Sellscept®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Sellscept® (Cellcept®)

Composizione:

principio attivo: mycophenolic acid;

1 capsula contiene micofenolato mofetile 250 mg;

eccipienti: amido pregelatinizzato; sodio croscarmellosio; povidone (K90); magnesio stearato; involucro della capsula: biossido di titanio (E 171); ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172); indigocarminio FD&C Blue 2 (E 132); gelatina; inchiostro da stampa.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina, corpo – opaco, di colore marrone, cappuccio – opaco, di colore blu; stampigliatura di colore nero: "CellCept 250" sul cappuccio e "Roche" sul corpo; contenuto delle capsule – polvere granulare fine, parzialmente agglomerata, da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci immunosoppressori selettivi. Acido micofenolico.

Codice ATC L04A A06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Il mofetil micofenolato è l'etere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico (MMF). L'etere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico è un inibitore selettivo, non competitivo e reversibile dell'inosin monofosfato deidrogenasi (IMPDH), che inibisce la sintesi de novo dei nucleotidi guanilici senza incorporazione nel DNA. L'etere 2-morfolinoetilico dell'acido micofenolico esercita un effetto citostatico più marcato sui linfociti rispetto ad altre cellule, poiché la proliferazione dei linfociti T e B dipende fortemente dalla sintesi de novo delle purine, mentre le cellule di altri tipi possono ricorrere a vie metaboliche alternative.

Oltre all'inibizione dell'IMPDH e alla conseguente privazione dei linfociti, l'MMF influenza anche i punti di controllo cellulare responsabili della programmazione metabolica dei linfociti. È stato dimostrato, utilizzando linfociti T CD4+ umani, che l'MMF modula l'attività trascrizionale nei linfociti, spostando i processi dalla proliferazione a quelli catabolici, importanti per il metabolismo e la sopravvivenza, portando a uno stato di anergia dei linfociti T, con conseguente mancata risposta all'antigene specifico.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il mofetil micofenolato viene rapidamente e completamente assorbito e subisce un completo metabolismo presistemico con formazione del metabolita attivo acido micofenolico (MMF). Sulla base della soppressione del rigetto acuto del trapianto renale, l'attività immunosoppressiva del medicinale Sellscept® correla con la concentrazione di acido micofenolico. La biodisponibilità media del mofetil micofenolato per via orale, in base all'AUC_MMF (area sotto la curva concentrazione-tempo), è del 94% rispetto a quella ottenuta con somministrazione endovenosa. L'assunzione di cibo non influenza il grado di assorbimento del mofetil micofenolato (AUC_MMF) quando somministrato a una dose di 1,5 g due volte al giorno a pazienti sottoposti a trapianto renale. Tuttavia, la concentrazione massima di acido micofenolico si riduce del 40% quando il medicinale viene assunto durante i pasti. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di mofetil micofenolato non sono rilevabili.

Distribuzione

A causa della circolazione enteroepatica del farmaco, si osserva generalmente un aumento secondario della concentrazione plasmatica di acido micofenolico circa 6-12 ore dopo l'assunzione del medicinale. La co-somministrazione con colestiramina (4 g tre volte al giorno) riduce l'AUC_MMF di circa il 40%, indicando un significativo contributo della circolazione enteroepatica.

L'acido micofenolico si lega per il 97% all'albumina plasmatica a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Nei primi stadi dopo il trapianto (< 40 giorni dopo il trapianto), nei pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco o epatico, i valori medi di AUC_MMF erano circa il 30% inferiori e il C_max circa il 40% inferiore rispetto ai valori osservati in fasi successive (3-6 mesi dopo il trapianto).

Metabolismo

L'acido micofenolico viene principalmente metabolizzato dall'UDP-glucuronil transferasi (isoforma UGT1A9) con formazione del glucuronide fenolico inattivo dell'acido micofenolico. In vivo, il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico viene riportato alla forma libera di acido micofenolico attraverso la circolazione enteroepatica. Viene anche formato un glucuronide acilico (AcMPAG) in quantità minore, che è farmacologicamente attivo e potrebbe essere responsabile di alcuni effetti collaterali del mofetil micofenolato (diarrea, leucopenia).

Eliminazione

Quantità trascurabili di farmaco (< 1% della dose) vengono eliminate nelle urine come acido micofenolico. Dopo somministrazione orale di mofetil micofenolato marcati radioattivamente, il 93% della dose somministrata viene eliminato nelle urine e il 6% nelle feci. Una parte significativa (circa l'87%) della dose somministrata viene eliminata nelle urine come glucuronide fenolico dell'acido micofenolico.

L'acido micofenolico e il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico, alle concentrazioni clinicamente rilevabili, non vengono rimossi mediante emodialisi. Tuttavia, a concentrazioni più elevate del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico (> 100 mcg/ml), una piccola quantità può essere eliminata.

I sequestranti degli acidi biliari, come la colestiramina, che interferiscono con la circolazione enteroepatica di Sellscept®, riducono l'AUC_MMF (vedi sezione «Sovradosaggio»).

La farmacocinetica (tutte le fasi eccetto l'assorbimento) dell'acido micofenolico dipende da diversi trasportatori. Il polipeptide trasportatore di anioni organici e la proteina 2 associata alla resistenza multipla ai farmaci partecipano alla farmacocinetica (tutte le fasi eccetto l'assorbimento) dell'acido micofenolico; le isoforme del polipeptide trasportatore di anioni organici, la proteina 2 associata alla resistenza multipla ai farmaci e la proteina associata alla resistenza al cancro al seno sono trasportatori coinvolti nell'escrezione biliare dei glucuronidi. La proteina 1 della resistenza multipla ai farmaci può anche trasportare l'acido micofenolico, ma il suo contributo sembra limitato al processo di assorbimento. Nei reni, l'acido micofenolico e i suoi metaboliti interagiscono fortemente con i trasportatori renali di anioni organici.

