Sellscept®

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Sellscept® (Cellcept®)

Skład:

substancja czynna: mycophenolic acid;

1 kapsułka zawiera mycophenolate mofetil 250 mg;

substancje pomocnicze: skrobia prażelowana; croscarmellose sodium; povidon (K90); magnezu stearynian; otoczka kapsułki: dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172); indygokarmin FD i C Blue 2 (E 132); żelatyna; farba drukarska.

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki, korpus – nieprzezroczysty, kolor brązowy, czapeczka – nieprzezroczysta, kolor niebieski; oznaczenie czarnym kolorem: „CellCept 250” – na czapeczce i „Roche” – na korpusie; zawartość kapsułek – drobny granulowany proszek częściowo splątany, od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektywne leki immunosupresyjne. Kwas mikofenolowy.

Kod ATC L04A A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mofetylowy ester kwasu mikofenolowego to 2-morfolinoetylowy ester kwasu mikofenolowego (MMF). 2-morfolinoetylowy ester kwasu mikofenolowego jest selektywnym, niekonkurencyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozytynomonofosforanowej (IMPDH), który hamuje syntezę nukleotydów guanilowych de novo bez włączania się do DNA. 2-morfolinoetylowy ester kwasu mikofenolowego wywiera silniejsze działanie cytotoksyczne na limfocyty niż na inne komórki, ponieważ proliferacja limfocytów T i B zależy w dużym stopniu od syntezy puryn de novo, podczas gdy komórki innych typów mogą korzystać z szlaków obejściowych w metabolizmie.

Oprócz hamowania IMPDH i związanego z tym niedoboru puryn w limfocytach, MMF wpływa również na punkty kontrolne komórkowe odpowiedzialne za metaboliczne programowanie limfocytów. Badania przeprowadzone na ludzkich komórkach CD4+ T wykazały, że MMF zmienia aktywność transkrypcyjną w limfocytach z procesów proliferacji na procesy kataboliczne istotne dla metabolizmu i przeżycia, co prowadzi do stanu anergii komórek T, w wyniku czego komórki przestają reagować na swoje specyficzne antygeny.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym następuje szybkie i pełne wchłanianie mofetylowego estru kwasu mikofenolowego oraz pełny przedukładowy metabolizm prowadzący do powstania aktywnego metabolitu – kwasu mikofenolowego (MMF). Na podstawie skuteczności w zapobieganiu ostrym odrzuceniu przeszczepu nerek, aktywność immunosupresyjna leku Sellscept® koreluje z poziomem stężenia kwasu mikofenolowego. Średnia biodostępność mofetylowego estru kwasu mikofenolowego po podaniu doustnym, wyrażona jako AUCMMF (pole pod krzywą stężenie-czas), wynosi 94% w porównaniu z podaniem dożylnej. Spożycie posiłku nie wpływa na stopień wchłaniania mofetylowego estru kwasu mikofenolowego (AUCMMF) przy dawce 1,5 g dwa razy dziennie u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Jednak maksymalne stężenie kwasu mikofenolowego po podaniu leku podczas posiłku zmniejsza się o 40%. Po podaniu doustnym stężenia mofetylowego estru kwasu mikofenolowego we krwi nie są wykrywalne.

Rozkład

Z powodu enterohepatalnej recyrkulacji leku, zwykle około 6–12 godzin po podaniu obserwuje się wtórny wzrost stężenia kwasu mikofenolowego we krwi. Jednoczesne stosowanie z kolestyraminą (4 g trzy razy dziennie) powoduje zmniejszenie AUCMMF o około 40%, co wskazuje na istotny udział enterohepatalnej recyrkulacji.

W klinicznie istotnych stężeniach kwas mikofenolowy wiąże się w 97% z albuminą osocza.

W wczesnym okresie po przeszczepieniu (< 40 dni po przeszczepieniu) u pacjentów po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby średnie wartości AUC MMF były o około 30% niższe, a Cmax o około 40% niższe w porównaniu z okresami późniejszymi (3–6 miesięcy po przeszczepieniu).

Metabolizm

Kwas mikofenolowy metabolizowany jest głównie przez glukuroniltransferazę (izoenzym UGT1A9), tworząc nieaktywny fenolowy glukuronid kwasu mikofenolowego. In vivo fenolowy glukuronid kwasu mikofenolowego jest ponownie przekształcany do wolnego kwasu mikofenolowego poprzez enterohepatalną recyrkulację. Powstaje również mniejsza ilość acylowego glukuronidu (AcMPAG), który jest farmakologicznie aktywny i może być przyczyną niektórych działań niepożądanych mofetylowego estru kwasu mikofenolowego (biegunka, leukopenia).

Wydalanie

Niewielkie ilości leku (< 1% dawki) wydzielane są z moczem w postaci kwasu mikofenolowego. Po doustnym podaniu promienioznakowanego mofetylowego estru kwasu mikofenolowego, 93% dawki wydalało się z moczem, a 6% – z kałem. Znaczna część (około 87%) podanej dawki wydalała się z moczem w postaci fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego.

Kwas mikofenolowy i fenolowy glukuronid kwasu mikofenolowego w stężeniach klinicznie istotnych nie są usuwane przez hemodializę. Jednak przy wyższych stężeniach fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego (> 100 μg/ml) może być usuwana niewielka jego część.

Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak kolestyramina, zakłócające enterohepatalną recyrkulację leku Sellscept®, zmniejszają AUCMMF (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Farmakokinetyka (wszystkie etapy oprócz wchłaniania) kwasu mikofenolowego zależy od kilku transporterów. Peptyd transportowy organicznych anionów i białko 2 związane z wielolekoopornością uczestniczą w farmakokinetyce (wszystkie etapy oprócz wchłaniania) kwasu mikofenolowego; izoenzymy peptydu transportowego organicznych anionów, białko 2 związane z wielolekoopornością oraz białko oporności raka piersi są transporterami związanymi z wydalaniem glukuronidów drogą żółciową. Białko 1 wielolekooporności może również transportować kwas mikofenolowy, jednak jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerkach kwas mikofenolowy i jego metabolity silnie oddziałują z nerkowymi transporterami organicznych anionów.

