Sagrada®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE SAGRADA® (SAGRADA)

Composizione:

Principio attivo: prasugrel;

1 compressa contiene 10 mg di prasugrel;

Eccipienti: crospovidone (tipo A); lattosio monoidrato; sodio croscarmellosa; cellulosa microcristallina (E 460); stearato di saccarosio.

Miscela per rivestimento: Opadry II 32K230012 Orange*.

* Miscela secca per rivestimento contenente: ipromellosa (E 464) (idrossipropilmetilcellulosa); lattosio monoidrato; diossido di titanio (E 171); triacetina (E 1518); talco; ossido di ferro giallo (E 172); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film, di forma ovale, con superficie biconvessa e con l'incisione «F2» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Prasugrel.

Codice ATC B01AC22.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Prasugrel è un inibitore dell'attivazione e dell'aggregazione piastrinica, attraverso il legame irreversibile del suo metabolita attivo con i recettori P2Y12 per l'ADP presenti sulle piastrine. Poiché le piastrine sono coinvolte nella comparsa e/o nello sviluppo di complicanze trombotiche nella malattia aterosclerotica, l'inibizione della funzione piastrinica può portare a una riduzione dell'incidenza di eventi cardiovascolari come morte, infarto miocardico o ictus.

Dopo una dose di carico di prasugrel da 60 mg, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP si verifica entro 15 minuti con 5 µM di ADP e entro 30 minuti con 20 µM di AD0. L'inibizione massima dell'aggregazione piastrinica indotta da ADP da parte di prasugrel è pari all'83% con 5 µM di ADP e al 79% con 20 µM di ADP; in entrambi i casi, almeno l'89% dei soggetti sani e dei pazienti con aterosclerosi stabile raggiunge un'inibizione ≥50% entro 1 ora. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata da prasugrel mostra una bassa variabilità intersoggetto (9%) e intrasoggetto (12%) sia con 5 µM che con 20 µM di ADP. L'inibizione media allo stato stazionario dell'aggregazione piastrinica è pari rispettivamente al 74% e al 69% per 5 µM e 20 µM di ADP, raggiunta entro 3-5 giorni dopo l'inizio della dose di mantenimento di prasugrel da 10 mg, preceduta da una dose di carico da 60 mg. Più del 98% dei soggetti ha mostrato un'inibizione ≥20% dell'aggregazione piastrinica durante la terapia di mantenimento.

L'aggregazione piastrinica dopo l'interruzione della terapia con prasugrel ritorna gradualmente ai livelli basali: entro 7-9 giorni dopo una singola dose di carico da 60 mg e entro 5 giorni dopo l'interruzione della dose di mantenimento in condizioni di equilibrio.

Dati sul passaggio da un farmaco all'altro

Dopo l'assunzione di 75 mg di clopidogrel una volta al giorno per 10 giorni, 40 volontari sani sono stati passati a prasugrel 10 mg una volta al giorno, con o senza dose di carico. È stato osservato un'inibizione dell'aggregazione piastrinica simile o maggiore con prasugrel. Il passaggio con una dose di carico di prasugrel da 60 mg favorisce un'inibizione piastrinica più rapida e più intensa. Dopo la somministrazione di una dose di carico di clopidogrel (con acido acetilsalicilico) da 900 mg, 56 pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA) hanno ricevuto per 14 giorni prasugrel 10 mg una volta al giorno o clopidogrel 150 mg una volta al giorno, seguiti poi da clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg per altri 14 giorni. Un'inibizione più intensa dell'aggregazione piastrinica è stata osservata nei pazienti passati a prasugrel 10 mg rispetto a quelli trattati con clopidogrel 150 mg. In uno studio su 276 pazienti con SCA sottoposti a PCI (intervento coronarico percutaneo), il passaggio da una dose di carico iniziale di 600 mg di clopidogrel o placebo, somministrata all'ammissione ospedaliera prima dell'angiografia coronarica, a una dose di carico di prasugrel da 60 mg somministrata durante l'intervento coronarico percutaneo, ha determinato un simile potenziamento dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica entro 72 ore di osservazione.