La circolazione enteroepatica impedisce una precisa determinazione dei parametri farmacocinetici (eccetto l'assorbimento); possono essere indicati solo valori osservati. In volontari sani e pazienti con malattia autoimmune, i valori approssimativi di clearance erano rispettivamente di 10,6 l/ora e 8,27 l/ora, e i valori del periodo di dimezzamento erano di 17 ore. Nei pazienti trapiantati, i valori medi di clearance erano più elevati (intervallo 11,9–34,9 l/ora), mentre i valori medi del periodo di dimezzamento erano più brevi (5–11 ore), con lievi differenze tra pazienti trapiantati di rene, fegato o cuore. In singoli pazienti, questi parametri di eliminazione variano in base al trattamento concomitante con altri immunosoppressori, al tempo trascorso dal trapianto, alla concentrazione plasmatica di albumina e alla funzionalità renale. Questi fattori spiegano la riduzione dell'esposizione quando Sellscept® viene somministrato concomitantemente con ciclosporina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e perché la concentrazione plasmatica tende ad aumentare nel tempo rispetto ai livelli subito dopo il trapianto.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza renale

In uno studio con dose singola (6 pazienti per gruppo), l'AUC_MMF media plasmatica era del 28-75% maggiore nei pazienti con grave insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare < 25 ml/min/1,73 m²) rispetto ai volontari sani e ai pazienti con danno renale meno grave. Tuttavia, dopo dose singola, l'AUC media del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico era 3-6 volte maggiore nei pazienti con grave insufficienza renale rispetto ai pazienti con insufficienza renale lieve e ai volontari sani, in accordo con i dati noti sull'eliminazione renale del glucuronide fenolico dell'acido micofenolico. Non sono stati condotti studi con somministrazione ripetuta di mofetil micofenolato in caso di grave insufficienza renale. Non sono disponibili dati per pazienti con grave insufficienza renale cronica dopo trapianto cardiaco ed epatico.

Ritardo della funzione del trapianto renale

Nei pazienti con ritardo della funzione del trapianto renale dopo il trapianto, il valore medio di AUC_0-12 per l'acido micofenolico era paragonabile a quello dei pazienti nei quali il trapianto aveva iniziato a funzionare senza ritardo. Il valore medio di AUC_0-12 per il glucuronide fenolico dell'acido micofenolico nel plasma era 2-3 volte maggiore rispetto ai pazienti nei quali il trapianto aveva iniziato a funzionare senza ritardo. È possibile un aumento transitorio della frazione libera e della concentrazione plasmatica di acido micofenolico nei pazienti con ritardo della funzione del trapianto renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose di Sellscept® in questi casi.

Pazienti con insufficienza epatica

In volontari con cirrosi epatica alcolica, si è osservato che il danno parenchimale epatico influisce relativamente poco sul processo di glucuronidazione dell'acido micofenolico. L'effetto della patologia epatica su questi processi dipende dalla specifica malattia. Nel caso di malattie epatiche con predominante coinvolgimento delle vie biliari (ad esempio cirrosi biliare primitiva), l'effetto potrebbe essere diverso.

Bambini

I parametri farmacocinetici sono stati studiati in 49 bambini dopo trapianto renale (età da 2 a 18 anni), che assumevano mofetil micofenolato alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno per via orale. Alla dose utilizzata, l'AUC_MMF era simile a quella osservata in pazienti adulti dopo trapianto renale che assumevano Sellscept® alla dose di 1 g due volte al giorno nei periodi post-trapianto precoce e tardivo. L'AUC_MMF era comparabile tra diversi gruppi d'età nei periodi post-trapianto precoce e tardivo.

Pazienti anziani

Non è stato osservato che la farmacocinetica del mofetil micofenolato e dei suoi metaboliti cambi nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai pazienti più giovani dopo trapianto.

Pazienti che assumono contraccettivi orali

Il mofetil micofenolato non influenza la farmacocinetica dei contraccettivi orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nello studio condotto su 18 donne dopo trapianto, che non assumevano altri immunosoppressori, la co-somministrazione di Sellscept® (1 g due volte al giorno) con contraccettivi orali combinati contenenti etinilestradiolo (0,02-0,04 mg) e levonorgestrel (0,05–0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodene (0,05–0,1 mg) non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla soppressione dell'ovulazione indotta dai contraccettivi orali. I livelli di progesterone, ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante non sono significativamente cambiati. La co-somministrazione di Sellscept® non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione del rigetto acuto dell’organo in pazienti dopo trapianto allogenico di rene, cuore e fegato, in terapia combinata con ciclosporina e corticosteroidi.

Controindicazioni.

Il medicinale Sellscept® non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al mofetil micofenolato, all’acido micofenolico o a qualsiasi altro componente del medicinale. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con Sellscept® (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Sellscept® non deve essere somministrato a donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo altamente efficace (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o in allattamento»).

Il trattamento con Sellscept® non deve essere iniziato in donne in età fertile senza aver prima ottenuto un test di gravidanza negativo, al fine di escludere un uso accidentale durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o in allattamento»).

Il medicinale Sellscept® non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui non esista un trattamento alternativo adeguato per prevenire il rigetto del trapianto (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o in allattamento»).

Il medicinale Sellscept® non deve essere somministrato alle donne che allattano al seno (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o in allattamento»).

Misure di sicurezza particolari.

