Seriel®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SERMION® (SERMION®)

Composición:

Principio activo: nicergolina;

1 frasco contiene 4 mg de nicergolina;

Excipientes: lactosa monohidrato; ácido tartárico;

Solvente: cloruro de sodio, cloruro de benzalconio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: liofilizado poroso de color blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema cardiovascular. Vasodilatadores periféricos. Alcaloides del cornezuelo del centeno. Nicergolina. Código ATC C04AE02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Nicergolina es un derivado de la ergolina con actividad bloqueante alfa-1-adrenérgica tras su administración parenteral. Tras la administración oral, la nicergolina sufre un metabolismo rápido y extenso, generando varios metabolitos responsables de su actividad a diferentes niveles del sistema nervioso central.

Tras la administración oral, Serminion**®** ejerce numerosos efectos neurofarmacológicos: no solo aumenta la entrada y el consumo de glucosa en el cerebro y potencia la biosíntesis de proteínas y ácidos nucleicos, sino que también influye en diversos sistemas de neurotransmisores.

Serminion® mejora las funciones colinérgicas cerebrales en animales ancianos. La administración prolongada de nicergolina en ratas viejas evitó la disminución relacionada con la edad en los niveles de acetilcolina (en la corteza cerebral y en el cuerpo estriado), así como redujo la liberación de acetilcolina (en el hipocampo) en condiciones in vivo. Tras la administración oral prolongada de Serminion®®, también se observó un aumento en la actividad de la colina acetiltransferasa y en la densidad de los receptores muscarínicos. Además, en estudios in vitro e in vivo, la nicergolina redujo significativamente la actividad de la acetilcolinesterasa. En estos estudios experimentales, los efectos neuroquímicos se observaron simultáneamente con una mejora conductual sostenida. Por ejemplo, en la prueba del laberinto, animales adultos tratados durante largo tiempo con Serminion® desarrollaron respuestas similares a las de animales jóvenes.

En animales, el tratamiento con Serminion® también redujo las manifestaciones de déficit cognitivo inducido por diversos agentes (hipoxia, terapia electroconvulsiva (TEC), escopolamina). La administración oral de Serminion® en dosis bajas incrementa el metabolismo de la dopamina en animales adultos, particularmente en la región mesolímbica, probablemente mediante la modulación de los receptores dopaminérgicos. Serminion® mejora los mecanismos de transmisión intercelular en animales adultos. Tanto tras la administración única como prolongada del fármaco se observó un aumento en el metabolismo del fosfoinosítido basal y sensible a agonistas. Serminion® también aumenta la actividad y la translocación a la membrana de las isoformas dependientes del calcio de la proteína quinasa C. Estas enzimas participan en el mecanismo de secreción del precursor soluble de amiloide proteico, lo que conduce a un aumento de su liberación y a una reducción en la producción del amiloide beta patológico, como se ha demostrado en cultivos de neuroblastoma humano.

Gracias a su efecto antioxidante y a su capacidad para activar enzimas de detoxificación, Serminion® previene la muerte neuronal causada por el estrés oxidativo y previene la aparición de apoptosis en modelos experimentales in vivo e in vitro. Serminion® atenúa la disminución relacionada con la edad en la expresión del ARNm de la óxido nítrico sintasa neuronal, lo que también podría contribuir a la mejora de la función cognitiva.

Estudios farmacodinámicos en humanos, utilizando técnicas computarizadas de registro del electroencefalograma (EEG), se realizaron en voluntarios jóvenes y de edad avanzada, así como en pacientes ancianos con trastornos cognitivos. La nicergolina ejerció un efecto normalizador sobre los resultados del EEG en pacientes de edad avanzada y adultos jóvenes en condiciones de hipoxia, aumentando la actividad α y β, y reduciendo la actividad δ y θ. Se registraron cambios positivos en los potenciales evocados y en la respuesta al estímulo en pacientes ancianos con demencia leve o moderada de diversas etiologías (demencia senil de tipo alzhéimer y demencia multiinfarto); tras un tratamiento prolongado con nicergolina (2‒6 meses), estos cambios se correlacionaron con la mejoría de los síntomas clínicos.

En vista de lo anterior, es evidente que la nicergolina actúa modulando un amplio espectro de mecanismos celulares y moleculares implicados en la fisiopatología de la demencia.

En estudios clínicos doble ciego controlados con placebo participaron más de 1500 pacientes con demencia (de tipo alzhéimer, vascular y mixta), que recibieron nicergolina a una dosis de 60 mg/día o placebo. Tras el tratamiento prolongado con nicergolina, se observó una reducción continua de los trastornos cognitivos y conductuales asociados con la demencia. Los cambios se hicieron evidentes tras 2 meses de tratamiento y se mantuvieron durante un año de terapia.

Farmacocinética.

