Селлсепт®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Селлсепт® (Cellcept®)

Состав:

действующее вещество: mycophenolic acid;

1 капсула содержит мофетила микофенолат 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон (К90); магния стеарат; оболочка капсулы: диоксид титана (E 171); оксид железа желтый (E 172); оксид железа красный (E 172); индиго кармин FD и C синий 2 (E 132); желатин; печатная краска.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, корпус — непрозрачный, коричневого цвета, колпачок — непрозрачный, синего цвета; маркировка черного цвета: «CellCept 250» — на колпачке и «Roche» — на корпусе; содержимое капсул — мелкий гранулированный порошок, частично слёгшийся, от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофеноловая.

Код АТХ L04A A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мофетил микофенолата — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты — селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты оказывает более выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут использовать обходные пути метаболизма.

Помимо ингибирования ИМФДГ и связанной с этим депривации лимфоцитов, МФК также влияет на клеточные контрольные точки, ответственные за метаболическое программирование лимфоцитов. Было показано, что при применении к человеческим CD4+ Т-клеткам МФК изменяет транскрипционную активность в лимфоцитах с процессов пролиферации на процессы катаболизма, значимые для метаболизма и выживания, что приводит к анергическому состоянию Т-клеток, в результате чего клетки перестают реагировать на свой специфический антиген.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание мофетила микофенолата и полный пресистемный метаболизм с образованием активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК). На основании подавления острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт® коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме по величине AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время») составляет 94 % от таковой при его внутривенном введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40 %. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6–12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с колестирамином (4 г 3 раза в день) AUCМФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97 % связывается с альбумином плазмы крови.

В ранний период после трансплантации (< 40 дней после трансплантации) у пациентов с трансплантацией почки, сердца или печени средние показатели AUC МФК были приблизительно на 30 % ниже, а Cmax — на 40 % ниже по сравнению с соответствующими показателями в поздний период после трансплантации (3–6 месяцев после трансплантации).

Метаболизм

Микофеноловая кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты превращается обратно в свободную микофеноловую кислоту путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов мофетила микофенолата (диарея, лейкопения).

Выведение

Незначительные количества препарата (< 1 % дозы) выводятся с мочой в виде микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93 % полученной дозы выделяется с мочой, а 6 % — с калом. Значительная часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Микофеноловая кислота и фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (> 100 мкг/мл) небольшая его часть может быть удалена.

Секвестранты желчных кислот типа колестирамина, нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Селлсепт®, снижают AUCМФК (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких транспортеров. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы являются транспортерами, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, по-видимому, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты сильно взаимодействуют с почечными транспортерами органических анионов.

Кишечно-печеночная рециркуляция препятствует точному определению фармакокинетических параметров (кроме абсорбции); могут быть указаны только наблюдаемые значения. У здоровых добровольцев и пациентов с аутоиммунным заболеванием приблизительные значения клиренса составляли 10,6 л/час и 8,27 л/час соответственно, а значения периода полувыведения — 17 часов. У пациентов с трансплантацией средние значения клиренса были выше (диапазон 11,9–34,9 л/час), а средние значения периода полувыведения — ниже (5–11 часов) и незначительно различались у пациентов с трансплантацией почки, печени или сердца. У отдельных пациентов эти параметры элиминации варьируют в зависимости от сопутствующей терапии другими иммуносупрессантами, времени после трансплантации, концентрации альбумина в плазме крови и функции почек. Эти факторы объясняют, почему снижается экспозиция при сопутствующем применении препарата Селлсепт® с циклоспорином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и почему концентрация в плазме крови имеет тенденцию к увеличению со временем по сравнению с таковой сразу после трансплантации.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с однократным приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUCМФК в плазме крови была на 28–75 % выше у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м²), чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженными поражениями почек. Однако после однократного приема средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3–6 раз выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов со слабой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты почками. Исследования многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных по пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для микофеноловой кислоты было сопоставимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза выше, чем у пациентов, у которых трансплантат начал функционировать после пересадки без задержки. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Селлсепт® в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было установлено, что поражение паренхимы печени относительно слабо влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние патологии печени на эти процессы зависит от конкретного заболевания. При заболеваниях печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть иным.