Enterohepatalna recyrkulacja utrudnia dokładne określenie parametrów farmakokinetycznych (oprócz absorpcji); możliwe jest podanie jedynie wartości obserwowanych. U zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą autoimmunologiczną przybliżone wartości klirensu wynosiły odpowiednio 10,6 l/godz. i 8,27 l/godz., a okres półtrwania – 17 godzin. U pacjentów po przeszczepieniu średnie wartości klirensu były wyższe (zakres 11,9–34,9 l/godz.), a średnie wartości okresu półtrwania – niższe (5–11 godzin) i nieznacznie różniły się u pacjentów po przeszczepieniu nerki, wątroby lub serca. U poszczególnych pacjentów te parametry eliminacji zmieniają się w zależności od współistniejącej terapii innymi immunosupresantami, czasu po przeszczepieniu, stężenia albuminy w osoczu i funkcji nerek. Te czynniki wyjaśniają, dlaczego zmniejsza się ekspozycja przy współistniejącym stosowaniu leku Sellscept® z cyklosporyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”) oraz dlaczego stężenie we krwi ma tendencję do wzrostu w czasie w porównaniu z okresem bezpośrednio po przeszczepieniu.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu z pojedynczą dawką (6 pacjentów w grupie) średnie AUCMMF we krwi było o 28–75% wyższe u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (filtracja kłębuszkowa < 25 ml/min/1,73 m²) niż u zdrowych ochotników i pacjentów z mniej nasilonym uszkodzeniem nerek. Jednak po podaniu pojedynczej dawki średnie AUC fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego było 3–6 razy wyższe u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek niż u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i zdrowych ochotników, co jest zgodne z danymi o wydalaniu fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego przez nerki. Badania wielokrotnego stosowania mofetylowego estru kwasu mikofenolowego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie były prowadzone. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek po przeszczepieniu serca i wątroby.

Opóźnione funkcjonowanie przeszczepu nerkowego

U pacjentów z opóźnionym funkcjonowaniem przeszczepu nerkowego po przeszczepieniu średnie AUC0-12 kwasu mikofenolowego było porównywalne z pacjentami, u których przeszczep zaczął funkcjonować bez opóźnień. Średnie AUC0-12 fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego we krwi było 2–3 razy wyższe niż u pacjentów, u których przeszczep zaczął funkcjonować bez opóźnień. Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji i stężenia kwasu mikofenolowego we krwi u pacjentów z opóźnionym funkcjonowaniem przeszczepu nerkowego. Korekta dawki leku Sellscept® w takich przypadkach nie jest wymagana.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U ochotników z alkoholowym marskością wątroby stwierdzono, że uszkodzenie parenchymy wątroby ma stosunkowo niewielki wpływ na proces glukuronidacji kwasu mikofenolowego. Wpływ patologii wątroby na te procesy zależy od konkretnego schorzenia. W przypadku chorób wątroby z przewagą uszkodzenia dróg żółciowych (np. pierwotny marszczek wątroby) efekt może być inny.

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne badano u 49 dzieci po przeszczepieniu nerki (w wieku od 2 do 18 lat), które otrzymywały mofetylowy ester kwasu mikofenolowego w dawce 600 mg/m² doustnie dwa razy dziennie. Przy tej dawce AUCMMF była podobna do tej u dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki, którzy otrzymywali lek Sellscept® w dawce 1 g dwa razy dziennie w wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu. Wartości AUCMMF w różnych grupach wiekowych były porównywalne w wczesnym i późnym okresie po przeszczepieniu.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka mofetylowego estru kwasu mikofenolowego i jego metabolitów zmieniała się u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszych pacjentów po przeszczepieniu.

Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne

Mofetylowy ester kwasu mikofenolowego nie wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podczas jednoczesnego przyjmowania z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynylöstradiol (0,02–0,04 mg) i lewonorgestrel (0,05–0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) lub gestoden (0,05–0,1 mg), lek Sellscept® (1 g dwa razy dziennie) w badaniu z udziałem 18 kobiet po przeszczepieniu, które nie przyjmowały innych immunosupresantów, nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na hamowanie owulacji wywołane przez doustne środki antykoncepcyjne. Poziom progesteronu, hormonu люteinizującego i hormonu folikulotropowego nie zmieniał się istotnie. Współistniejące stosowanie leku Sellscept® nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka ostrej odrzutowości u pacjentów po allogenicznej transplantacji nerek, serca lub wątroby w ramach terapii skojarzonej z cyklosporyną i kortykosteroidami.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować leku Sellscept® u pacjentów z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którykolwiek z pozostałych składników leku. Obserwowano przypadki reakcji nadwrażliwości podczas stosowania leku Sellscept® (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nie należy stosować leku Sellscept® u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Sellscept® u kobiet w wieku rozrodczym bez potwierdzenia wyniku testu ciążowego w celu wykluczenia niezamierzonego stosowania w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy stosować leku Sellscept® u kobiet w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywy terapeutycznej zapobiegającej odrzutowości przeszczepu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy stosować leku Sellscept® u kobiet karmiących piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki ostrożności.

Ze względu na działanie teratogenne mykofenolanu mofetylu w badaniach na zwierzętach, nie należy otwierać ani dzielić kapsułek leku Sellscept®. Należy unikać wdychania proszku zawartego w kapsułkach leku Sellscept® oraz jego bezpośredniego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku wystąpienia takiego zdarzenia należy dokładnie przemyć dotknięte miejsce wodą z mydłem, a oczy – wyłącznie wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Acyklowir.

Podczas stosowania mykofenolanu mofetylu razem z acyklowirem obserwowano wyższe stężenia acyklowiru w osoczu niż przy stosowaniu acyklowiru samodzielnie. Zmiany w farmakokinetyce fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego (wzrost o 8% dla fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego) były minimalne i nie uznano ich za klinicznie istotne. Ponieważ stężenie fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego, podobnie jak acyklowiru, wzrasta w przypadku niewydolności nerek, możliwe jest, że mykofenolan mofetylu i acyklowir lub jego leki prolekowe, takie jak walacyklowir, konkurują o wydzielanie kanalikowe, co może dalej zwiększać stężenia obu leków.