Tras la administración intravenosa de 2 mg de H3-nicergolina a tres voluntarios sanos mediante infusión durante aproximadamente 10 minutos, la nicergolina sufrió una rápida hidrólisis del enlace éster, formando el metabolito 1-metil-10-metoxi-dihidro-lisergol (MMDL). Posteriormente, por pérdida del grupo metilo en la posición 1 de la estructura de ergolina, se forma el metabolito principal: el 10-metoxi-dihidro-lisergol (MDL). La nicergolina sin modificar fue detectada en los tres pacientes durante un periodo de hasta 90 minutos tras la infusión, con una concentración media en plasma de aproximadamente 4,5 ng/ml a los 20 minutos, seguida de una rápida disminución asociada a un periodo de semivida inferior a 30 minutos. La concentración máxima de MMDL se observó ya a los 20 minutos tras la administración, y sus niveles disminuyeron rápidamente durante las siguientes 8 horas. La concentración máxima de MDL fue de aproximadamente 2,2 ng/ml a las 4 horas tras finalizar la infusión, seguida de una fase de disminución más lenta que la de MMDL. Aproximadamente el 50 % y el 10 % de la sustancia radiactiva administrada se excretaron por orina en 4 días y por heces en 7 días, respectivamente.

Grupos de pacientes especiales.

El impacto de la disfunción renal sobre la farmacocinética de la nicergolina se evaluó en pacientes con alteración renal leve (CLcr [clearance de creatinina] 60‒80 ml/min), moderada (CLcr 30‒50 ml/min) y grave (CLcr 10‒25 ml/min). En pacientes con disfunción renal leve (n = 5), moderada (n = 5) y grave (n = 4), se observaron diferencias significativas en la cantidad de MDL excretado en orina durante las 120 horas posteriores a la administración oral de 30 mg de nicergolina (38,1 %, 42,6 % y 25,7 % de la dosis, respectivamente); para MMDL, los valores correspondientes fueron 1,7 %, 0,6 % y 0,2 %. En pacientes con disfunción renal grave, se observó una reducción significativa en la excreción urinaria de MDL en comparación con los otros dos grupos. Además, en pacientes con disfunción renal leve, moderada y grave, se observó una reducción media en la excreción urinaria de MDL (0‒72 horas) del 32 %, 32 % y 59 %, respectivamente, en comparación con pacientes con función renal normal en otro estudio tras la administración de tabletas de 30 mg.

La farmacocinética de la nicergolina no ha sido estudiada en pacientes con disfunción hepática.

La farmacocinética de la nicergolina no ha sido estudiada en niños.

La farmacocinética de la nicergolina en pacientes de edad avanzada no ha sido completamente estudiada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Alteraciones cerebrovasculares agudas y crónicas del metabolismo provocadas por aterosclerosis, trombosis y embolia de los vasos cerebrales, trastornos transitorios de la circulación cerebral (ataques isquémicos transitorios).

Dolor de cabeza.

Tratamiento adyuvante en la hipertensión arterial.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a los alcaloides del cornezuelo del centeno o a cualquiera de los componentes del medicamento. Infarto de miocardio reciente, hemorragia aguda, hipotensión ortostática, bradicardia grave.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento debe administrarse con precaución junto con:

• agentes antihipertensivos (la nicergolina puede potenciar su efecto). La nicergolina puede potenciar el efecto de los betabloqueantes sobre el corazón;
• agentes simpaticomiméticos (alfa y beta): la nicergolina puede oponerse a los efectos vasoconstrictores de los fármacos simpaticomiméticos, ya que posee un efecto bloqueante alfa-adrenérgico (ver sección «Precauciones de uso»);
• medicamentos que se metabolizan por la isoenzima CYP2D6: dado que la nicergolina se metaboliza por la isoenzima CYP2D6, no puede excluirse la posibilidad de interacciones con otros medicamentos que se metabolizan por la misma vía;
• agentes antiagregantes y anticoagulantes (por ejemplo, con ácido acetilsalicílico): la nicergolina aumenta el efecto sobre la hemostasia, lo que puede prolongar el tiempo de sangrado;
• medicamentos que afectan el metabolismo del ácido úrico: la nicergolina puede provocar un aumento asintomático de los niveles plasmáticos de ácido úrico.

Características de uso.

Los estudios con dosis únicas o múltiples de nicergolina han demostrado que esta sustancia puede reducir la presión arterial sistólica y, en menor grado, la presión arterial diastólica, tanto en pacientes normotensos como en pacientes con presión arterial elevada. Este efecto de la nicergolina sobre la presión arterial puede variar, ya que en otros estudios no se han observado cambios en la presión arterial sistólica o diastólica.

Los agonistas simpaticomiméticos (alfa y beta) deben administrarse con precaución a los pacientes que reciben nicergolina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La nicergolina debe administrarse con precaución a pacientes con hiperuricemia o antecedentes de gota y/o durante el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan afectar al metabolismo y a la excreción del ácido úrico (véase la sección «Reacciones adversas»).

Se ha descrito la aparición de fibrosis (por ejemplo, fibrosis pulmonar, cardíaca, de las válvulas cardíacas y fibrosis retroperitoneal) asociada al uso de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno que poseen actividad agonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2β.

Se han notificado casos de síntomas de ergotismo (incluyendo náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y vasoconstricción periférica) tras la administración de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno y sus derivados.

Antes de prescribir esta clase de medicamentos, los médicos deben familiarizarse con los signos y síntomas de intoxicación por cornezuelo del centeno.