Дети

Фармакокинетические параметры изучались у 49 детей после трансплантации почки (в возрасте от 2 до 18 лет), получавших мофетил микофенолата в дозе 600 мг/м² перорально дважды в день. При применении этой дозы AUCМФК была сопоставима с таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Селлсепт® в дозе 1 г два раза в день в ранний и поздний посттрансплантационные периоды. Величина AUCМФК в различных возрастных группах была сопоставима в ранний и поздний посттрансплантационные периоды.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено, что фармакокинетика мофетила микофенолата и его метаболитов изменяется у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Мофетил микофенолата не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,20 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), препарат Селлсепт® (1 г два раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие иммуносупрессанты, не оказывал клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся. Сопутствующее применение препарата Селлсепт® не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика острого отторжения органа у пациентов после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказания.

Препарат Селлсепт® не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к мифепрeнилу микофеноловой кислоты, микофеноловой кислоте или к любому другому компоненту препарата. При применении препарата Селлсепт® наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Селлсепт® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективную контрацепцию (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение препаратом Селлсепт® не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Препарат Селлсепт® не следует применять беременным, за исключением случаев, когда отсутствует альтернативное адекватное лечение для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Препарат Селлсепт® не следует применять женщинам, которые кормят грудью (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Меры предосторожности при обращении.

Поскольку мифепрeнил микофеноловой кислоты в ходе экспериментов на животных проявил тератогенное действие, капсулы препарата Селлсепт® не следует вскрывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт®, а также его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, поражённый участок следует тщательно промыть водой с мылом, а глаза — только водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ацикловир.

При назначении мифепрeнила микофеноловой кислоты одновременно с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку концентрация фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, существует вероятность, что мифепрeнил микофеноловой кислоты и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и ещё больше повышают концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонной помпы.

При совместном применении препарата Селлсепт® с антацидами (гидроксиды алюминия и магния) и ингибиторами протонной помпы, включая лансопразол и пантопразол, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не было выявлено значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших препарат Селлсепт® и ингибиторы протонной помпы, и у пациентов, получавших препарат Селлсепт® без ингибиторов протонной помпы. Эти результаты позволяют экстраполировать данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении препарата Селлсепт® с гидроксидами магния и алюминия было значительно меньше, чем при одновременном применении препарата Селлсепт® с ингибиторами протонной помпы.

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию (например, колестирамин, циклоспорин А, антибиотики).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении мифепрeнила микофеноловой кислоты с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность препарата Селлсепт®.

Колестирамин.

После однократного применения дозы 1,5 г мифепрeнила микофеноловой кислоты здоровым добровольцам, ранее принимавшим по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось снижение AUC МФК на 40% (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении мифепрeнила микофеноловой кислоты и колестирамина из-за возможного снижения эффективности препарата Селлсепт®.

Циклоспорин А.

Мифепрeнил микофеноловой кислоты не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращается, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30–50% у пациентов с трансплантацией почки, получавших лечение препаратом Селлсепт® и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и аналогичные дозы препарата Селлсепт® (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, следует ожидать изменения экспозиции микофеноловой кислоты при переходе пациентов с циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, который не влияет на печеночно-кишечную циркуляцию.

Антибиотики, уменьшающие количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МФКГ (глюкуронида микофеноловой кислоты)/МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеется следующая информация по указанным ниже антибиотикам:

Ципрофлоксацин или амоксициллин с клавулановой кислотой.

В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов с пересаженной почкой наблюдалось снижение преддозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты примерно на 50%. При продолжении антибиотикотерапии этот эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения преддозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Селлсепт® обычно не требуется ввиду отсутствия клинических данных о дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Норфлоксацин и метронидазол.

У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Селлсепт® с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако одновременное применение препарата Селлсепт® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию микофеноловой кислоты примерно на 30% после однократного применения препарата Селлсепт®.

Триметоприм/сульфаметоксазол.

Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изавуконазол, телмисартан).

Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с препаратом Селлсепт®.

Изавуконазол.

Увеличение экспозиции МФК (AUC0–∞) на 35% наблюдалось при одновременном применении с изавуконазолом.

Телмисартан.

Одновременное применение телмисартана и препарата Селлсепт® приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты примерно на 30%. Телмисартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путём усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших препарат Селлсепт® с или без одновременного применения телмисартана, клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами не наблюдалось.

Ганцикловир.

По результатам исследования с однократным пероральным приёмом рекомендованных доз мифепрeнила микофеноловой кислоты и внутривенным введением ганцикловира, с учётом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт® (см. раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) приведёт к повышению концентраций фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт® не нужно. Если Селлсепт® и ганцикловир или его пролекарства, например, валганцикловир, назначаются одновременно пациентам с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозирования и тщательно наблюдать за пациентами.

Пероральные контрацептивы.

Селлсепт® не оказывает клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рифампицин.

