 mg (2-4 ml) due volte al giorno (si utilizza il solvente in dotazione).

Infusione endovenosa lenta: 4-8 mg, disciolti in 100 ml di soluzione fisiologica o soluzione di glucosio. Su decisione del medico, questa dose può essere ripetuta più volte al giorno.

È disponibile esperienza nell'uso del medicinale Sermion® mediante iniezione intraarteriosa: 4 mg, disciolti in 10 ml di soluzione fisiologica, per 2 minuti.

Il regime posologico, la durata del trattamento e la via di somministrazione dipendono dalla singola situazione clinica. In alcuni casi può essere opportuno iniziare il trattamento con somministrazione parenterale del medicinale, per poi passare a un prolungato uso orale.

L'effetto terapeutico si manifesta gradualmente. Poiché la terapia è generalmente prolungata, il medico deve valutare periodicamente l'opportunità di proseguire il trattamento, almeno ogni 6 mesi.

Pazienti anziani. In base ai risultati degli studi di farmacocinetica e tollerabilità del medicinale, nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione posologica.

Pazienti con compromissione della funzione renale. Poiché l'escrezione urinaria rappresenta la principale via di eliminazione (80%) del nicergolina e dei suoi metaboliti, si raccomanda di ridurre la dose nei pazienti con alterazioni della funzione renale (livello di creatinina nel siero ≥ 2 mg/ml) (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Bambini.

Sicurezza ed efficacia dell'uso della nicergolina nei bambini non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti.

Sovradosaggio. L'uso di nicergolina in dosi elevate può determinare un abbassamento transitorio della pressione arteriosa. Generalmente non è richiesto un trattamento specifico, è sufficiente restare sdraiati per alcuni minuti. In casi eccezionali, in caso di sviluppo di una marcata insufficienza dell'irrorazione cerebrale e cardiaca, si raccomanda la somministrazione di simpaticomimetici e un costante monitoraggio dei valori pressori.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi e in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Disturbi psichici: non comune: agitazione, confusione mentale, insonnia.

Disturbi del sistema nervoso: non comune: sonnolenza, capogiri, cefalea; frequenza non nota: sensazione di calorea.

Disturbi vascolari: non comune: ipotensione arteriosa, vampate.

Disturbi del sistema gastrointestinale: comune: malessere addominale; non comune: diarrea, nausea, stipsi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune: prurito; frequenza non nota: eruzionea.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: frequenza non nota: fibrosia.

Risultati degli esami: non comune: aumento dei livelli ematici di acido urico.

a La valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si è basata sui risultati degli studi inclusi nel profilo integrato di sicurezza del medicinale (effetti insorti dopo l'inizio del trattamento per qualsiasi motivo). Questa analisi integrata sulla sicurezza comprende i dati di 8 studi controllati in doppio cieco con pazienti affetti da demenza lieve o moderata, di cui 1246 pazienti hanno ricevuto nicergolina. La "regola del tre" non è stata applicata poiché nel database del profilo integrato di sicurezza della nicergolina erano inclusi meno di 3000 pazienti.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti.

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si prega il personale sanitario di segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto in conformità ai requisiti normativi.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dopo la ricostituzione, conservare nel contenitore di cartone per proteggere dal contatto con la luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. La soluzione deve essere utilizzata entro 48 ore.

Incompatibilità. Per le iniezioni intramuscolari si utilizza il solvente fornito. Per le iniezioni/infusioni endovenose si utilizza soluzione fisiologica o soluzione di glucosio.

Confezione. 4 mg di liofilizzato in flaconcino; 4 ml di solvente in ampolla. 2 flaconcini e 2 ampolle in confezione blister; 2 confezioni blister in una scatola di cartone; oppure 1 flaconcino con polvere e 1 ampolla con solvente sono contenuti in una scatola di cartone insieme al foglietto illustrativo per l'uso medico. 4 scatole di cartone, confezionate insieme in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Belgium/Pfizer Manufacturing Belgium.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui svolge la propria attività.

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio/Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.