Poiché il mofetil micofenolato ha mostrato effetti teratogeni negli studi sperimentali sugli animali, le capsule di Sellscept® non devono essere aperte né frantumate. È necessario evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule di Sellscept® o il suo contatto diretto con la pelle o le mucose. In caso di contatto, la zona interessata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone, mentre gli occhi devono essere sciacquati solo con acqua.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Aciclovir.

Quando il mofetil micofenolato viene somministrato insieme all’aciclovir, si osservano concentrazioni plasmatiche di aciclovir più elevate rispetto alla somministrazione dell’aciclovir da solo. Le variazioni nella farmacocinetica del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico (un aumento dell’8% per il glucuronide fenolico dell’acido micofenolico) sono state minime e non considerate clinicamente rilevanti. Poiché la concentrazione plasmatica del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico, così come quella dell’aciclovir, aumenta in caso di insufficienza renale, è probabile che il mofetil micofenolato e l’aciclovir o i suoi profarmaci, come il valaciclovir, competano per la secrezione tubulare, aumentando ulteriormente le concentrazioni di entrambi i medicinali.

Antiacidi e inibitori della pompa protonica.

La co-somministrazione di Sellscept® con antiacidi (idrossido di alluminio e magnesio) e inibitori della pompa protonica, inclusi lansoprazolo e pantoprazolo, ha determinato una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella frequenza di rigetto del trapianto tra i pazienti trattati con Sellscept® e inibitori della pompa protonica e quelli trattati con Sellscept® senza inibitori della pompa protonica. Questo risultato permette di estendere tali dati a tutti gli antiacidi, poiché la riduzione dell’esposizione dopo somministrazione concomitante di Sellscept® e idrossidi di magnesio e alluminio è risultata significativamente minore rispetto a quella osservata con gli inibitori della pompa protonica.

Medicinali che influenzano il circolo enterico-epatico (ad esempio colestiramina, ciclosporina A, antibiotici).

È necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di mofetil micofenolato con medicinali che influenzano il circolo enterico-epatico, poiché potrebbero ridurre l’efficacia di Sellscept®.

Colestiramina.

Dopo la somministrazione di una dose singola di 1,5 g di mofetil micofenolato a volontari sani che avevano precedentemente assunto 4 g di colestiramina tre volte al giorno per 4 giorni, si è osservata una riduzione dell’AUC dell’acido micofenolico (MFC) del 40% (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego», «Farmacocinetica»). È necessario prestare cautela nella somministrazione concomitante di mofetil micofenolato e colestiramina a causa della possibile riduzione dell’efficacia di Sellscept®.

Ciclosporina A.

Il mofetil micofenolato non influenza la farmacocinetica della ciclosporina A. Se la somministrazione concomitante di ciclosporina A viene interrotta, si può prevedere un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo di circa il 30%. La ciclosporina A influenza il circolo enterico-epatico, determinando una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico del 30-50% nei pazienti trapiantati di rene trattati con Sellscept® e ciclosporina A, rispetto ai pazienti trattati con sirolimus o belatacept e dosi simili di Sellscept® (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Al contrario, si devono prevedere variazioni nell’esposizione all’acido micofenolico quando i pazienti vengono passati dalla ciclosporina A a un immunosoppressore che non influisce sul circolo enterico-epatico.

Gli antibiotici che riducono la quantità di batteri produttori di β-glucuronidasi nell’intestino (ad esempio aminoglicosidi, cefalosporine, fluorochinoloni e penicilline) possono influenzare il circolo enterico-epatico del glucuronide dell’acido micofenolico (MFCG)/MFC, determinando una riduzione dell’esposizione sistemica all’acido micofenolico. Informazioni disponibili sugli antibiotici seguenti:

Ciprofloxacina o amoxicillina con acido clavulanico.

Nei giorni immediatamente successivi alla somministrazione orale di ciprofloxacina o amoxicillina con acido clavulanico in pazienti con trapianto renale, si è osservata una riduzione della concentrazione predose (minima) dell’acido micofenolico di circa il 50%. Con il proseguimento della terapia antibiotica, tale effetto tende a diminuire e scompare dopo l’interruzione del trattamento antibiotico. Le variazioni della concentrazione predose dell’acido micofenolico non possono riflettere con precisione le variazioni dell’esposizione sistemica totale all’acido micofenolico. Pertanto, un aggiustamento della dose di Sellscept® non è generalmente necessario, data l’assenza di dati clinici su disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un accurato monitoraggio clinico durante la terapia combinata e immediatamente dopo la sua interruzione.

Norfloxacina e metronidazolo.

In volontari sani non è stata osservata un’interazione significativa con la somministrazione concomitante di Sellscept® con ciascuno di questi antibiotici. Tuttavia, la somministrazione concomitante di Sellscept® in combinazione con norfloxacina e metronidazolo riduce l’esposizione all’acido micofenolico di circa il 30% dopo una singola dose di Sellscept®.

Trimetoprim/sulfametossazolo.

Non è stato osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’acido micofenolico.

Medicinali che influenzano la glucuronidazione (ad esempio isavuconazolo, telmisartan).

La somministrazione concomitante di medicinali che influenzano la glucuronidazione dell’acido micofenolico (MFC) può alterare l’esposizione all’acido micofenolico. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di tali medicinali con Sellscept®.

Isavuconazolo.

Un aumento dell’esposizione all’acido micofenolico (AUC0-∞) del 35% è stato osservato durante la somministrazione concomitante con isavuconazolo.

Telmisartan.

La somministrazione concomitante di telmisartan e Sellscept® ha determinato una riduzione della concentrazione dell’acido micofenolico di circa il 30%. Il telmisartan modifica l’eliminazione dell’acido micofenolico potenziando l’espressione del recettore attivato dal proliferatore di perossisomi gamma (PPAR gamma), che a sua volta aumenta l’espressione e l’attività dell’isoforma 1A1 dell’uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT1A9). Non sono stati osservati effetti clinici dell’interazione farmacocinetica tra questi medicinali, confrontando la frequenza di rigetto del trapianto o il profilo di effetti indesiderati in pazienti trattati con Sellscept® con o senza telmisartan.