У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение препарата Селлсепт® и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты от 18% до 70% (AUC0–12 ч). Рекомендуется контроль за экспозицией микофеноловой кислоты и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер.

Снижение С_max и AUC(0–12 ч) микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении препарата Селлсепт® с севеламером без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать препарат Селлсепт® не менее чем за 1 час до или через 3 часа после приёма севеламера. Нет данных о применении препарата Селлсепт® с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера.

Такролимус.

При одновременном применении такролимуса и препарата Селлсепт® не выявлено значимого влияния на AUC и С_max микофеноловой кислоты, активного метаболита препарата Селлсепт®, у пациентов после трансплантации печени. У пациентов с печёночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения препарата Селлсепт® в дозе 1,5 г дважды в сутки увеличивалась примерно на 20%. Однако у пациентов после трансплантации почки приём препарата Селлсепт® не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины.

Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушением иммунного ответа. Образование антител в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия.

Одновременное применение пробенецида и мифепрeнила микофеноловой кислоты у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Особенности применения.

Новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе комбинированную, включающую препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск, очевидно, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусами (ВК-вирус-ассоциированная нефропатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьёзным или летальным последствиям, что врач должен учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммуносупрессией с нарушением функции почек или неврологическими симптомами.

Микофеноловая кислота оказывает цитостатическое действие на B- и Т-лимфоциты, поэтому возможно усиление тяжести течения COVID-19, и поэтому следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мерах.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с терапии препаратом Селлсепт® на терапию альтернативным иммуносупрессантом сопровождался возвращением уровня IgG в сыворотке крови к нормальным значениям. У пациентов, получающих терапию препаратом Селлсепт®, у которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мерах, учитывая потенциальные цитостатические эффекты микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Опубликованы сообщения о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с терапии препаратом Селлсепт® на терапию другим иммуносупрессантом приводил к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на лёгкие. Также имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании лёгких и фиброзе лёгких, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие лёгочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система

Пациентов, получающих препарат Селлсепт®, следует контролировать на предмет нейтропении, которая может быть связана непосредственно с терапией препаратом Селлсепт®, сопутствующим применением других лекарственных средств, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Селлсепт® необходимо определять развёрнутую формулу крови в течение первого месяца — еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — дважды в месяц, а далее в течение первого года — ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Селлсепт®.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при снижении дозы или прекращении лечения препаратом Селлсепт®. Изменения в терапии препаратом Селлсепт® следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих препарат Селлсепт®, необходимо проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематомах), кровотечениях или других признаках недостаточности костного мозга.

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Селлсепт® вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт

Поскольку применение препарата Селлсепт® ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая редкие случаи язв желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Селлсепт® следует применять с осторожностью у пациентов с активными серьёзными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Препарат Селлсепт® является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения препарата Селлсепт® пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша–Найена и Келли–Зигмиллера.

Взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при переходе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например, циклоспорин, на другие препараты, не имеющие такого влияния, например, такролимус, сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменениям экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты (например, холестирамин, антибиотики) следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной способностью снижать уровень в плазме крови и эффективность препарата Селлсепт® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при изменении комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения адекватной иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или исключение препарата, взаимодействующего с микофенолатом).

Не рекомендуется назначать препарат Селлсепт® одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.

Соотношение риска и пользы при применении микофенолата мофетила в комбинации с сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенный риск возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отёка лёгких, по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Побочные эффекты»).

Тератогенное действие

Микофенолат является сильным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанных абортах (с частотой 45–49%) и врождённых пороках развития (с частотой 23–27% по оценкам) после экспозиции микофенолата мофетила во время беременности. Поэтому препарат Селлсепт® противопоказан во время беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующей альтернативной терапии для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует информировать о рисках и необходимости соблюдения рекомендаций, указанных в разделе «Применение в период беременности или лактации» (например, методы контрацепции, тесты на беременность) до, во время и после терапии препаратом Селлсепт®. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребёнку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»)

Чёткие клинические доказательства указывают на высокий риск выкидыша и врождённых пороков развития при применении микофенолата мофетила во время беременности, поэтому следует принять все меры, чтобы избежать беременности во время лечения препаратом Селлсепт®, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надёжный метод контрацепции или одновременно два надёжных метода контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным методом контрацепции. Для минимизации вероятности неэффективности контрацепции и наступления незапланированной беременности предпочтительно одновременное применение двух взаимодополняющих методов контрацепции.

