Саграда

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства САГРАДА® (SAGRADA)

Состав:

действующее вещество: прасугрель;

1 таблетка содержит прасугреля 10 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон (тип А); лактоза моногидрат; натрия кроскармеллоза; целлюлоза микрокристаллическая (Е 460); стеарат сахарозы.

Смесь для пленочного покрытия: Opadry II 32K230012 Orange*.

* Сухая смесь для пленочного покрытия содержит: гипромеллозу (Е 464) (гидроксипропилметилцеллюлозу); лактозу моногидрат; диоксид титана (Е 171); триацетин (Е 1518); тальк; оксид железа желтый (Е 172); оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью, с надписью «F2» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Анти Tromботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Прасугрель.

Код АТХ B01AC22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Прасугрель является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов за счёт необратимого связывания его активного метаболита с рецепторами АДФ класса P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в возникновении и/или прогрессировании тромботических осложнений атеросклеротической болезни, подавление функции тромбоцитов может привести к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

После нагрузочной дозы прасугреля 60 мг ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наступает через 15 минут при использовании 5 мкМ АДФ и через 30 минут при использовании 20 мкМ АДФ. Максимальное подавление прасугрелем АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составляет 83 % при 5 мкМ АДФ и 79 % при 20 мкМ АДФ; в обоих случаях по меньшей мере 50 % ингибирования агрегации тромбоцитов достигается у 89 % здоровых субъектов и пациентов со стабильным атеросклерозом в течение 1 часа. Опосредствованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов демонстрирует низкую межсубъектную (9 %) и внутрииндивидуальную (12 %) вариабельность как при использовании 5 мкМ, так и 20 мкМ АДФ. Среднее стационарное ингибирование агрегации тромбоцитов составляло 74 % и 69 % соответственно при 5 мкМ АДФ и 20 мкМ АДФ и достигалось через 3–5 дней после введения поддерживающей дозы прасугреля 10 мг с предварительной нагрузочной дозой 60 мг. Более 98 % субъектов имели ≥ 20 % ингибирования агрегации тромбоцитов в период поддерживающей терапии.

Агрегация тромбоцитов после прекращения терапии прасугрелем постепенно возвращается к исходным значениям: в течение 7–9 дней после однократного приёма нагрузочной дозы прасугреля 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приёма поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

После приёма 75 мг клопидогрела один раз в день в течение 10 дней 40 здоровых добровольцев были переведены на прасугрель 10 мг один раз в день с нагрузочной дозой 60 мг или без неё. Подобное или более выраженное подавление агрегации тромбоцитов наблюдалось при применении прасугреля. Переход с применением нагрузочной дозы прасугреля 60 мг способствует более быстрому и сильному ингибированию тромбоцитов. После введения нагрузочной дозы клопидогрела (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой) 900 мг, 56 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в течение 14 дней получали прасугрель 10 мг один раз в сутки или клопидогрель 150 мг один раз в сутки, а затем принимали клопидогрель 150 мг или прасугрель 10 мг в течение 14 дней. Более выраженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов, перешедших на прасугрель в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в дозе 150 мг. В исследовании с участием 276 пациентов с ОКС (острым коронарным синдромом), которым было проведено ЧКВ (чреспищеводное коронарное вмешательство), переход от начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела или плацебо, вводимых при обращении в больницу до коронарной ангиографии, на нагрузочную дозу прасугреля 60 мг, вводимую во время чрескожного коронарного вмешательства, привёл к аналогичному усилению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов исследования.

Клиническая эффективность и безопасность.

Острый коронарный синдром (ОКС)

В ходе исследования фазы III TRITON проводилось сравнение прасугреля и клопидогрела, применяемых в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами в соответствии со стандартами лечения. TRITON — это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами, включавшее 13 608 пациентов с ОКС со средним или высоким риском развития нестабильной стенокардии (НС) / инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (ИМ БП ST) и инфаркта миокарда с подъёмом ST (ИМ ЗП ST), которым проводилось ЧКВ.

Пациенты с НС / ИМ БП ST в течение 72 часов после появления симптомов или ИМ ЗП ST в период от 12 часов до 14 дней после появления симптомов были отобраны в ходе слепого отбора после изучения анатомии коронарных артерий. Пациенты с ИМ ЗП ST в течение 12 часов после появления симптомов, для которых планировалось первичное ЧКВ, могли быть отобраны без изучения анатомии коронарных артерий. Всем пациентам нагрузочная доза вводилась в любой момент между рандомизацией и в течение 1 часа после того, как пациент покинул лабораторию, где проводилась катетеризация.