Ganciclovir.

Sulla base dei risultati di uno studio con somministrazione orale singola delle dosi raccomandate di mofetil micofenolato e somministrazione endovenosa di ganciclovir, considerando l’effetto noto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di Sellscept® (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia») e del ganciclovir, si può prevedere che la somministrazione concomitante di questi farmaci (che competono per i meccanismi di secrezione tubulare) determini un aumento delle concentrazioni del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico e del ganciclovir. Non si prevede un cambiamento significativo nella farmacocinetica dell’acido micofenolico, pertanto non è necessario aggiustare la dose di Sellscept®. Se Sellscept® e ganciclovir o i suoi profarmaci, ad esempio valganciclovir, vengono somministrati contemporaneamente a pazienti con insufficienza renale, è necessario seguire il regime posologico raccomandato per il ganciclovir e monitorare attentamente i pazienti.

Contraccettivi orali.

Sellscept® non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacodinamica e farmacocinetica dei contraccettivi orali quando somministrato concomitantemente (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Rifampicina.

Nei pazienti che non assumono ciclosporina, la somministrazione concomitante di Sellscept® e rifampicina ha determinato una riduzione dell’esposizione all’acido micofenolico compresa tra l’18% e il 70% (AUC0-12 ore). Si raccomanda il monitoraggio dell’esposizione all’acido micofenolico e l’eventuale aggiustamento della dose di Sellscept® per mantenere l’effetto clinico durante la terapia concomitante.

Sevelamer.

Una riduzione della Cmax e dell’AUC(0-12 h) dell’acido micofenolico del 30% e del 25% rispettivamente è stata osservata con la somministrazione concomitante di Sellscept® e sevelamer, senza conseguenze cliniche (cioè senza rigetto del trapianto). Tuttavia, al fine di minimizzare l’impatto del sevelamer sull’assorbimento dell’acido micofenolico, si raccomanda di assumere Sellscept® almeno 1 ora prima o 3 ore dopo l’assunzione di sevelamer. Non sono disponibili dati sull’uso concomitante di Sellscept® con altre sostanze leganti il fosfato diverse dal sevelamer.

Tacrolimus.

Nel trapianto di fegato, la somministrazione concomitante di tacrolimus e Sellscept® non ha evidenziato un effetto significativo sull’AUC e sulla Cmax dell’acido micofenolico, il metabolita attivo di Sellscept®, nei pazienti. Nei pazienti con trapianto epatico, l’AUC del tacrolimus aumentava di circa il 20% dopo somministrazione ripetuta di Sellscept® alla dose di 1,5 g due volte al giorno. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a trapianto renale, l’assunzione di Sellscept® non ha influenzato la concentrazione di tacrolimus (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Vaccini vivi.

I vaccini vivi non devono essere somministrati a pazienti con risposta immunitaria compromessa. La risposta anticorpale ad altri vaccini può essere ridotta (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Potenziali interazioni.

La somministrazione concomitante di probenecid e mofetil micofenolato nelle scimmie ha determinato un aumento dell’AUC del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico nel plasma di tre volte. Pertanto, altri medicinali che subiscono secrezione tubulare renale possono competere con il glucuronide fenolico dell’acido micofenolico, determinando un aumento della concentrazione plasmatica del glucuronide fenolico dell’acido micofenolico o di un altro medicinale che subisce secrezione tubulare.

Caratteristiche di impiego.

Nuove formazioni

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compresa la terapia combinata con Sellscept®, è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della cute (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale rischio appare chiaramente correlato non all’uso di un particolare farmaco, ma all’intensità e alla durata dell’immunosoppressione. Per minimizzare il rischio di tumore della cute, si raccomanda di limitare l’esposizione ai raggi solari e ultravioletti indossando abbigliamento adeguato e utilizzando creme solari con un alto fattore di protezione.

Infezioni

Nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, compreso Sellscept®, è stato osservato un aumento del rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoarie), infezioni con esito letale e sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tra queste infezioni vi sono la riattivazione di infezioni virali latenti, come la riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C, e infezioni causate da poliomavirus (nefropatia associata al virus BK, leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC). Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B o dell’epatite C in pazienti portatori sottoposti a terapia immunosoppressiva. Tali infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo generale e possono portare a conseguenze gravi o letali. Il medico deve tenerne conto nella diagnosi differenziale di pazienti immunodepressi con disfunzione renale o sintomi neurologici.

L’acido micofenolico esercita un effetto citostatico sui linfociti B e T, pertanto è possibile un aggravamento della gravità del COVID-19 e si dovrà considerare l’adozione di opportune misure cliniche.

Sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia associata a infezioni ricorrenti in pazienti trattati con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, la sostituzione del trattamento con Sellscept® con un altro immunosoppressore ha portato al ripristino dei livelli sierici di IgG alla normalità. Nei pazienti in trattamento con Sellscept® che sviluppano infezioni ricorrenti, si raccomanda di determinare i livelli di immunoglobuline nel siero. In caso di ipogammaglobulinemia persistente e clinicamente significativa, si dovrà considerare l’adozione di opportune misure cliniche, tenendo conto degli effetti citostatici potenziali dell’acido micofenolico sui linfociti T e B.

Sono stati pubblicati rapporti su bronchiectasie in adulti e bambini trattati con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi, la sostituzione del trattamento con Sellscept® con un altro immunosoppressore ha determinato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere correlato all’ipogammaglobulinemia o a un effetto diretto sui polmoni. Sono inoltre stati riportati singoli casi di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni dei quali letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di sottoporre a esame i pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea.