Обучающие материалы

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия микофенолата на плод и предоставить дополнительную важную информацию о безопасности, владелец регистрационного удостоверения предоставит обучающие материалы для медицинских работников. Обучающие материалы подкрепят предупреждение о тератогенности микофенолата, дадут рекомендации по контрацепции перед началом терапии и указания о необходимости тестирования на беременность. Женщинам детородного возраста и, в соответствующих случаях, пациентам мужского пола врач должен предоставить полную информацию о тератогенном риске и мерах предотвращения беременности.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и в течение как минимум 6 недель после прекращения приёма микофенолата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приёма микофенолата.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 капсулу, поэтому считается безнатриевым.

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста

Необходимо избегать беременности во время применения микофенолата мофетила. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надёжный метод контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным методом контрацепции. Предпочтительно одновременное применение двух взаимодополняющих методов контрацепции.

Беременность

Применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующей альтернативной терапии для предотвращения отторжения трансплантата.

Лечение не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности.

Женщин и мужчин репродуктивного возраста в начале лечения следует информировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врождённых пороков развития, а также проконсультировать по вопросам предотвращения и планирования беременности.

До начала лечения препаратом Селлсепт® у женщин репродуктивного возраста должны быть проведены два отрицательных теста мочи или сывороточные тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМО/мл для исключения непреднамеренного воздействия микофенолата мофетила на эмбрион. Рекомендуются два сывороточных теста или теста мочи на беременность с чувствительностью не менее 25 мМО/мл; второй тест рекомендуется проводить через 8–10 дней после первого теста и непосредственно перед началом применения микофенолата мофетила. При трансплантации от умерших доноров, если отсутствует возможность проведения двух тестов до начала лечения с интервалом 8–10 дней (по причине неопределённости временного промежутка, когда будет доступен орган для трансплантации), тест на беременность следует провести непосредственно перед началом лечения, а следующий — через 8–10 дней.

Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например, после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленной консультации с врачом при наступлении беременности.

Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врождённых пороков развития при экспозиции во время беременности:

• Спонтанные аборты наблюдались у 45–49% беременных женщин, получавших микофенолат мофетил, по сравнению с сообщённой частотой 12–33% у пациентов после трансплантации твёрдого органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, кроме микофенолата мофетила.
• По данным научной литературы, врождённые пороки наблюдались у 23–27% детей, рождённых живыми, чьи матери получали микофенолат мофетил во время беременности (по сравнению с 2–3% детей, рождённых живыми, в общей популяции и приблизительно 4–5% детей, рождённых живыми, чьи матери после трансплантации твёрдого органа получали лечение другими иммуносупрессантами, кроме микофенолата мофетила).

Врождённые пороки развития, включая сообщения о множественных врождённых пороках, наблюдались в постмаркетинговом периоде у детей пациенток, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности. Наиболее часто сообщалось о следующих врождённых пороках:

• аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;
• врождённый порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;
• врождённый порок лица, например, расщепление губы, расщепление нёба, микрогнатия и гипертelorизм орбит;
• аномалии глаза (например, колобома);
• врождённые пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахео-пищеводные врождённые пороки (например, атрезия пищевода);
• врождённые пороки нервной системы, такие как незрощение дуг позвонков;
• аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о следующих врождённых пороках:

• микрофтальмия;
• врождённая киста сосудистых сплетений;
• агенезия прозрачной перегородки;
• агенезия обонятельного нерва.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Лактация

Ограниченные данные свидетельствуют, что микофеноловая кислота проникает в грудное молоко человека. В связи с вероятностью возникновения серьёзных побочных реакций при применении микофеноловой кислоты у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Селлсепт® противопоказан при лактации (см. раздел «Противопоказания»).

Мужчины

Имеющиеся ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск врождённых пороков или выкидыша, если отец подвергался воздействию микофенолата мофетила.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчёты на основе данных исследований на животных показывают, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что эффект маловероятен. В исследованиях на животных продемонстрировано, что микофенолат мофетил является генотоксичным при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому невозможно полностью исключить риск генотоксического воздействия на клетки спермы.

Таким образом, рекомендуются следующие меры предосторожности: сексуально активным пациентам мужского пола или их партнёршам рекомендуется применение надёжного метода контрацепции во время лечения пациента мужского пола и как минимум 90 дней после прекращения применения микофенолата мофетила. Квалифицированный медицинский работник должен проинформировать и обсудить с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом возможные риски при зачатии ребёнка.