Antyacidy i inhibitory pompy protonowej.

Podczas współstosowania leku Sellscept® z antyacydami (hydroksydem glinu i magnezu) oraz inhibitorami pompy protonowej, w tym lansoprazolem i pantoprazolem, obserwowano obniżenie ekspozycji na kwas mykofenolowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości odrzutowości przeszczepu u pacjentów otrzymujących lek Sellscept® i inhibitory pompy protonowej w porównaniu z pacjentami otrzymującymi lek Sellscept® bez inhibitorów pompy protonowej. Wynik ten pozwala na ekstrapolację tych danych na wszystkie antyacidy, ponieważ obniżenie ekspozycji przy jednoczesnym stosowaniu leku Sellscept® z hydroksydami magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż przy jednoczesnym stosowaniu leku Sellscept® z inhibitorami pompy protonowej.

Leki wpływające na krążenie wątrobowo-jelitowe (np. cholestrymina, cyklosporyna A, antybiotyki).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu mofetylu z lekami wpływającymi na krążenie wątrobowo-jelitowe, ponieważ mogą one zmniejszyć skuteczność leku Sellscept®.

Cholestrymina.

Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej stosowali 4 g cholestryminy trzykrotnie dziennie przez 4 dni, zaobserwowano zmniejszenie AUC MFK o 40% (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu mykofenolanu mofetylu i cholestryminy ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności leku Sellscept®.

Cyklosporyna A.

Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A. Jeśli jednoczesne stosowanie cyklosporyny zostanie przerwane, można oczekiwać wzrostu pola pod krzywą stężenie-czas o około 30%. Cyklosporyna A wpływa na krążenie wątrobowo-jelitowe, co prowadzi do obniżenia ekspozycji na kwas mykofenolowy o 30–50% u pacjentów po przeszczepie nerek otrzymujących lek Sellscept® i cyklosporynę A w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sirolimus lub belatacept i podobne dawki leku Sellscept® (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). I odwrotnie, należy spodziewać się zmian ekspozycji na kwas mykofenolowy podczas zmiany terapii pacjentów z cyklosporyny A na lek immunosupresyjny, który nie wpływa na krążenie wątrobowo-jelitowe.

Antybiotyki zmniejszające liczbę bakterii produkujących β-glukuronidazę w jelicie (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny) mogą wpływać na krążenie wątrobowo-jelitowe MFKG (glukuronidu kwasu mykofenolowego)/MFK, co może prowadzić do obniżenia ekspozycji systemowej na MFK. Dostępne informacje dotyczące poniższych antybiotyków:

Cyprofloksacyna lub amoksycylina z kwasem klawulanowym.

W ciągu kilku dni bezpośrednio po doustnym podaniu cyprofloksacyny lub amoksycyliny z kwasem klawulanowym u pacjentów po przeszczepie nerek zaobserwowano obniżenie stężenia przeddawkowego (minimalnego) kwasu mykofenolowego o około 50%. Przy kontynuacji terapii antybiotykami efekt ten miał tendencję do osłabienia i zanikał po zakończeniu leczenia antybiotykami. Zmiany stężenia przeddawkowego kwasu mykofenolowego nie mogą dokładnie odzwierciedlać zmian całkowitej ekspozycji na kwas mykofenolowy. Z tego powodu zmiana dawki leku Sellscept® zazwyczaj nie jest konieczna ze względu na brak danych klinicznych dotyczących dysfunkcji przeszczepu. Należy jednak dokładnie monitorować stan pacjentów podczas leczenia skojarzonego i bezpośrednio po zakończeniu terapii antybiotykami.

Norfloksacyna i metronidazol.

U zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu leku Sellscept® z jednym z wymienionych leków przeciwbakteryjnych. Jednak jednoczesne stosowanie leku Sellscept® w kombinacji z norfloksacyną i metronidazolem obniża ekspozycję na kwas mykofenolowy o około 30% po pojedynczym podaniu leku Sellscept®.

Trimetoprym/sulfametoksazol.

Nie zaobserwowano wpływu na biodostępność kwasu mykofenolowego.

Leki wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan).

Jednoczesne stosowanie leków wpływających na glukuronidację MFK może zmienić ekspozycję na MFK. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania tych leków jednocześnie z lekiem Sellscept®.

Izawukonazol.

Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji na MFK (AUC0-∞) o 35% podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem.

Telmisartan.

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i leku Sellscept® prowadziło do obniżenia stężenia kwasu mykofenolowego o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie kwasu mykofenolowego poprzez nasilenie ekspresji receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomów gamma (PPAR gamma), co z kolei prowadzi do nasilenia ekspresji i aktywności izoformy 1A1 urydyno-dwufosforan-glukuronotransferazy (UGT1A9). W porównaniu częstości odrzutowości przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących lek Sellscept® z jednoczesnym stosowaniem telmisartanu lub bez niego, nie zaobserwowano klinicznych konsekwencji interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami.

Gancyklowir.

Na podstawie wyników badania z jednorazowym doustnym przyjmowaniem zalecanych dawek mykofenolanu mofetylu i wstrzyknięciem dożylnej infuzji gancyklowiru, biorąc pod uwagę znany wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę leku Sellscept® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”) i gancyklowiru, można przypuszczać, że jednoczesne stosowanie tych leków (konkurencja o mechanizmy wydzielania kanalikowego) spowoduje wzrost stężenia fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego i gancyklowiru. Nie należy oczekiwać istotnej zmiany farmakokinetyki kwasu mykofenolowego, dlatego nie trzeba korygować dawki leku Sellscept®. Jeśli Sellscept® i gancyklowir lub jego leki prolekowe, np. walgancyklowir, są stosowane jednocześnie u pacjentów z niewydolnością nerek, należy przestrzegać zalecanego trybu dawkowania dla gancyklowiru i dokładnie obserwować pacjentów.