Sangue e sistema linfatico

I pazienti in trattamento con Sellscept® devono essere monitorati per la neutropenia, che può essere correlata al trattamento con Sellscept®, all’uso concomitante di altri farmaci, a infezioni virali o a una combinazione di questi fattori. Durante il trattamento con Sellscept®, è necessario eseguire un emocromo completo settimanalmente durante il primo mese, due volte al mese durante il secondo e terzo mese e successivamente mensilmente durante il primo anno. In caso di sviluppo di neutropenia (numero assoluto di neutrofili < 1300/µL), è necessario sospendere o interrompere il trattamento con Sellscept®.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera in pazienti trattati con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo alla base dell’aplasia eritroide vera con l’uso di micofenolato mofetile non è noto. L’aplasia eritroide vera può essere reversibile con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con Sellscept®. Le modifiche al trattamento con Sellscept® devono essere effettuate solo con un adeguato monitoraggio del paziente post-trapianto al fine di minimizzare il rischio di rigetto dell’organo trapiantato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti in trattamento con Sellscept® devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi segno di infezione, emorragia (ecchimosi), emorragie o altri segni di insufficienza del midollo osseo.

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Sellscept® la vaccinazione può essere meno efficace e che è necessario evitare l’uso di vaccini vivi attenuati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I medici devono seguire le raccomandazioni nazionali sulla vaccinazione antinfluenzale.

Apparato gastrointestinale

Poiché l’uso di Sellscept® è stato associato a un aumento del rischio di effetti indesiderati gastrointestinali, inclusi casi rari di ulcerazione gastrointestinale, emorragia gastrointestinale, perforazione gastrointestinale, Sellscept® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con malattie gastrointestinali attive e gravi.

Sellscept® è un inibitore della IMP deidrogenasi. Pertanto, si deve evitare l’uso di Sellscept® in pazienti con deficit ereditario raro dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, come il sindrome di Lesch-Nyhan e il sindrome di Kelly-Seegmiller.

Interazioni

È necessario prestare cautela nel passaggio da una terapia combinata contenente immunosoppressori che influenzano il circolo entericoepatico dell’acido micofenolico, come il ciclosporina, ad altri farmaci che non hanno tale effetto, come il tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, poiché ciò può portare a modifiche nell’esposizione all’acido micofenolico. I farmaci che influenzano il circolo entericoepatico dell’acido micofenolico (ad esempio colestiramina, antibiotici) devono essere utilizzati con cautela a causa della loro potenziale capacità di ridurre i livelli plasmatici e l’efficacia di Sellscept® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il monitoraggio terapeutico dell’acido micofenolico può essere utile in caso di modifica della terapia combinata (ad esempio, da ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o per garantire un’adeguata immunosoppressione in pazienti con alto rischio immunologico (ad esempio, rischio di rigetto, terapia con antibiotici, aggiunta o rimozione di un farmaco interagente).

Non è raccomandato l’uso contemporaneo di Sellscept® con azatioprina, poiché l’associazione non è stata studiata.

Il rapporto rischio/beneficio dell’uso di micofenolato mofetile in combinazione con sirolimus non è stato stabilito (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gruppi di pazienti particolari

Nei pazienti anziani può verificarsi un aumento del rischio di effetti indesiderati, in particolare alcune infezioni (inclusa l’infezione tissutale invasiva da citomegalovirus), emorragie gastrointestinali e edema polmonare, rispetto ai pazienti più giovani (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetto teratogeno

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati riportati aborti spontanei (con frequenza del 45–49%) e malformazioni congenite (con frequenza stimata del 23–27%) dopo esposizione a micofenolato mofetile durante la gravidanza. Pertanto, Sellscept® è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esista un’alternativa terapeutica adeguata per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato. Le donne e gli uomini in età fertile devono essere informati sui rischi e sull’importanza di seguire le raccomandazioni indicate nella sezione «Uso in gravidanza e allattamento» (ad esempio, metodi contraccettivi, test di gravidanza), prima, durante e dopo il trattamento con Sellscept®. I medici devono assicurarsi che le donne e gli uomini che assumono micofenolato comprendano il rischio di danni al feto, la necessità di utilizzare una contraccezione efficace e l’obbligo di consultare immediatamente il medico in caso di possibile gravidanza.

Contraccezione (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»)

Chiare evidenze cliniche indicano un alto rischio di aborto e malformazioni congenite con l’uso di micofenolato mofetile durante la gravidanza; pertanto, devono essere adottate tutte le misure necessarie per evitare la gravidanza durante il trattamento con Sellscept®. Le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo affidabile o due metodi contraccettivi affidabili contemporaneamente prima dell’inizio del trattamento con Sellscept®, durante il trattamento e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza sessuale non sia il metodo contraccettivo scelto. Per minimizzare il rischio di inefficacia contraccettiva e di gravidanza non pianificata, si raccomanda l’uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari.

Materiali informativi

Per aiutare i pazienti a evitare gli effetti del micofenolato sul feto e fornire ulteriori informazioni importanti sulla sicurezza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale informativo per i professionisti sanitari. Tale materiale rafforzerà l’avvertenza sulla teratogenicità del micofenolato, fornirà indicazioni sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e sulle indicazioni per i test di gravidanza. Il medico deve fornire alle donne in età fertile e, nei casi appropriati, ai pazienti di sesso maschile, informazioni complete sui rischi teratogeni e sulle misure di prevenzione della gravidanza.

Misure precauzionali aggiuntive

I pazienti non devono donare sangue durante il trattamento e per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare sperma durante il trattamento e per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato.