Пациенты, отобранные для приёма прасугреля (нагрузочная доза 60 мг, затем 10 мг один раз в сутки) или клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг один раз в сутки), получали лечение в среднем 14,5 месяца (максимум 15 месяцев, минимум 6 месяцев). Пациенты также получали АСК (от 75 мг до 325 мг один раз в сутки). Критерием исключения было применение любого тиенопиридина в течение 5 дней до включения в исследование. Другие виды терапии, такие как гепарин и ингибиторы GPIIb/IIIa, назначались по усмотрению врача. Около 40 % пациентов (в каждой из групп лечения) получали ингибиторы GPIIb/IIIa при ЧКВ (отсутствует информация о типе использованного ингибитора GP IIb/IIIa). Около 98 % пациентов (в каждой из групп лечения) получали антитромбины (гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин или другие средства) непосредственно при ЧКВ.

Критерий эффективности — время до первого случая нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины. Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов с ОКС (объединённая популяция с НС / ИМ БП ST и ИМ ЗП ST) показал статистически значимое преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (p < 0,05).

Вся популяция с ОКС

Прасугрель продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелем в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки, а также частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента (см. таблицу 1). Преимущества от применения прасугреля наблюдались в течение первых 3 дней и сохранялись до конца исследования. Более высокая эффективность сопровождалась увеличением частоты больших кровотечений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В популяции пациентов 92 % составляли лица европеоидной расы, 26 % — женщины и 39 % — лица в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность прасугреля не зависела от сопутствующей терапии, включая гепарин/низкомолекулярные гепарины, бивалирудин, внутривенные ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Эффективность прасугреля также не зависела от дозировки АСК (от 75 мг до 325 мг 1 раз в сутки). Применение пероральных антикоагулянтов, непротестированных антитромбоцитарных лекарственных средств и нестероидных противовоспалительных средств (длительное применение) в исследовании TRITON не допускалось. Во всей популяции с ОКС прасугрель ассоциировался с более низкой частотой сердечно-сосудистой смерти, нелетального ИМ или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелем, независимо от исходных характеристик, таких как возраст, пол, масса тела, географический регион, использование ингибиторов GPIIb/IIIa и типа стента.

Преимущество было в первую очередь связано со значительным снижением числа случаев нелетального ИМ (см. таблицу 1). У пациентов с диабетом также отмечалось значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек.

Преимущества терапии прасугрелем менее выражены у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Пациенты в возрасте ≥ 75 лет имели повышенный риск возникновения кровотечений, включая летальные (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Для пациентов в возрасте ≥ 75 лет с сахарным диабетом, ИМ ЗП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания польза от применения прасугреля была более очевидной.

У пациентов с транзиторной ишемической атакой в анамнезе или ишемическим инсультом в анамнезе в период более 3 месяцев до начала терапии прасугрелем не наблюдалось снижения первичной комбинированной конечной точки.

Таблица 1

Пациенты с исходами в первичном анализе TRITON

Во всей популяции с ОАС анализ каждой из вторичных конечных точек показал значительные преимущества (p < 0,001) прасугрела по сравнению с клопидогрелом. К ним относятся статистика возникновения явного или вероятного тромбоза стента на конец исследования (0,9 % и 1,8 % соответственно; коэффициент риска 0,498; ДИ 0,364; 0,683); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи нелетального ИМ или необходимости экстренной реваскуляризации целевого сосуда в течение 30 дней (5,9 % и 7,4 % соответственно; HR 0,784; ДИ 0,688; 0,894); все случаи смерти, нелетальный ИМ или нелетальный инсульт до конца исследования (10,2 % и 12,1 % соответственно; ОР [отношение рисков] 0,831; ДИ 0,751; 0,919); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный ИМ, нелетальный инсульт или повторная госпитализация из-за сердечного ишемического приступа до конца исследования (11,7 % и 13,8 % соответственно; ОР 0,838; ДИ 0,762; 0,921). Анализ смертности от всех причин не выявил существенных различий между прасугрелом и клопидогрелом во всей популяции пациентов с ОАС (2,76 % и 2,90 % соответственно), в популяции пациентов с НС/ИМ без подъёма сегмента ST (2,58 % и 2,41 % соответственно) и в популяции пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST (3,28 % и 4,31 % соответственно).