Antykoncepcja doustna.

Sellscept® nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych przy jednoczesnym stosowaniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ryfampycyna.

U pacjentów nie przyjmujących cyklosporyny jednoczesne stosowanie leku Sellscept® i ryfampycyny wiązało się z obniżeniem ekspozycji na kwas mykofenolowy od 18% do 70% (AUC0-12 godz.). Zaleca się kontrolę ekspozycji na kwas mykofenolowy i korektę dawki leku Sellscept® w celu utrzymania skutku klinicznego podczas stosowania skojarzonego.

Sevelamer.

Obserwowano obniżenie Cmax i AUC(0-12 godz.) kwasu mykofenolowego odpowiednio o 30% i 25% przy jednoczesnym stosowaniu leku Sellscept® z sevelamerem bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych (tj. bez odrzutowości przeszczepu). Jednak w celu zminimalizowania wpływu sevelameru na wchłanianie kwasu mykofenolowego zaleca się przyjmowanie leku Sellscept® co najmniej godzinę przed lub 3 godziny po przyjęciu sevelameru. Brak danych dotyczących stosowania leku Sellscept® z innymi związkami wiążącymi fosforany oprócz sevelameru.

Takrolimus.

Przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu i leku Sellscept® nie zaobserwowano istotnego wpływu na AUC i Cmax kwasu mykofenolowego, aktywnego metabolitu leku Sellscept®, u pacjentów po przeszczepie wątroby. U pacjentów z przeszczepioną wątrobowo AUC takrolimusu po wielokrotnym podaniu leku Sellscept® w dawce 1,5 g dwa razy dziennie wzrastała o około 20%. Jednak u pacjentów po transplantacji nerek przyjmowanie leku Sellscept® nie wpływało na stężenie takrolimusu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczepionki żywe.

Nie należy podawać szczepionek żywych pacjentom z upośledzoną odpornością. Odpowiedź przeciwciał na inne szczepionki może być zmniejszona (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Potencjalne interakcje.

Jednoczesne stosowanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp wiązało się ze wzrostem AUC fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego w osoczu krwi trzykrotnie. W związku z tym inne leki podlegające wydzielaniu kanalikowemu w nerkach mogą konkurować z fenolowym glukuronidem kwasu mykofenolowego, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego lub innego leku w osoczu krwi, który również podlega wydzielaniu kanalikowemu.

Szczególne wskazania.

Nowotwory

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym terapię kombinowaną zawierającą lek Sellscept®, obserwuje się zwiększony ryzyko rozwoju limfomów i innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Ryzyko to wydaje się być związane nie z samym zastosowaniem jakiegokolwiek leku, lecz z intensywnością i długością trwania immunosupresji. W celu zminimalizowania ryzyka nowotworu skóry należy ograniczyć wpływ promieni słonecznych i ultrafioletowych poprzez noszenie odpowiednich zakrytych ubrań oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochronnym.

Infekcje

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym lek Sellscept®, obserwuje się zwiększony ryzyko wystąpienia infekcji oportunisticznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), infekcji zakończonych śmiercią oraz sepsy (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Do takich infekcji należą reaktywacje ukrytych infekcji wirusowych, takich jak reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B lub reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu C, oraz infekcje wywołane poliowirusami (nefropatia związane z wirusem BK, postępująca wielofocalna leukoencefalopatia związane z wirusem JC). U nosicieli, którzy otrzymywali terapię immunosupresyjną, zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C. Te infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, co lekarz powinien wziąć pod uwagę podczas różnicowania diagnozy u pacjentów z immunosupresją, z zaburzoną funkcją nerek lub z objawami neurologicznymi.

Kwas mikofenolowy wywiera działanie cytotoksyczne na limfocyty B i T, dlatego możliwe jest nasilenie przebiegu choroby COVID-19, należy zatem rozważyć odpowiednie działania kliniczne.

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związanej z nawracającymi infekcjami u pacjentów przyjmujących lek Sellscept® w połączeniu z innymi immunosupresantami. W niektórych z tych przypadków zmiana terapii z leku Sellscept® na terapię alternatywnym immunosupresantem wiązała się z powrotem stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów przyjmujących lek Sellscept®, u których rozwinęły się nawracające infekcje, należy określić poziom immunoglobulin w surowicy krwi. W przypadku trwałej, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy rozważyć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę potencjalne działanie cytotoksyczne kwasu mikofenolowego na limfocyty T i B.

Opublikowano doniesienia o rozwoju oskrzelorozów u dorosłych i dzieci przyjmujących lek Sellscept® w połączeniu z innymi immunosupresantami. W niektórych z tych przypadków zmiana terapii z leku Sellscept® na terapię innym immunosupresantem prowadziła do poprawy objawów oddechowych. Ryzyko rozwoju oskrzelorozów może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuca. Istnieją również pojedyncze doniesienia o chorobach interpaczkowych płuc i włóknieniu płuc, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne (patrz sekcja „Efekty uboczne”). Pacjentom, u których rozwinęły się trwałe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, zaleca się wykonanie badań diagnostycznych.

Krew i układ chłonny

Pacjentów przyjmujących lek Sellscept® należy kontrolować pod kątem neutropenii, która może być spowodowana samą terapią lekiem Sellscept®, współistniejącym stosowaniem innych leków, infekcjami wirusowymi lub kombinacją tych czynników. W trakcie leczenia lekiem Sellscept® należy wykonywać rozwinięty wzór krwi: w pierwszym miesiącu – co tydzień, w drugim i trzecim miesiącu leczenia – dwa razy na miesiąc, a następnie w pierwszym roku – co miesiąc. W przypadku rozwoju neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili < 1300 na 1 µl) należy przerwać lub zakończyć leczenie lekiem Sellscept®.

Zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi u pacjentów leczonych lekiem Sellscept® w połączeniu z innymi immunosupresantami. Mechanizm rozwoju prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwi podczas stosowania mykofenolanu mofetylu nie jest znany. Prawdziwa aplazja czerwonych komórek krwi może być odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia lekiem Sellscept®. Zmiany w terapii lekiem Sellscept® należy wprowadzać wyłącznie pod odpowiednią opieką po przeszczepie, w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Pacjentów przyjmujących lek Sellscept® należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji, krwawienia (siniaków), krwotokach lub innych objawach niewydolności szpiku kostnego.

Pacjentów należy poinformować, że w czasie leczenia lekiem Sellscept® szczepienia mogą być mniej skuteczne, a należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lekarze powinni kierować się krajowymi zaleceniami dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Układ pokarmowy

Ponieważ stosowanie leku Sellscept® wiązało się ze zwiększonym ryzykiem efektów ubocznych ze strony układu pokarmowego, w tym rzadkich przypadków owrzodzenia układu pokarmowego, krwotoków przewodu pokarmowego, perforacji układu pokarmowego, lek Sellscept® należy stosować ostrożnie u pacjentów z aktywnymi ciężkimi chorobami układu pokarmowego.

Lek Sellscept® jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanowej. Dlatego należy unikać stosowania leku Sellscept® u pacjentów z rzadką dziedziczną niedobocznością hipoksantynoguaninofosforibozylotransferazy, taką jak zespół Lescha-Nyhana i Kelly-Seymoura.

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy zmianie pacjenta z terapii kombinowanej zawierającej immunosupresanty wpływające na wątrobowo-jelitowy obieg kwasu mikofenolowego, np. cyklosporynę, na terapię innymi lekami, które nie mają takiego wpływu, np. takrolimus, sirolimus, belatasept, lub odwrotnie, ponieważ może to prowadzić do zmian ekspozycji na kwas mikofenolowy. Leki wpływające na wątrobowo-jelitowy obieg kwasu mikofenolowego (np. cholestrymina, antybiotyki) należy stosować ostrożnie ze względu na ich potencjalną możliwość zmniejszania stężenia we krwi i skuteczności leku Sellscept® (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Monitorowanie terapeutyczne kwasu mikofenolowego może być wskazane w przypadku zmiany terapii kombinowanej (np. z cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie) lub w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia, leczenie z użyciem antybiotyków, dodanie lub usunięcie leku oddziałującego).

Nie zaleca się przepisywania leku Sellscept® jednocześnie z azatiopryną, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków nie było badane.

Stosunek ryzyka do korzyści stosowania mykofenolanu mofetylu w połączeniu z sirolimusem nie został ustalony (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Specjalne grupy pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększony ryzyko wystąpienia niepożądanych zjawisk, w szczególności niektórych infekcji (w tym inwazywnej infekcji tkanek wirusem cytomegalii), a także, prawdopodobnie, krwotoków przewodu pokarmowego i obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszej wieku (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

• Działanie teratogenne *

Mykofenolan jest silnym teratogenem dla człowieka. Zgłaszano samoistne poronienia (z częstością 45–49%) i wady wrodzone rozwoju (z częstością 23–27% według szacunków) po ekspozycji na mykofenolan mofetylu w czasie ciąży. Dlatego lek Sellscept® jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Kobiety i mężczyzn w wieku rozrodczym należy informować o ryzyku i konieczności przestrzegania zaleceń podanych w sekcji „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, w trakcie i po zakończeniu terapii lekiem Sellscept®. Lekarze powinni upewnić się, że kobiety i mężczyźni przyjmujący mykofenolan rozumieją ryzyko szkodzenia dziecku, konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę.

• Antykoncepcja * (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

Jednoznaczne dane kliniczne wskazują na wysokie ryzyko poronień i wad wrodzonych rozwoju przy stosowaniu mykofenolanu mofetylu w czasie ciąży, dlatego należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby uniknąć ciąży w czasie leczenia lekiem Sellscept®. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji lub jednocześnie dwie skuteczne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sellscept®, w trakcie leczenia i przez sześć tygodni po zakończeniu leczenia, jeśli powstrzamanie się od stosunków seksualnych nie jest wybraną metodą antykoncepcji. W celu zminimalizowania ryzyka nieskuteczności antykoncepcji i zajścia w ciążę preferowane jest jednoczesne stosowanie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji.

• Materiały edukacyjne *

W celu pomocy pacjentom w uniknięciu wpływu mykofenolanu na płód i dostarczenia dodatkowych istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu dostarczy materiały edukacyjne dla personelu medycznego. Materiały edukacyjne potwierdzą ostrzeżenie dotyczące teratogenności mykofenolanu, zawierają porady dotyczące antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii oraz wskazówki dotyczące konieczności testowania ciążowych. Kobiety w wieku rozrodczym oraz, w odpowiednich przypadkach, pacjenci mężczyźni powinni otrzymać od lekarza pełną informację o ryzyku teratogennym i środkach zapobiegania zajściu w ciążę.

• Dodatkowe środki ostrożności *

Pacjenci nie powinni oddawać krwi w czasie terapii i przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w czasie terapii i przez 90 dni po zakończeniu przyjmowania mykofenolanu.

• Zawartość sodu.* Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na 1 kapsułkę, dlatego uznaje się go za wolny od sodu.

• Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią*.

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać ciąży w czasie stosowania mykofenolanu mofetylu. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sellscept®, w trakcie leczenia i przez sześć tygodni po zakończeniu leczenia, jeśli powstrzamanie się od stosunków seksualnych nie jest wybraną metodą antykoncepcji. Preferowane jest jednoczesne stosowanie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża

Stosowanie leku Sellscept® jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu.

Nie należy rozpoczynać leczenia kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnych wyników testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.