Efficacia e sicurezza clinica

Sindrome coronarica acuta (SCA)

Nello studio di fase 3 TRITON, prasugrel è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) e altri farmaci secondo le linee guida terapeutiche standard. TRITON è uno studio multicentrico, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, che ha coinvolto 13.608 pazienti con SCA a rischio moderato o elevato di sviluppare angina instabile (AI)/infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) e infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST), sottoposti a PCI.

I pazienti con AI/IM senza ST entro 72 ore dall'insorgenza dei sintomi o IM con ST entro 12 ore-14 giorni dall'insorgenza dei sintomi sono stati arruolati in modo randomizzato dopo lo studio dell'anatomia coronarica. I pazienti con IM con ST entro 12 ore dall'insorgenza dei sintomi, per i quali era previsto un PCI primario, potevano essere arruolati senza studio preliminare dell'anatomia coronarica. Tutti i pazienti hanno ricevuto la dose di carico in qualsiasi momento tra la randomizzazione e entro 1 ora dopo l'uscita dal laboratorio di cateterismo.

I pazienti sono stati assegnati a ricevere prasugrel (dose di carico da 60 mg, seguita da 10 mg una volta al giorno) o clopidogrel (dose di carico da 300 mg, seguita da 75 mg una volta al giorno), con una durata media del trattamento di 14,5 mesi (massimo 15 mesi, minimo 6 mesi). Tutti i pazienti hanno ricevuto anche AAS (75-325 mg una volta al giorno). L'uso di qualsiasi tiopiridina nei 5 giorni precedenti l'inclusione nello studio era un criterio di esclusione. Altri trattamenti, come eparina e inibitori GPIIb/IIIa, sono stati somministrati secondo il giudizio del medico. Circa il 40% dei pazienti (in ciascun gruppo di trattamento) ha ricevuto inibitori GPIIb/IIIa durante il PCI (non è disponibile informazione sul tipo specifico di inibitore GPIIb/IIIa utilizzato). Circa il 98% dei pazienti (in ciascun gruppo di trattamento) ha ricevuto antitrombinici (eparina, eparina a basso peso molecolare, bivalirudina o altri agenti) durante il PCI.

Il criterio di efficacia primario è stato il tempo fino al primo evento di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte per cause cardiovascolari. L'analisi del punto finale combinato nell'intera popolazione di pazienti con SCA (popolazione combinata di AI/IM senza ST e IM con ST) ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo di prasugrel rispetto a clopidogrel nel sottogruppo di pazienti con AI/IM senza ST (p < 0,05).

Popolazione totale con SCA

Prasugrel ha dimostrato una maggiore efficacia rispetto a clopidogrel nella riduzione dell'incidenza del punto finale primario combinato, così come dei punti finali secondari, inclusa la trombosi dello stent (vedi Tabella 1). I vantaggi dell'uso di prasugrel si sono manifestati entro i primi 3 giorni e sono stati mantenuti fino alla fine dello studio. Questa maggiore efficacia è stata accompagnata da un aumento dell'incidenza di emorragie maggiori (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»). Nella popolazione studiata, il 92% dei pazienti era di razza caucasica, il 26% erano donne e il 39% aveva un'età ≥65 anni. L'efficacia di prasugrel non è risultata influenzata dalla terapia concomitante, inclusa eparina/eparine a basso peso molecolare, bivalirudina, inibitori endovenosi GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. L'efficacia di prasugrel non dipende neppure dalla dose di AAS (75-325 mg una volta al giorno). L'uso di anticoagulanti orali, di altri farmaci antiaggreganti non studiati e di farmaci antinfiammatori non steroidei (uso cronico) non era consentito nello studio TRITON. Nell'intera popolazione con SCA, prasugrel si è associato a una minore incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale rispetto a clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali come età, sesso, peso corporeo, area geografica, uso di inibitori GPIIb/IIIa e tipo di stent.