Приём прасугрела ассоциируется со снижением вероятности тромбоза стента на 50 % в течение 15-месячного периода наблюдения. Снижение вероятности возникновения тромбоза стента при приёме прасугрела наблюдалось как в ранние сроки, так и после 30 дней, как для металлических стентов, так и для стентов с лекарственным покрытием.

У пациентов, перенесших ишемические события, приём прасугрела ассоциировался со снижением частоты последующих первичных конечных точек (7,8 % для прасугрела и 11,9 % для клопидогрела).

Хотя при применении прасугрела кровотечения увеличивались, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти от любой причины, нелетального ИМ, нелетального инсульта и большой кровопотери, не связанной с аортокоронарным шунтированием (АКШ), по классификации TIMI (TIMI — исследовательская комиссия по тромболизису при инфаркте миокарда), показал преимущество прасугрела по сравнению с клопидогрелом (отношение рисков 0,87, 95 % ДИ 0,79–0,95, р = 0,004).

В ходе исследования TRITON на каждые 1000 пациентов, принимавших прасугрел, было на 22 пациента меньше с инфарктом миокарда и на 5 больше с большими кровотечениями по классификации TIMI, не связанными с АКШ, по сравнению с пациентами, принимавшими клопидогрел.

Результаты фармакодинамического/фармакогеномного исследования с участием 720 азиатских пациентов с ЧКВ продемонстрировали, что прасугрел достигает более высокого уровня ингибирования тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом и что прасугрел в нагрузочной дозе 60 мг / поддерживающей дозе 10 мг является подходящим режимом дозирования для азиатских субъектов, имеющих массу тела менее 60 кг и возраст менее 75 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе 30-месячного исследования (TRILOGY-ACS) у 9326 пациентов с ОАС НС/ИМ без подъёма сегмента ST, получавших медикаментозное лечение без реваскуляризации (незарегистрированное показание), прасугрел существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с клопидогрелом. Частота больших кровотечений по классификации TIMI (включая угрожающие жизни, смертельные и внутримозговые кровотечения) была одинаковой у пациентов, получавших прасугрел и клопидогрел. В ходе исследования методом слепого отбора были отобраны пациенты в возрасте старше 75 лет или пациенты с массой тела менее 60 кг (N = 3022), которые принимали 5 мг прасугрела. Как и у пациентов в возрасте < 75 лет и массой тела ≥ 60 кг, получавших 10 мг прасугрела, по частоте возникновения ССЗ не было никакой разницы между пациентами, принимавшими 5 мг прасугрела, и пациентами, принимавшими 75 мг клопидогрела. Частота больших кровотечений была одинаковой у пациентов, получавших 5 мг прасугрела, и у пациентов, получавших 75 мг клопидогрела. Прасугрел 5 мг оказывал больший антиагрегантный эффект, чем клопидогрел 75 мг. Прасугрел следует применять с осторожностью пациентам в возрасте старше 75 лет и пациентам с массой тела менее 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В 30-дневном исследовании (ACCOAST) с участием 4033 пациентов с ИМ без подъёма сегмента ST с повышенным уровнем тропонина, которым планировали провести коронарографию с последующей ЧКВ в течение 2–48 часов после слепого отбора, субъекты, получавшие прасугрел в нагрузочной дозе 30 мг в среднем за 4 часа до коронарографии с последующей дозой нагрузки 30 мг во время ЧКВ (n = 2037), имели повышенный риск возникновения постпроцедурной кровопотери, не связанной с АКШ, и не имели дополнительных преимуществ по сравнению с пациентами, получавшими нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (n = 1996). В частности, прасугрел не существенно снижал частоту комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (СС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, экстренной реваскуляризации или лечения ингибиторами гликопротеина (GP) IIb/IIIa в течение 7 дней после слепого отбора у субъектов, получавших прасугрел перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугрела во время ЧКВ. Степень достижения ключевой цели — безопасности при всех больших кровотечениях по классификации TIMI (АКШ и осложнения, не связанные с АКШ) в течение 7 дней с момента слепого отбора среди всех пациентов, получавших лечение, была значительно выше у субъектов, получавших прасугрел перед коронарографией, по сравнению с пациентами, получавшими полную нагрузочную дозу прасугрела во время ЧКВ. Поэтому у пациентов с НС/ИМ без подъёма сегмента ST, которым коронарография проводится в течение 48 часов после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время ЧКВ (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Педиатрическая популяция