Kobiety i mężczyzn w wieku rozrodczym należy na początku leczenia poinformować o zwiększonym ryzyku utraty płodu w czasie ciąży i wad wrodzonych rozwoju, a także skonsultować w kwestii zapobiegania i planowania ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sellscept® u kobiet w wieku rozrodczym powinny być wykonane dwa negatywne testy moczu lub surowicy na ciążę o czułości co najmniej 25 mIU/ml w celu wykluczenia niezamierzonego wpływu mykofenolanu mofetylu na zarodek. Zaleca się wykonanie dwóch testów surowicy lub moczu na ciążę o czułości co najmniej 25 mIU/ml; drugi test zaleca się wykonać 8–10 dni po pierwszym teście i bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania mykofenolanu mofetylu. W przypadku przeszczepów od zmarłych dawców, jeśli nie ma możliwości wykonania dwóch testów przed rozpoczęciem leczenia z odstępem 8–10 dni (z powodu niepewności czasu, kiedy będzie dostępny narząd do przeszczepienia), test ciążowy należy wykonać bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a następny – 8–10 dni później.

Testy ciążowe należy powtarzać, jeśli jest to konieczne z klinicznego punktu widzenia (np. po zgłoszeniu przerwy w antykoncepcji). Wyniki wszystkich testów ciążowych należy omówić z pacjentem. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem po zajściu w ciążę.

Mykofenolan jest silnym teratogenem dla człowieka i charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem samoistnych poronień i wad wrodzonych rozwoju po ekspozycji w czasie ciąży:

• Samoistne poronienia obserwowano u 45–49% ciężarnych kobiet przyjmujących mykofenolan mofetylu, w porównaniu z częstością 12–33% u pacjentów po przeszczepie narządu stałego leczonych innymi immunosupresantami niż mykofenolan mofetylu.
• Według danych literaturowych, wady wrodzone wystąpiły u 23–27% dzieci urodzonych żywych, których matki przyjmowały mykofenolan mofetylu w czasie ciąży (w porównaniu z 2–3% dzieci urodzonych żywych w populacji ogólnej i około 4–5% dzieci urodzonych żywych, których matki po przeszczepie narządu stałego przyjmowały leczenie innymi immunosupresantami niż mykofenolan mofetylu).

Wady wrodzone rozwoju, w tym doniesienia o wielu wadach wrodzonych, obserwowano w okresie postmarketingowym u dzieci pacjentek przyjmujących lek Sellscept® w połączeniu z innymi immunosupresantami w czasie ciąży. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone:

• anormalności ucha (np. nieprawidłowo ukształtowane lub brakujące ucho zewnętrzne/środkowe), atrezyja zewnętrznego kanału słuchowego;
• wada wrodzona serca, np. defekty przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej;
• wada wrodzona twarzy, np. warga i podniebienie wile, mikrognatia i hipertelorizm oczodołów;
• anormalności oka (np. koloboma);
• wady wrodzone palców (np. polidaktylia, syndaktylia);
• wady wrodzone tchawicy-jelita (np. atrezyja przełyku);
• wady wrodzone układu nerwowego, takie jak niezrostnięcie łuków kręgów;
• anormalności nerek.

Dodatkowo otrzymano pojedyncze doniesienia o następujących wadach wrodzonych:

• mikroftalmia;
• wrodzona torbiel splotów naczyniowych;
• ageneza przezroczystej przegrody;
• ageneza nerwu węchowego.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że kwas mikofenolowy przenika do mleka matki. Ze względu na prawdopodobieństwo wystąpienia poważnych efektów ubocznych po zastosowaniu kwasu mikofenolowego u niemowląt karmionych piersią, lek Sellscept® jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Mężczyźni

Dostępne ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych lub poronień, jeśli ojciec był narażony na działanie mykofenolanu mofetylu.

MFK jest silnym teratogenem. Nie wiadomo, czy MFK występuje w nasieniu. Obliczenia oparte na danych badań na zwierzętach wskazują, że maksymalna ilość MFK, która może być potencjalnie przekazana kobiecie, jest tak mała, że wpływ jest mało prawdopodobny. W badaniach na zwierzętach wykazano, że mykofenolan mofetylu jest genotoksyczny przy stężeniach nieznacznie przekraczających terapeutyczną ekspozycję u człowieka, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka genotoksycznego wpływu na komórki nasienia.

W związku z tym zaleca się następujące środki ostrożności: aktywnym seksualnie pacjentom mężczyznom lub ich partnerkom zaleca się stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta mężczyzny i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu stosowania mykofenolanu mofetylu. Wykwalifikowany personel medyczny powinien poinformować i omówić z pacjentami mężczyznami z potencjałem rozrodczym możliwe ryzyka związane z poczęciem dziecka.

Płodność

Mykofenolan mofetylu nie wpływał na płodność samców szczurów w dawkach doustnych do 20 mg/kg/dzień. Ekspozycja systemowa w tej dawce była 2–3 razy wyższa niż ekspozycja kliniczna przy stosowaniu zalecanej dawki klinicznej 2 g/dzień u pacjentów po przeszczepie nerki i 1,3–2 razy wyższa niż ekspozycja kliniczna przy stosowaniu zalecanej dawki klinicznej 3 g/dzień u pacjentów po przeszczepie serca. W badaniu płodności i funkcji rozrodczej u samic szczurów doustne dawki 4,5 mg/kg/dzień powodowały wady wrodzone (w tym anoftalmię, agnację i wodogłowie) u potomstwa pokolenia pierwszego, przy braku toksycznego wpływu na organizm matki. Ekspozycja systemowa w tej dawce wynosiła około połowy ekspozycji klinicznej przy stosowaniu zalecanej dawki klinicznej 2 g/dzień u pacjentów po przeszczepie nerki i około jednej trzeciej ekspozycji klinicznej przy stosowaniu zalecanej dawki klinicznej 3 g/dzień u pacjentów po przeszczepie serca. U samic i potomstwa nie zaobserwowano wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą.

• Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów.*

Sellscept® ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych mechanizmów.

Sellscept® może powodować senność, dezorientację, zawroty głowy, drżenie lub nadciśnienie tętnicze, dlatego pacjentom zaleca się zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien przepisać i kontrolować specjalista transplantacyjny z odpowiednią kwalifikacją.