Il vantaggio osservato è stato principalmente attribuibile a una significativa riduzione degli eventi di infarto miocardico non fatale (vedi Tabella 1). Nei pazienti con diabete è stata osservata anche una riduzione significativa dell'incidenza del punto finale primario e di tutti i punti finali secondari combinati.

I vantaggi della terapia con prasugrel sono meno evidenti nei pazienti di età ≥75 anni rispetto a quelli di età <75 anni. I pazienti di età ≥75 anni avevano un rischio aumentato di emorragie, incluse quelle fatali (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Per i pazienti di età ≥75 anni con diabete, IM con ST, alto rischio di trombosi dello stent o recidive della malattia, il beneficio dell'uso di prasugrel è risultato più evidente.

Nei pazienti con anamnesi di attacco ischemico transitorio o ictus ischemico verificatosi più di 3 mesi prima dell'inizio del trattamento con prasugrel, non è stata osservata una riduzione del punto finale primario combinato.

Tabella 1

Pazienti con esiti nell'analisi primaria di TRITON

Nell'intera popolazione con SCA, l'analisi di ciascun endpoint secondario ha mostrato significativi vantaggi (p < 0,001) del prasugrel rispetto al clopidogrel. Tra questi vi sono l'incidenza di trombosi dello stent definita o probabile al termine dello studio (0,9 % e 1,8 % rispettivamente; hazard ratio 0,498; IC 0,364, 0,683); morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o necessità di rivascolarizzazione urgente del vaso bersaglio entro 30 giorni (5,9 % e 7,4 % rispettivamente; HR 0,784; IC 0,688, 0,894); tutti i decessi, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale fino alla fine dello studio (10,2 % e 12,1 % rispettivamente; RR [rapporto di rischio] 0,831; IC 0,751, 0,919); morte per malattia cardiovascolare, infarto miocardio non fatale, ictus non fatale o reospedalizzazione per episodio ischemico cardiaco fino alla fine dello studio (11,7 % e 13,8 % rispettivamente; RR 0,838; IC 0,762, 0,921). L'analisi della mortalità per tutte le cause non ha evidenziato differenze significative tra prasugrel e clopidogrel nell'intera popolazione di pazienti con SCA (2,76 % e 2,90 % rispettivamente), nella popolazione di pazienti con SC/NSTEMI (2,58 % e 2,41 % rispettivamente) e nella popolazione di pazienti con STEMI (3,28 % e 4,31 % rispettivamente).

L'assunzione di prasugrel è associata a una riduzione del 50 % della probabilità di trombosi dello stent durante il periodo di osservazione di 15 mesi. La riduzione della probabilità di trombosi dello stent con prasugrel è stata osservata sia nei primi 30 giorni che successivamente, sia per stent metallici che per stent con rivestimento farmacologico.

Nei pazienti che hanno superato eventi ischemici, l'assunzione di prasugrel è stata associata a una riduzione della frequenza degli endpoint primari successivi (7,8 % per prasugrel e 11,9 % per clopidogrel).

Sebbene con l'uso di prasugrel si verifichino emorragie più frequenti, l'analisi dell'endpoint combinato di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e emorragia maggiore non correlata al bypass aortocoronarico (CABG), secondo la classificazione TIMI (TIMI – Thrombolysis In Myocardial Infarction), ha mostrato un vantaggio del prasugrel rispetto al clopidogrel (rapporto di rischio 0,87, IC 95 % 0,79–0,95, p = 0,004).

Nello studio TRITON, per ogni 1000 pazienti trattati con prasugrel, si sono verificati 22 pazienti in meno con infarto miocardico e 5 in più con emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, non correlate al CABG, rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel.