В исследовании изучали применение прасугрела (n = 171) по сравнению с плацебо (n = 170) у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией для уменьшения вазоокклюзивного криза в исследовании III фазы. В результате исследования не было достигнуто ни одной из первичных или вторичных конечных точек. В целом, не было получено новых данных о безопасности применения прасугрела (в виде монотерапии) в этой группе пациентов.

Фармакокинетика.

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27 %) и у отдельного пациента (19 %). Фармакокинетические параметры прасугрела схожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ.

Всасывание

При приёме внутрь прасугрел быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Т_max) активного метаболита в сыворотке крови достигается примерно через 0,5 часа после приёма. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но С_max уменьшается на 49 %, а Т_max увеличивается от 0,5 до 1,5 ч. В ходе исследования TRITON прасугрел принимали независимо от приёма пищи. Таким образом, прасугрел можно принимать независимо от приёма пищи, однако приём нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрый начало действия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание активного метаболита прасугрела с альбумином сыворотки крови человека составляет 98 %.

Метаболизм

Прасугрел не определяется в плазме крови после приёма внутрь. Прасугрел быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем превращается в активный метаболит, в основном, изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путём S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов с ОАС, принимавших прасугрел, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугрела или подавление агрегации тромбоцитов.

Выведение

Приблизительно 68 % прасугрела выводится с мочой и приблизительно 27 % с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т_1/2) активного метаболита составляет приблизительно 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведённое исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугрела или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависят от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19 % выше у пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет) по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Прасугрел следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 75 лет из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса показатель AUC активного метаболита у пациентов в возрасте от 75 лет при приёме 5 мг прасугрела был приблизительно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте от 65 лет, принимавших 10 мг прасугрела, при этом у пациентов, принимавших 5 мг прасугрела, снижалась его антиагрегантная активность.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлда — Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его подавляющее действие на агрегацию тромбоцитов схожи у пациентов с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлда — Пью) не изучались. Приём прасугрела таким пациентам противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугрела и его подавляющее действие на агрегацию тромбоцитов схожи у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 30–50 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелом, также можно было сравнить у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН С_max и AUC активного метаболита уменьшались на 51 % и 42 % соответственно.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугрела приблизительно на 30–40 % выше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг. С осторожностью следует применять прасугрел пациентам с массой тела менее 60 кг из-за потенциального риска возникновения кровотечения в этой популяции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании с участием пациентов со стабильным атеросклерозом средняя AUC активного метаболита у пациентов с массой тела менее 60 кг, принимавших 5 мг прасугрела, была на 38 % ниже, чем у пациентов с массой тела ≥ 60 кг, принимавших 10 мг прасугрела, при этом антиагрегантный эффект при дозе 5 мг прасугрела был аналогичен таковому при дозе 10 мг прасугрела.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учётом массы тела) приблизительно на 19 % выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Отличий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учётом этнической принадлежности не требуется.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугрела не отличаются у мужчин и женщин.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у детей и подростков не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Прасугрель в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом [то есть нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ ЗП ST)], которым проводится первичное или отсроченное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Лекарственное средство Саграда® 10 мг применяется взрослым с массой тела более 60 кг и возрастом до 75 лет.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Активное кровотечение.

Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда — Пью).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин. Одновременное применение прасугреля с производными кумарина, кроме варфарина, не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений варфарин (или другие производные кумарина) и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие с НПВС (при длительном применении) не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений НПВС (при длительном применении), включая ингибиторы ЦОГ-2, и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Прасугрель можно применять одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (включая статины), а также с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами ферментов Р450. Прасугрель также можно применять одновременно с АСК, гепарином, дигоксином и препаратами, повышающими рН желудка, включая блокаторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов. Хотя прасугрель и не изучался в исследованиях специфических взаимодействий, в клинических испытаниях III фазы он применялся одновременно с низкомолекулярными гепаринами, бивалирудином и ингибиторами GP IIb/IIIa (информация о типе используемого ингибитора GP IIb/IIIa отсутствует) без признаков клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на прасугрель

АСК. Прасугрель следует принимать в сочетании с АСК. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность применения прасугреля продемонстрированы у пациентов, получавших прасугрель в сочетании с АСК.