Contenuto di sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, pertanto è considerato “privo di sodio”.

Uso in gravidanza e allattamento.

Donne in età fertile

È necessario evitare la gravidanza durante l’uso di micofenolato mofetile. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo affidabile prima dell’inizio del trattamento con Sellscept®, durante il trattamento e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza sessuale non sia il metodo contraccettivo scelto. Si raccomanda l’uso contemporaneo di due metodi contraccettivi complementari.

Gravidanza

L’uso di Sellscept® è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esista un’alternativa terapeutica adeguata per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato.

Il trattamento non deve essere iniziato in donne in età fertile senza prima aver ottenuto un test di gravidanza negativo, per escludere un uso accidentale durante la gravidanza.

Le donne e gli uomini in età fertile devono essere informati all’inizio del trattamento sul rischio aumentato di perdita fetale e malformazioni congenite, nonché ricevere consulenza sulla prevenzione e pianificazione della gravidanza.

Prima dell’inizio del trattamento con Sellscept®, le donne in età fertile devono effettuare due test negativi di gravidanza urinari o sierici con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL per escludere un’esposizione accidentale del micofenolato mofetile all’embrione. Si raccomandano due test sierici o urinari per la gravidanza con sensibilità di almeno 25 mIU/mL; il secondo test deve essere effettuato 8–10 giorni dopo il primo e immediatamente prima dell’inizio del micofenolato mofetile. Nei trapianti da donatore deceduto, quando non è possibile effettuare due test a distanza di 8–10 giorni (a causa dell’incertezza temporale sulla disponibilità dell’organo), si raccomanda di effettuare un test immediatamente prima dell’inizio del trattamento e un secondo test 8–10 giorni dopo.

I test di gravidanza devono essere ripetuti se clinicamente indicato (ad esempio, dopo segnalazione di interruzione della contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con il paziente. I pazienti devono essere istruiti sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di insorgenza di gravidanza.

Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e comporta un rischio aumentato di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza:

• Aborti spontanei sono stati osservati nel 45–49% delle donne in gravidanza trattate con micofenolato mofetile, rispetto a una frequenza riportata del 12–33% nei pazienti trapiantati di organo solido trattati con altri immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile.
• Secondo la letteratura scientifica, malformazioni congenite sono state osservate nel 23–27% dei bambini nati vivi le cui madri hanno assunto micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2–3% dei bambini nati vivi nella popolazione generale e circa il 4–5% dei bambini nati vivi le cui madri, dopo trapianto di organo solido, sono state trattate con altri immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile).

Malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, sono state osservate nel periodo post-marketing in bambini di pazienti trattate con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza. Le malformazioni più frequentemente riportate sono:

• anomalie dell’orecchio (ad esempio, orecchio esterno o medio malformato o assente), atresia del condotto uditivo esterno;
• malformazioni cardiache, ad esempio difetti del setto interatriale e interventricolare;
• malformazioni facciali, ad esempio labio leporino, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo orbitale;
• anomalie oculari (ad esempio, coloboma);
• malformazioni delle dita (ad esempio, polidattilia, sindattilia);
• malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio, atresia esofagea);
• malformazioni del sistema nervoso, come mancata fusione degli archi vertebrali;
• anomalie renali.

Inoltre, sono state segnalate singolarmente le seguenti malformazioni:

• microftalmia;
• cisti congenita dei plessi corioidei;
• agenesi della setto trasparente;
• agenesi del nervo olfattivo.

Studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Allattamento

Dati limitati indicano che l’acido micofenolico passa nel latte materno umano. Data la probabilità di reazioni avverse gravi con l’uso di acido micofenolico in neonati allattati al seno, Sellscept® è controindicato durante l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uomini

I dati clinici limitati disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite o aborto se il padre è stato esposto al micofenolato mofetile.

L’MMF è un potente teratogeno. Non è noto se l’MMF sia presente nello sperma. I calcoli basati su dati preclinici indicano che la quantità massima di MMF potenzialmente trasmissibile a una donna è così bassa da rendere improbabile un effetto. Negli studi su animali è stato dimostrato che il micofenolato mofetile è genotossico a concentrazioni leggermente superiori alle esposizioni terapeutiche nell’uomo; pertanto, non è possibile escludere completamente il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche.

Pertanto, si raccomandano le seguenti misure precauzionali: ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o ai loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato mofetile. Il professionista sanitario qualificato deve informare e discutere con i pazienti di sesso maschile in età fertile i possibili rischi associati alla concezione di un bambino.

Fertilità

Il micofenolato mofetile non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi a dosi orali fino a 20 mg/kg/giorno. L’esposizione sistemica a questa dose è 2–3 volte superiore all’esposizione clinica con la dose raccomandata di 2 g/giorno nei pazienti trapiantati di rene e 1,3–2 volte superiore all’esposizione clinica con la dose raccomandata di 3 g/giorno nei pazienti trapiantati di cuore. In uno studio sulla fertilità e funzione riproduttiva nelle femmine di ratto, dosi orali di 4,5 mg/kg/giorno hanno causato malformazioni (inclusi anoftalmia, agnathia e idrocefalia) nella prole di prima generazione, senza effetti tossici osservati sull’organismo materno. L’esposizione sistemica a questa dose era circa la metà dell’esposizione clinica con la dose raccomandata di 2 g/giorno nei pazienti trapiantati di rene e circa un terzo dell’esposizione clinica con la dose raccomandata di 3 g/giorno nei pazienti trapiantati di cuore. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o funzione riproduttiva né nelle femmine né nella prole.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Sellscept® ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari.