Dawkowanie

Stosowanie w przeszczepieniu nerki

Dorośli

Zażywanie należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu. Pacjentom z przeszczepioną nerką zaleca się dawkę 1 g dwa razy dziennie (dawka dzienna 2 g).

Dzieci w wieku od 2 do 18 lat

Zalecana dawka mikofenolanu mykofenolu wynosi 600 mg/m2 doustnie dwa razy dziennie (do maksymalnej dawki dziennej 2 g). Kapsułki należy przepisywać wyłącznie pacjentom o powierzchni ciała nie mniejszej niż 1,25 m2. Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 do 1,5 m2 mikofenolan mykofenolu w formie kapsułek można przepisać w dawce 750 mg dwa razy dziennie (dawka dzienna – 1,5 g). Pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m2 mikofenolan mykofenolu w formie kapsułek można przepisać w dawce 1 g dwa razy dziennie (dawka dzienna – 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych (patrz dział „Działania niepożądane”), może zaistnieć potrzeba tymczasowego zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Należy wówczas wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym ciężkość reakcji.

Dzieci do 2 roku życia

Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci do 2 roku życia. Z tego powodu dostępne dane są niewystarczające do sformułowania zaleceń dawkowania, a zatem stosowanie leku Sellscept® u dzieci do 2 roku życia nie jest zalecane.

Stosowanie w przeszczepieniu serca

Dorośli

Zażywanie doustne należy rozpocząć w ciągu 5 dni po przeszczepieniu. Pacjentom z przeszczepionym sercem zaleca się dawkę 1,5 g dwa razy dziennie (dawka dzienna – 3 g).

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci po przeszczepieniu serca.

Stosowanie w przeszczepieniu wątroby

Dorośli

Lek Sellscept® należy podawać doustnie jak najszybciej, w zależności od możliwości pacjenta na jego przyjęcie. Zalecany schemat dawkowania to 1,5 g dwa razy dziennie (dawka dzienna – 3 g).

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) po przeszczepieniu nerki zalecana dawka wynosi 1 g dwa razy dziennie, a po przeszczepieniu serca i wątroby – 1,5 g dwa razy dziennie.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej mniejsza niż 25 ml/min/1,73 m2), znajdujących się poza bezpośrednim okresem popostransplantacyjnym, należy unikać dawek przekraczających 1 g dwa razy dziennie. U tych pacjentów należy prowadzić staranne obserwacje. Korekty dawki u pacjentów z opóźnioną funkcją przeszczepionej nerki po operacji nie wymaga się (patrz dział „Farmakokinetyka”). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy przeszli przeszczepienie serca lub wątroby.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem parenchymy wątroby korekta dawki nie jest wymagana. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem parenchymy wątroby, którzy przeszli przeszczepienie serca.

Leczenie w trakcie epizodów odrzucania przeszczepu

Kwas mikofenolowy (MFK) jest aktywnym metabolitem mikofenolanu mykofenolu. Odrzucenie przeszczepu nerki nie wpływa na farmakokinetykę kwasu mikofenolowego. W takich przypadkach nie ma potrzeby przerywania leczenia lekiem Sellscept® ani zmniejszania jego dawki. Brak uzasadnienia konieczności korekty dawki w przypadku odrzucania przeszczepu serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu mikofenolowego podczas odrzucania przeszczepu wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu lub odrzucania opornego na leczenie po przeszczepieniu u dzieci.

Sposób stosowania

Podawanie doustne

Środki ostrożności, które należy zachować przed zażyciem tego leku

Ponieważ mikofenolan mykofenolu wykazuje działanie teratogenne u szczurów i królików, kapsułek leku Sellscept® nie należy otwierać ani łamać, aby uniknąć wdychania proszku zawartego w kapsułkach leku Sellscept® oraz jego bezpośredniego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego zdarzenia należy dokładnie przemyć skażony obszar skóry wodą z mydłem, a oczy – jedynie przepływową wodą.

Każdy niewykorzystany lek lub jego odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Sellscept® u dzieci po przeszczepieniu wątroby i po przeszczepieniu serca. Istnieją ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci do 2 roku życia po przeszczepieniu nerki.

Brak danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu lub odrzucania opornego na leczenie po przeszczepieniu u dzieci.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania mikofenolanu mykofenolu pochodzą z badań klinicznych i stosowania po rejestracji. W wielu z nich nie zgłaszano działań niepożądanych. Działania niepożądane po przedawkowaniu odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa leku.

Oczekuje się, że przedawkowanie mikofenolanu mykofenolu może prowadzić do nadmiernej supresji układu odpornościowego i zwiększonej wrażliwości na infekcje oraz do supresji szpiku kostnego (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W przypadku rozwoju neutropenii należy przerwać stosowanie leku Sellscept® lub zmniejszyć dawkę (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Nie należy oczekiwać, że hemodializa pozwoli usunąć klinicznie istotną ilość kwasu mikofenolowego lub glukuronidu 2-morfolinowego eterylu kwasu mikofenolowego z organizmu. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogą usuwać kwas mikofenolowy z organizmu, zmniejszając jego recyrkulację jelitowo-wątrobą (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze i/lub poważne reakcje niepożądane związane z zastosowaniem leku Sellscept® w połączeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami to biegunka (do 52,6%), leukopenia (do 45,8%), infekcje bakteryjne (do 39,9%) oraz wymioty (do 39,1%). Istnieją również dane wskazujące na zwiększoną częstość występowania niektórych typów infekcji (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po rejestracji, pogrupowane według klas narządów wg klasyfikacji MedDRA i częstości występowania. Odpowiednia kategoria częstości dla każdej reakcji niepożądanej oparta jest na następujących kryteriach: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) oraz bardzo rzadko (< 1/10 000). Ze względu na istotne różnice w częstości występowania niektórych reakcji niepożądanych w zależności od rodzaju przeszczepienia, częstość podano osobno dla pacjentów po przeszczepieniu nerki, wątroby i serca.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących reżimy terapii immunosupresyjnej, w tym kombinacje leków, włączając Sellscept®, występuje zwiększony ryzyko wystąpienia chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Dane trzyletnie dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca nie wykazały żadnych nieoczekiwanych zmian częstości występowania nowotworów złośliwych w porównaniu z danymi rocznymi. Pacjentów po przeszczepieniu wątroby obserwowano przez co najmniej 1 rok, ale mniej niż 3 lata.