Este medicamento contiene 13,3 mg de sodio por ampolla de 4 ml del solvente, lo que equivale al 0,7 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto. El sodio está presente únicamente en la ampolla con el solvente.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La nicergolina no ejerció efectos tóxicos sobre la función reproductiva de hembras de rata y conejo embarazadas. No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. Debido a las indicaciones aprobadas, es poco probable el uso de este medicamento en mujeres embarazadas o en mujeres que amamantan. La nicergolina solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial para la mujer supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si la nicergolina pasa a la leche materna; por lo tanto, Sermin® no debe administrarse a mujeres que estén amamantando.

Fertilidad

En un estudio con ratas, la nicergolina no afectó la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Aunque la acción clínica del medicamento Sermin® está dirigida a mejorar la vigilancia y la concentración, no se ha estudiado específicamente el efecto del fármaco sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria. En cualquier caso, debe tenerse precaución, considerando la enfermedad de base del paciente.

Durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria, debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareos o somnolencia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Inyecciones intramusculares: 2-4 mg (2-4 ml) dos veces al día (se utiliza el disolvente suministrado).

Infusión intravenosa lenta: 4-8 mg disueltos en 100 ml de solución salina fisiológica o solución de glucosa. A criterio del médico, esta dosis puede repetirse varias veces al día.

Existe experiencia en la administración del medicamento Sermin® mediante inyección intraarterial: 4 mg disueltos en 10 ml de solución salina fisiológica, durante 2 minutos.

El régimen de dosificación, la duración del tratamiento y la vía de administración dependen de la situación clínica individual. En algunos casos puede ser conveniente comenzar el tratamiento con la administración parenteral del medicamento y posteriormente pasar a la administración oral prolongada.

El efecto terapéutico se manifiesta progresivamente. Dado que el tratamiento suele ser de larga duración, el médico debe evaluar periódicamente la conveniencia de continuar el tratamiento, al menos cada 6 meses.

Pacientes de edad avanzada. De acuerdo con los resultados de los estudios farmacocinéticos y de tolerabilidad, no se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función renal. Dado que la excreción urinaria es la vía principal de eliminación (80 %) del nicergolino y sus metabolitos, se recomienda reducir la dosis en pacientes con alteración de la función renal (nivel sérico de creatinina ≥ 2 mg/ml) (ver sección «Farmacocinética»).

Niños.

La seguridad y eficacia del nicergolino en niños no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosificación. Al administrar nicergolino en dosis elevadas, puede producirse una disminución transitoria de la presión arterial. Generalmente no se requiere tratamiento específico; basta con permanecer acostado durante unos minutos. En casos excepcionales, si se desarrolla una insuficiencia marcada del riego sanguíneo cerebral o cardíaco, se recomienda la administración de simpaticomiméticos y un monitoreo continuo de los valores de la presión arterial.

Reacciones adversas.

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas, en orden decreciente de gravedad. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones del estado psíquico: poco frecuentes: agitación, confusión, insomnio.

Alteraciones del sistema nervioso: poco frecuentes: somnolencia, mareo, cefalea; frecuencia no conocida: sensación de calor.

Alteraciones vasculares: poco frecuentes: hipotensión arterial, sofocos.

Alteraciones del tubo digestivo: frecuentes: molestias abdominales; poco frecuentes: diarrea, náuseas, estreñimiento.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes: prurito; frecuencia no conocida: erupción cutánea.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuencia no conocida: fibrosis.

Resultados de pruebas: poco frecuentes: aumento de los niveles de ácido úrico en sangre.

a La evaluación de la frecuencia de las reacciones adversas se basó en los resultados de estudios incluidos en el resumen integral de seguridad del medicamento (reacciones que ocurrieron tras el inicio del tratamiento por cualquier causa). Este análisis integral de seguridad incluye datos de 8 estudios controlados doble ciego con participación de pacientes con demencia leve o moderada, de los cuales 1246 pacientes recibieron nicergolina. No se aplicó la "regla del tres", ya que en la base de datos del resumen integral de seguridad de nicergolina había menos de 3000 pacientes.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un paso importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales del sector sanitario notificar cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos legales.

Periodo de validez. 4 años.

Condiciones de conservación. Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños a una temperatura no superior a 25 °C.

Tras la reconstitución, conservar en el envase de cartón para protegerlo de la luz, a una temperatura no superior a 25 °C. La solución debe utilizarse dentro de las 48 horas.

Incompatibilidades. Para inyecciones intramusculares se utiliza el disolvente suministrado. Para inyecciones/infusiones intravenosas se utiliza solución salina fisiológica o solución de glucosa.

Envase. 4 mg de liofilizado en un frasco; 4 ml de disolvente en una ampolla. 2 frascos y 2 ampollas en un envase blíster; 2 envases blíster en una caja de cartón; o 1 frasco con polvo y 1 ampolla con disolvente se colocan en una caja de cartón junto con el prospecto. 4 cajas de cartón empaquetadas conjuntamente en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Belgium/Pfizer Manufacturing Belgium.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Bélgica/Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.