Гепарин. Однократное внутривенное введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов. Также прасугрель существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба препарата можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении прасугреля с гепарином.

Статины. Аторвастатин (80 мг/сут) не изменял фармакокинетику прасугреля и опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов. Следовательно, не ожидается влияния статинов, являющихся субстратами CYP3A, на фармакокинетику прасугреля или опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатор Н2-рецепторов) или лансопразола (ингибитор протонной помпы) не изменяло AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но снижало Cmax на 14 % и 29 % соответственно. В III фазе клинического исследования прасугрель применялся независимо от совместного применения ингибитора протонной помпы или блокатора Н2-рецепторов. Введение нагрузочной дозы прасугреля 60 мг без одновременного применения ингибиторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Ингибиторы CYP3A. Кетоконазол (400 мг/сут), селективный и мощный ингибитор CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на опосредованное прасугрелем ингибирование агрегации тромбоцитов или AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но снижал Cmax на 34–46 %. Следовательно, ингибиторы CYP3A, такие как противогрибковые препараты, производные азола, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок, не должны оказывать существенного влияния на фармакокинетику активного метаболита.

Индукторы цитохромов P450. Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6, а также индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугреля. Следовательно, известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохромов P450, как ожидается, не будут существенно влиять на фармакокинетику активного метаболита.

Морфин и другие опиоиды. Задержка и снижение действия пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрель и его активный метаболит, наблюдались у пациентов с ОКС, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и может касаться и других опиоидов. Клиническая значимость неизвестна, однако имеющиеся данные указывают на возможность снижения эффективности прасугреля при совместном применении с морфином. Для пациентов с ОКС, которым необходимо назначение морфина и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критически важным, следует рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние прасугреля на другие лекарственные средства

Дигоксин. Прасугрель не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9. Прасугрель не ингибирует CYP2C9, поскольку не влиял на фармакокинетику S-варфарина. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6. Прасугрель является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прасугрель снижал воздействие гидроксибупропиона, метаболита бупропиона, опосредованного CYP2B6, на 23 %. Этот эффект, вероятно, будет представлять клиническую проблему только при применении прасугреля совместно с препаратами, для которых CYP2B6 является единственным метаболическим путем и которые имеют узкое терапевтическое окно (например, циклофосфамид, эфавиренз).

Особенности применения.

Риск кровотечения

В клиническом исследовании III фазы (TRITON) ключевыми критериями исключения были повышенный риск кровотечения; анемия; тромбоцитопения; патологические внутричерепные образования в анамнезе. У пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ и получавших прасугрель и АСК, наблюдался повышенный риск больших и малых кровотечений по классификации TIMI. Таким образом, применение прасугреля у пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только в том случае, когда польза от предотвращения ишемических событий превышает риск серьезных кровотечений. Это касается следующих групп пациентов:

• возрастом от 75 лет (см. ниже);
• с предрасположенностью к кровотечениям (например, вследствие недавней травмы, недавней операции, недавнего или рецидивирующего желудочно-кишечного кровотечения или активного язвенного заболевания);
• с массой тела < 60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Для этих пациентов поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется — следует применять поддерживающую дозу 5 мг;
• одновременно принимающих лекарственные средства, увеличивающие риск кровотечения, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрель, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с активным кровотечением, которым требуется реверсия фармакологического эффекта прасугреля, может быть целесообразным переливание тромбоцитов.

Применение прасугреля пациентам в возрасте от 75 лет, как правило, не рекомендуется, и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска, проведенной врачом, который убедился, что преимущества от предотвращения ишемических событий превышают риск серьезных кровотечений. В клинических исследованиях III фазы у этой группы пациентов наблюдался более высокий риск кровотечений, включая летальные, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. При необходимости следует применять более низкую поддерживающую дозу (5 мг) — поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Опыт применения прасугреля у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТПН, и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничен. Эти пациенты могут иметь повышенный риск кровотечения. Поэтому прасугрель следует применять этим пациентам с осторожностью.

Пациентам следует сообщить, что при приеме прасугреля (в комбинации с АСК) может потребоваться больше времени, чем обычно, для остановки кровотечения, и что они должны сообщать своему врачу о любой необычной кровопотере (месте или продолжительности).