Infekcje

U wszystkich pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi zwiększone jest ryzyko wystąpienia infekcji bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (niektóre mogą prowadzić do śmiertelnego skutku), w tym wywołanych patogenami infekcji oportunistycznych, a także reaktywacji utajonej infekcji wirusowej. Ryzyko to wzrasta wraz ze zwiększaniem ogólnego obciążenia immunosupresyjnego (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Najpoważniejsze infekcje obejmowały sepsę, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlicę i nietypową infekcję mikobakteriami. Najczęstsze infekcje oportunistyczne u pacjentów z przeszczepioną nerką, sercem i wątrobą, którzy otrzymywali Sellscept® (2 g lub 3 g na dobę) w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w kontrolowanych badaniach klinicznych i byli obserwowani przez co najmniej 1 rok, to kandydoza skóry i błon śluzowych, wiremia/wirus cytomegalii (CMV) – syndrom CMV oraz opryszczka zwykła. Częstość występowania wiremii/syndromu CMV wynosiła 13,5%. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym Sellscept®, zgłaszano przypadki nefropatii wywołanej wirusem BK, a także przypadki progresyjnej wielofocalnej leukoencefalopatii wywołanej wirusem JC.

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego

Cytopenie, w tym leukopenia, anemia, trombocytopenia i pancytopenia, są znanymi ryzykami związanymi z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu i mogą prowadzić lub przyczyniać się do wystąpienia infekcji i krwawień (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Zgłaszano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularną kontrolę pacjentów otrzymujących Sellscept® (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Zgłaszano przypadki anemii i niewydolności szpiku kostnego u pacjentów leczonych Sellscept®, niektóre z nich miały śmiertelny skutek.

Zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek krwiotworczych u pacjentów leczonych Sellscept® (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

U pacjentów leczonych Sellscept® zgłaszano pojedyncze przypadki zaburzeń morfologii neutrofili, w tym anomalii Pelgera-Hueta (Pelger-Huet). Zmiany te nie były związane z zaburzeniem funkcji neutrofili i mogą wskazywać na przesunięcie w lewo wskaźnika dojrzałości neutrofili w badaniu krwi, co może być błędnie interpretowane jako objaw infekcji u pacjentów z immunosupresją, w tym spowodowanej zastosowaniem Sellscept®.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Najpoważniejszymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego były powstawanie owrzodzeń i krwawienia, które są znanymi ryzykami związanymi z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu. W podstawowych badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelita, często komplikowane krwawieniem, a także hematemesis, melene i postacie krwotoczne zapalenia żołądka i zapalenia jelita. Najczęstsze zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego to biegunka, nudności i wymioty. Podczas badania endoskopowego pacjentów z biegunką związaną z zastosowaniem Sellscept® wykryto pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Reakcje nadwrażliwości

Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne.

Ciąża, stany poporodowe i stan perinatalny

Przypadki poronień samoistnych obserwowano u pacjentek leczonych mykofenolanem mofetylu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży, patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Choroby wrodzone

W okresie pozarejestrowym obserwowano wady rozwojowe u dzieci matek, które w czasie ciąży otrzymywały Sellscept® w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Zgłaszano pojedyncze przypadki choroby śródmiąższowej płuc i włóknienia płuc, niektóre z letalnym skutkiem, u pacjentów leczonych Sellscept® w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zgłaszano również rozszerzenia oskrzeli u dzieci i dorosłych.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego

U pacjentów leczonych Sellscept® w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogammaglobulinemię.

Zaburzenia ogólne i stan w miejscu podania

W podstawowych badaniach bardzo często zgłaszano obrzęki, w tym obwodowe, twarzy i moszny. Bardzo często zgłaszano również ból mięśniowo-szkieletowy, taki jak mialgia, a także ból szyi i pleców.

Ostry zespół zapalny związany z inhibitorami de novo syntezy puryn opisano na podstawie doświadczeń pozarejestrowych jako paradoksalną reakcję prozapalną związaną z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu i kwasu mykofenolowego, charakteryzującą się gorączką, artralgią, zapaleniem stawów, bólem mięśni i podwyższeniem poziomu markerów zapalenia. Opublikowane opisy przypadków klinicznych wskazują na szybkie poprawienie się stanu po zaprzestaniu stosowania leku.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Typ i częstość działań niepożądanych w badaniu klinicznym z udziałem 92 dzieci w wieku od 2 do 18 lat, które otrzymywały mykofenolan mofetylu w dawce 600 mg/m² doustnie dwa razy dziennie, były ogólnie podobne do tych obserwowanych u dorosłych leczonych Sellscept® w dawce 1 g dwa razy dziennie. Jednak w porównaniu z dorosłymi u dzieci częściej obserwowano działania niepożądane związane z leczeniem, w szczególności u dzieci do 6 roku życia: biegunkę, sepsę, leukopenię, anemię i infekcje.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ogólnie może występować zwiększony ryzyko działań niepożądanych związanego z immunosupresją. U starszych pacjentów leczonych Sellscept® w ramach skojarzonej terapii immunosupresyjnej ryzyko niektórych infekcji (w tym inwazyjnych form infekcji cytomegalii), a także prawdopodobnie krwawień przewodu pokarmowego i obrzęku płuc może być wyższe niż u młodszych pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Personelowi medycznemu i farmaceutycznemu, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez krajowy system raportowania (https://aisf.dec.gov.ua).

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w miejscu chronionym przed światłem i wilgocią w temperaturze nie wyższej niż 25°C.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze, 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Miejsce pochodzenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria

Grenzacherstrasse 124, 4058 Bazylea, Szwajcaria