Фертильность

Микофенолат мофетил не влиял на фертильность самцов крыс при пероральных дозах до 20 мг/кг/сут. Системная экспозиция при этой дозе в 2–3 раза превышала клиническую экспозицию при применении рекомендованной клинической дозы 2 г/сут у пациентов с трансплантацией почки и в 1,3–2 раза превышала клиническую экспозицию при применении рекомендованной клинической дозы 3 г/сут у пациентов с трансплантацией сердца. В исследовании фертильности и репродуктивной функции у самок крыс пероральные дозы 4,5 мг/кг/сут вызывали врождённые пороки (в том числе анафтальмию, агнатию и гидроцефалию) у потомства первого поколения, при этом токсического воздействия на материнский организм не наблюдалось. Системная экспозиция при этой дозе составляла приблизительно половину клинической экспозиции при применении рекомендованной клинической дозы 2 г/сут у пациентов с трансплантацией почки и приблизительно треть клинической экспозиции при применении рекомендованной клинической дозы 3 г/сут у пациентов с трансплантацией сердца. У самок и потомства не наблюдалось влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Селлсепт® оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Селлсепт® может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Дозирование

Применение при трансплантации почки

Взрослые

Прием необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Пациентам с трансплантатом почки рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки (суточная доза 2 г).

Дети в возрасте от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза микофенолата мофетила составляет 600 мг/м2 перорально дважды в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Капсулы следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м2 микофенолат мофетила, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг дважды в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м2 микофенолат мофетила, капсулы, возможно назначать в дозе 1 г дважды в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.

Дети в возрасте до 2 лет

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозированию, и поэтому применение препарата Селлсепт® детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Применение при трансплантации сердца

Взрослые

Прием перорально необходимо начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Пациентам с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г дважды в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности для детей после трансплантации сердца нет.

Применение при трансплантации печени

Взрослые

Препарат Селлсепт® перорально следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности для детей после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2), находящимся вне непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата после операции не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нет данных по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим трансплантацию сердца или печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам после трансплантации почки, имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Данных по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим трансплантацию сердца, нет.

Лечение в период эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота (МФК) является активным метаболитом микофенолата мофетила. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом Селлсепт® или снижение его дозы не требуется. Нет обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных по фармакокинетике микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печени.

Дети

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Способ применения

Пероральное применение

Меры предосторожности, которые следует соблюдать до приема данного лекарственного средства

Поскольку микофенолат мофетила продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Селлсепт® не следует вскрывать или разламывать с целью избежания вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт®, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза – только проточной водой.

Любые неиспользованные лекарственные средства или их отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Селлсепт® для детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата у детей в возрасте до 2 лет после трансплантации почки.

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Передозировка.

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и после регистрации применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, возникшие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может привести к чрезмерному подавлению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям, а также подавлению костного мозга (см. раздел «Особенности применения»). В случае развития нейтропении применение препарата Селлсепт® следует прекратить или снизить дозу препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать, что клинически значимое количество микофеноловой кислоты или глюкуронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут выводить микофеноловую кислоту из организма, уменьшая ее кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто встречающимися и/или серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата Селлсепт® в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, были диарея (до 52,6 %), лейкопения (до 45,8 %), бактериальные инфекции (до 39,9 %) и рвота (до 39,1 %). Также имеются данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и при после регистрации применения, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10 000). В связи со значительными различиями, наблюдаемыми в частоте определенных побочных реакций при различных показаниях к трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, включая комбинации лекарственных средств, в том числе Селлсепт®, повышен риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные о безопасности у пациентов после трансплантации почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданных изменениях частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. За пациентами после трансплантации печени наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышен риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванных возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общего иммуносупрессивного нагрузки (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, получавших Селлсепт® (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и наблюдавшихся не менее 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ-вирэмия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-вирэмией/синдромом составила 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, включая препарат Селлсепт®, сообщалось о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также о случаях JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось о случаях агранулоцитоза и нейтропении; поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими Селлсепт® (см. раздел «Особенности применения»). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших Селлсепт®, некоторые из случаев имели летальный исход.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших Селлсепт® (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, получавших Селлсепт®, сообщалось об отдельных случаях нарушений морфологии нейтрофилов, включая аномалию Пельгера – Хюета (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением препарата Селлсепт®.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были образование язв и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением микофенолата мофетила. В базовых клинических исследованиях обычно сообщали об язвах слизистой оболочки полости рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложнявшихся кровотечением, а также о гематемезе, мелене и геморрагических формах гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением препарата Селлсепт®, были выявлены отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших микофенолат мофетила, преимущественно в первом триместре, см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Врожденные заболевания

При пострегистрационном применении наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых во время беременности получали Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, см. раздел «Примен游戏副本