Риск кровотечения, связанный со временем применения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST

В клиническом исследовании у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (исследование ACCOAST), где пациентам планировалась коронарная ангиография в течение 2–48 часов после рандомизации, нагрузочная доза прасугреля, назначенная в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, увеличила риск развития больших и малых перипроцедурных кровотечений по сравнению с нагрузочной дозой прасугреля во время ЧКВ. Следовательно, пациентам с НС / ИМ без подъема сегмента ST, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, нагрузочную дозу следует вводить во время ЧКВ (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Хирургия

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных средств пациенты должны сообщать врачу, включая стоматолога, о применении прасугреля.

Если пациенту необходимо проведение плановой хирургической операции и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить прием прасугреля за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, перенесших АКШ, может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугреля.

Пользу и риск применения прасугреля следует тщательно оценивать у пациентов, у которых не установлена коронарная анатомия и возможно проведение экстренной АКШ.

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрель, в том числе у пациентов с анамнезом реакции гиперчувствительности к другим тиенопиридинам.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о случаях развития ТТП на фоне лечения прасугрелем. ТТП — серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу и требует срочного лечения.

Лактоза

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом перед приемом этого лекарственного средства.

Морфин и другие опиоиды

Наблюдалось снижение эффективности прасугреля у пациентов, принимавших прасугрель одновременно с морфином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Клинические исследования с участием беременных женщин или кормящих грудью не проводились.

Беременность. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное или постнатальное развитие. Прасугрель можно назначать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли прасугрель в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выделение прасугреля с грудным молоком. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендуется.

Фертильность. Прасугрель не оказывает влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, превышающей рекомендованную суточную поддерживающую дозу для человека в 240 раз (пересчитано по мг/м²).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние прасугреля на способность управлять транспортными средствами и механизмами не установлено.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Приём прасугреля начинают с однократного приёма нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с ОАС / ИМ с подъёмом сегмента ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения ЧКВ. Пациенты, принимающие прасугрель, также должны ежедневно принимать АСК (75–325 мг/сут).

У пациентов с ОАС, которым была проведена ЧКВ, преждевременное прекращение терапии любыми антиагрегантами, включая прасугрель, может привести к повышенной вероятности тромбоза, инфаркта миокарда или смерти от основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены прасугреля (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам в возрасте 75 лет и старше.

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам с массой тела менее 60 кг.

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Опыт применения прасугреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с лёгкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по Чайлду — Пью). Опыт применения у пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрель противопоказан пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду — Пью).

Способ применения.

Лекарственное средство принимать внутрь, независимо от приёма пищи. Недопустимо делить таблетку перед приёмом. Приём нагрузочной дозы прасугреля 60 мг натощак может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Дети.

Безопасность и эффективность применения прасугреля у детей (до 18 лет) не установлены.

Передозировка.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информация о обратимости фармакологического эффекта прасугреля отсутствует, однако, если требуется срочное уменьшение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.

Побочные реакции.

Безопасность у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ, была оценена в одном контролируемом исследовании с участием клопидогрела (TRITON), в котором 6741 пациент получал прасугрель (60 мг нагрузочной дозы и 10 мг 1 раз в сутки поддерживающей дозы) в среднем в течение 14,5 месяца (5802 пациента получали лечение более 6 месяцев, 4136 пациентов — более 1 года). Частота прекращения приема исследуемого препарата из-за нежелательных явлений составила 7,2 % для прасугреля и 6,3 % для клопидогрела. Кровотечение было наиболее частой побочной реакцией для обоих препаратов, приведшей к прекращению приема препарата (2,5 % для прасугреля и 1,4 % для клопидогрела).

Кровотечения

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота кровотечений, не связанных с АКШ, показана в исследовании TRITON (таблица 2). Частота развития массивных кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, включая угрожающие жизни и летальные, а также малых кровотечений по классификации TIMI, была достоверно выше у пациентов, получавших лечение прасугрелем, по сравнению с клопидогрелом, у пациентов с НС/ИМ без подъема сегмента ST и во всей популяции с ОКС. Существенных различий не отмечалось в популяции пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. Наиболее частыми были спонтанные кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,7 % в группе прасугреля и 1,3 % — в группе клопидогрела); наиболее частым местом провоцированного кровотечения было место пункции артерии (показатель 1,3 % в группе прасугреля и 1,2 % — в группе клопидогрела).