Sellscept® può causare sonnolenza, confusione mentale, capogiri, tremore o ipotensione arteriosa; pertanto, si raccomanda ai pazienti di prestare cautela durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere prescritto e monitorato da uno specialista in trapianti adeguatamente qualificato.

Dosaggio

Uso nel trapianto renale

Adulti

Il trattamento deve essere iniziato entro 72 ore dal trapianto. Ai pazienti con trapianto renale è raccomandata una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g).

Bambini da 2 a 18 anni di età

La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² due volte al giorno per via orale (fino a una dose giornaliera massima di 2 g). Le capsule devono essere somministrate solo ai pazienti con una superficie corporea di almeno 1,25 m². Ai pazienti con superficie corporea compresa tra 1,25 e 1,5 m², micofenolato mofetile, capsule, può essere somministrato alla dose di 750 mg due volte al giorno (dose giornaliera di 1,5 g). Ai pazienti con superficie corporea superiore a 1,5 m², micofenolato mofetile, capsule, può essere somministrato alla dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g). Poiché alcune reazioni avverse si verificano più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»), potrebbe rendersi necessaria una riduzione temporanea della dose o l’interruzione del trattamento. In questo caso, devono essere considerati i fattori clinici rilevanti, tra cui la gravità della reazione.

Bambini sotto i 2 anni di età

I dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini sotto i 2 anni di età sono limitati. Per questo motivo, i dati disponibili non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio e pertanto l’uso di Sellscept® nei bambini sotto i 2 anni di età non è raccomandato.

Uso nel trapianto cardiaco

Adulti

La somministrazione orale deve essere iniziata entro 5 giorni dal trapianto. Ai pazienti con trapianto cardiaco è raccomandata una dose di 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g).

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia nei bambini dopo trapianto cardiaco.

Uso nel trapianto epatico

Adulti

Sellscept® deve essere somministrato per via orale il più presto possibile, in base alla tollerabilità del paziente. Il regime raccomandato è di 1,5 g due volte al giorno (dose giornaliera di 3 g).

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia nei bambini dopo trapianto epatico.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Per i pazienti anziani (≥ 65 anni), dopo trapianto renale la dose raccomandata è di 1 g due volte al giorno, mentre dopo trapianto cardiaco ed epatico è di 1,5 g due volte al giorno.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 25 ml/min/1,73 m²), al di fuori del periodo post-trapianto immediato, si deve evitare un dosaggio superiore a 1 g due volte al giorno. Tali pazienti richiedono un attento monitoraggio. Non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti con ritardo nella funzione del trapianto renale dopo l’intervento chirurgico (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati sui pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a trapianto cardiaco o epatico.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione del parenchima epatico, non è necessaria alcuna modifica della dose. Non sono disponibili dati sui pazienti con grave compromissione del parenchima epatico sottoposti a trapianto cardiaco.

Trattamento durante episodi di rigetto

L’acido micofenolico (AMF) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile. Il rigetto del trapianto renale non altera la farmacocinetica dell’acido micofenolico. In tali casi, non è necessario interrompere il trattamento con Sellscept® o ridurne la dose. Non vi sono motivazioni per modificare la dose in caso di rigetto del trapianto cardiaco. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell’acido micofenolico durante il rigetto del trapianto epatico.

Bambini

Non sono disponibili dati sul trattamento del primo episodio o del rigetto refrattario dopo trapianto nei bambini.

Modalità di somministrazione

Somministrazione orale

Misure precauzionali da adottare prima dell’assunzione del medicinale

Poiché il micofenolato mofetile ha dimostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, le capsule di Sellscept® non devono essere aperte né frantumate, per evitare l’inalazione della polvere contenuta nelle capsule di Sellscept® e il contatto diretto con la pelle o le mucose. In caso di contatto, la zona cutanea contaminata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone, mentre gli occhi devono essere sciacquati solo con acqua corrente.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia di Sellscept® nei bambini dopo trapianto epatico e dopo trapianto cardiaco. I dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini sotto i 2 anni di età dopo trapianto renale sono limitati.

Non sono disponibili dati sul trattamento del primo episodio o del rigetto refrattario dopo trapianto nei bambini.

Sovradosaggio.

I dati sul sovradosaggio di micofenolato mofetile provengono da studi clinici e dall’uso post-commercializzazione. In molti di questi casi non sono state riportate reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate in caso di sovradosaggio corrispondono al noto profilo di sicurezza del medicinale.

Si prevede che un sovradosaggio di micofenolato mofetile possa causare un’eccessiva soppressione del sistema immunitario, un aumento della suscettibilità alle infezioni e un’inibizione del midollo osseo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di neutropenia, il trattamento con Sellscept® deve essere interrotto o la dose ridotta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Non si prevede che l’emodialisi possa rimuovere in modo clinicamente significativo l’acido micofenolico o il suo glucuronide 2-morfolinico dall’organismo. I medicinali che legano gli acidi biliari, come il colestiramina, possono favorire l’eliminazione dell’acido micofenolico riducendone la ricircolazione enteropatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni e/o gravi osservati con l'uso di Sellscept® in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi sono stati diarrea (fino al 52,6%), leucopenia (fino al 45,8%), infezioni batteriche (fino al 39,9%) e vomito (fino al 39,1%). Sono inoltre disponibili dati riguardo all’aumento della frequenza di alcuni tipi di infezioni (vedere il paragrafo «*Informazioni importanti sull’uso del medicinale*»).

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e durante l’uso post-commercializzazione, classificati per sistemi e organi secondo la terminologia MedDRA e per frequenza. La categoria di frequenza corrispondente a ciascun effetto indesiderato è basata sui seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000) e molto raro (< 1/10 000). A causa delle significative differenze osservate nella frequenza di alcuni effetti indesiderati nei diversi tipi di trapianto, la frequenza è riportata separatamente per i pazienti sottoposti a trapianto di rene, fegato e cuore.