Таблица 2

Частота осложнений и кровотечений, не связанных с АКШ (% пациентов)

а – Зарегистрированные случаи, определенные по критериям классификации исследовательского комитета TIMI по тромболизису при инфаркте миокарда.

б – При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях III фазы все пациенты по протоколу также принимали АСК.

в – Любое внутримозговое кровоизлияние или кровотечение с клиническими проявлениями, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл.

г – Кровотечения, угрожающие жизни — подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, включающая в себя, в частности, виды кровотечений, указанные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

д – Внутримозговое кровоизлияние (ВМК).

е – Кровотечения с клиническими проявлениями, сопровождающиеся снижением гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл.

У пациентов в возрасте старше 75 лет частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, была следующей:

Таблица 3

* Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ.

а 10 мг прасугрела; 5 мг прасугрела, если масса тела <60 кг.

Таблица 4

Пациенты <60 кг. Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ

* Исследование TRITON у пациентов с ОАС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ.

а 10 мг прасугреля; прасугреля 5 мг, если ≥75 лет.

Пациенты с массой тела ≥60 кг и возрастом старше 75 лет

У пациентов ≥60 кг и в возрасте до 75 лет частота больших или малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, составляла 3,6 % при применении прасугреля и 2,8 % при применении клопидогреля; частота летальных кровотечений — 0,2 % в группе прасугреля и 0,1 % в группе клопидогреля.

Кровотечения, связанные с АКШ

В фазе 3 клинических исследований 437 пациентам было проведено АКШ. Частота больших или малых кровотечений по классификации TIMI, связанных с АКШ, у этих пациентов составила 14,1 % в группе прасугреля и 4,5 % в группе клопидогреля. Повышенный риск возникновения кровотечений у пациентов, получавших прасугрель, сохранялся до 7 дней после введения последней дозы исследуемого препарата. У пациентов, получавших тиенопиридины в течение 3 дней до АКШ, частота больших или малых кровотечений по классификации TIMI составила 26,7 % (12 из 45 пациентов) в группе прасугреля по сравнению с 5,0 % (3 из 60 пациентов) в группе клопидогреля. У пациентов, получавших последнюю дозу тиенопиридина за 4–7 дней до АКШ, частота снизилась до 11,3 % (9 из 80 пациентов) в группе прасугреля и до 3,4 % (3 из 89 пациентов) в группе клопидогреля.

У пациентов, получавших последнюю дозу тиенопиридина более чем за 7 дней до АКШ, частота кровотечений, связанных с АКШ, была одинаковой в группах лечения.

Кровотечения, связанные со временем применения нагрузочной дозы, у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST

В клиническом исследовании пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (исследование ACCOAST), в котором пациентам назначали коронарную ангиографию в течение 2–48 часов после рандомизации, пациентам давали нагрузочную дозу 30 мг в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии с последующим введением 30 мг во время ЧКВ. Такая схема применения сопровождалась повышенным риском периоперационного кровотечения (не связанных с АКШ) и не имела никакой дополнительной пользы по сравнению с пациентами, получавшими нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Частота кровотечений, не связанных с АКШ, через 7 дней у пациентов была следующей:

Таблица 5

а При необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях III фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

б Любое внутричерепное кровоизлияние или любое клинически явное кровотечение, связанное со снижением гемоглобина ≥ 5 г/дл.

в Кровотечения, угрожающие жизни, — подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, включающая, в частности, следующие виды кровотечений. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

г ВЧК — внутричерепное кровоизлияние.

д Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающиеся снижением уровня гемоглобина на ≥ 3 г/дл, но < 5 г/дл.

Сводная таблица побочных реакций

В таблице 6 приведена информация о геморрагических и негеморрагических побочных реакциях (исследование TRILOGY) или о тех, которые были зарегистрированы спонтанно, классифицированных по частоте и классу органов и систем. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 6

Геморрагические и негеморрагические побочные реакции

У пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе или без него частота возникновения инсульта в фазе 3 клинического испытания была следующей (см. раздел «Особенности применения»):

*ВЧК — внутримозговое кровоизлияние.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года с даты производства in bulk.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере, 2 блистера в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ГП «Киевмедпрепарат».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01032, г. Киев, ул. Саксаганского, 139.