Descrizione di reazioni avverse singole

Neoplasie maligne

Nei pazienti sottoposti a terapie immunosoppressive, comprese combinazioni di medicinali contenenti Sellscept®, è aumentato il rischio di sviluppare linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare della cute (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). I dati di sicurezza a tre anni nei pazienti sottoposti a trapianto di rene o cuore non mostrano variazioni inattese nella frequenza di neoplasie maligne rispetto ai dati annuali. Nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato il follow-up è stato di almeno 1 anno ma inferiore a 3 anni.

Infezioni

Nei pazienti trattati con immunosoppressori è aumentato il rischio di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono essere letali), comprese quelle causate da agenti patogeni di infezioni opportunistiche, nonché la riattivazione di infezioni virali latenti. Tale rischio aumenta con l'intensità complessiva del carico immunosoppressivo (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Le infezioni più gravi osservate comprendono setticemia, peritonite, meningite, endocardite, tubercolosi e infezioni micobatteriche atipiche. Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti con trapianto di rene, cuore e fegato trattati con Sellscept® (2 g o 3 g al giorno) in combinazione con altri immunosoppressori negli studi clinici controllati e seguiti per almeno 1 anno sono state candidosi della cute e delle mucose, viremia/sindrome da CMV ed erpes semplice. L'incidenza di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata del 13,5%. Nei pazienti trattati con immunosoppressori, incluso Sellscept®, sono stati riportati casi di nefropatia da virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva da virus JC.

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Le citopenie, comprese leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, sono rischi noti associati all'uso di micofenolato mofetile e possono causare o favorire infezioni e sanguinamenti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di agranulocitosi e neutropenia; pertanto si raccomanda un monitoraggio regolare dei pazienti in trattamento con Sellscept® (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Sono stati riportati casi di anemia e insufficienza del midollo osseo in pazienti trattati con Sellscept®, alcuni dei quali con esito fatale.

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide vera in pazienti trattati con Sellscept® (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

In pazienti trattati con Sellscept® sono stati riportati casi isolati di alterazioni morfologiche dei neutrofili, inclusa l'anomalia di Pelger-Huët. Queste alterazioni non sono associate a disfunzione dei neutrofili e possono indicare uno spostamento a sinistra del parametro di maturità dei neutrofili nell'analisi ematica, che può essere erroneamente interpretato come segno di infezione in pazienti immunodepressi, anche in seguito all'uso di Sellscept®.

Disturbi del sistema gastrointestinale

I disturbi più gravi del tratto gastrointestinale sono state ulcere e sanguinamenti, noti rischi associati all'uso di micofenolato mofetile. Negli studi clinici di base sono state comunemente riportate ulcere della mucosa orale, dell'esofago, dello stomaco, del duodeno e dell'intestino, spesso complicate da sanguinamento, nonché ematemesi, melena e forme emorragiche di gastrite e colite. Tuttavia, i disturbi gastrointestinale più comuni sono stati diarrea, nausea e vomito. In pazienti con diarrea associata a Sellscept®, l'esame endoscopico ha rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, compresi angioedema e reazioni anafilattiche.

Condizioni legate alla gravidanza, al parto e al periodo perinatale

Sono stati osservati casi di aborto spontaneo in pazienti trattate con micofenolato mofetile, prevalentemente nel primo trimestre di gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Malformazioni congenite

Durante l'uso post-commercializzazione sono state osservate malformazioni congenite nei neonati di madri trattate con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori durante la gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Sono stati riportati casi isolati di malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori. Sono stati riportati anche casi di bronchiectasie in adulti e bambini.

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti trattati con Sellscept® in combinazione con altri immunosoppressori sono stati riportati casi di ipogammaglobulinemia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Negli studi di base sono stati riportati molto frequentemente edemi, compresi quelli periferici, del volto e dello scroto. Sono stati inoltre riportati molto frequentemente dolori muscoloscheletrici, come mialgia, nonché dolore al collo e alla schiena.

Un quadro infiammatorio acuto, associato agli inibitori della sintesi de novo delle purine, è stato descritto in base all'esperienza post-commercializzazione come una reazione pro-infiammatoria paradossale legata all'uso di micofenolato mofetile e acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, mialgia e aumento dei marcatori infiammatori. Le descrizioni cliniche pubblicate indicano un rapido miglioramento dopo l'interruzione del farmaco.

Gruppi di pazienti particolari

Bambini

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse osservate in uno studio clinico su 92 bambini di età compresa tra 2 e 18 anni trattati con micofenolato mofetile alla dose di 600 mg/m² due volte al giorno per via orale sono stati in generale simili a quelli osservati negli adulti trattati con Sellscept® alla dose di 1 g due volte al giorno. Tuttavia, rispetto agli adulti, nei bambini si sono verificati più frequentemente eventi avversi correlati al trattamento, in particolare nei bambini di età inferiore ai 6 anni: diarrea, setticemia, leucopenia, anemia e infezioni.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani il rischio generale di reazioni avverse può essere aumentato a causa dell'immunosoppressione. Nei pazienti anziani trattati con Sellscept® in regime di terapia immunosoppressiva combinata, il rischio di alcune infezioni (inclusi quadri invasivi tissutali da citomegalovirus), nonché possibilmente di emorragie gastrointestinali e edema polmonare, può essere maggiore rispetto ai pazienti più giovani.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema nazionale di segnalazione (https://aisf.dec.gov.ua).

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini. Conservare in luogo protetto dalla luce e dall'umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 10 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera

Grenzacherstrasse 124, 4058 Basilea, Svizzera