I risultati di uno studio farmacodinamico/farmacogenomico condotto su 720 pazienti asiatici sottoposti a PCI hanno dimostrato che il prasugrel determina un livello di inibizione piastrinica più elevato rispetto al clopidogrel e che il regime di dosaggio con dose di carico di 60 mg / dose di mantenimento di 10 mg è appropriato per soggetti asiatici con peso inferiore a 60 kg e età inferiore a 75 anni (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio di 30 mesi (TRILOGY-ACS) su 9326 pazienti con SC/NSTEMI trattati con terapia farmacologica senza rivascolarizzazione (indicazione non approvata), il prasugrel non ha ridotto in modo significativo l'incidenza dell'endpoint combinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus rispetto al clopidogrel. L'incidenza di emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI (inclusi eventi emorragici pericolosi per la vita, fatali e intracranici) è stata simile nei pazienti trattati con prasugrel e clopidogrel. Nello studio, mediante randomizzazione, sono stati inclusi pazienti di età superiore a 75 anni o con peso corporeo inferiore a 60 kg (N = 3022), ai quali è stato somministrato prasugrel 5 mg. Come nei pazienti di età < 75 anni e con peso corporeo ≥ 60 kg che ricevevano 10 mg di prasugrel, non vi è stata differenza nell'incidenza di eventi CV tra i pazienti che assumevano 5 mg di prasugrel e quelli che assumevano 75 mg di clopidogrel. L'incidenza di emorragie maggiori è stata simile nei pazienti che ricevevano 5 mg di prasugrel e in quelli che ricevevano 75 mg di clopidogrel. Il prasugrel 5 mg ha mostrato un effetto antiaggregante maggiore rispetto al clopidogrel 75 mg. Il prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età superiore a 75 anni e nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

In uno studio di 30 giorni (ACCOAST) su 4033 pazienti con NSTEMI con livelli elevati di troponina, programmati per coronarografia seguita da PCI entro 2-48 ore dalla randomizzazione, i soggetti che hanno ricevuto prasugrel con dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia e una successiva dose di carico di 30 mg durante la PCI (n = 2037) hanno mostrato un rischio aumentato di emorragia post-procedurale non correlata al CABG e non hanno mostrato vantaggi aggiuntivi rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 60 mg durante la PCI (n = 1996). In particolare, il prasugrel non ha ridotto in modo significativo l'incidenza dell'endpoint combinato di morte per malattia cardiovascolare (CV), infarto miocardico (MI), ictus, rivascolarizzazione urgente o trattamento con inibitori della glicoproteina (GP) IIb/IIIa entro 7 giorni dalla randomizzazione nei soggetti che hanno ricevuto prasugrel prima della coronarografia, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di carico completa di prasugrel durante la PCI. Il grado di raggiungimento dell'obiettivo primario di sicurezza, rappresentato da tutte le emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI (CABG e complicanze non correlate al CABG) entro 7 giorni dalla randomizzazione in tutti i pazienti trattati, è risultato significativamente più alto nei soggetti che hanno ricevuto prasugrel prima della coronarografia rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la dose di carico completa di prasugrel durante la PCI. Pertanto, nei pazienti con SC/NSTEMI sottoposti a coronarografia entro 48 ore dal ricovero, la dose di carico deve essere somministrata durante la PCI (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase III è stato valutato l'uso di prasugrel (n = 171) rispetto al placebo (n = 170) in pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni con anemia falciforme per ridurre le crisi vaso-occlusive. Lo studio non ha raggiunto nessuno degli endpoint primari o secondari. Nel complesso, non sono emersi nuovi dati sulla sicurezza dell'uso di prasugrel (come monoterapia) in questo gruppo di pazienti.

Farmacocinetica.

Il prasugrel è un profarmaco e viene rapidamente metabolizzato in vivo in metaboliti attivi e inattivi. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) mostra una variabilità intermedia e bassa all'interno della popolazione (27 %) e tra i singoli pazienti (19 %). I parametri farmacocinetici del prasugrel sono simili in volontari sani, pazienti con malattia aterosclerotica stabile e pazienti sottoposti a PCI.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il prasugrel viene rapidamente assorbito e metabolizzato. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) del metabolita attivo nel plasma è di circa 0,5 ore dopo l'assunzione. L'AUC del metabolita attivo aumenta in modo proporzionale alla dose terapeutica del farmaco.

In volontari sani, un pasto ricco di grassi e ad alto contenuto calorico non influenza l'AUC del metabolita attivo, ma riduce la Cmax del 49 % e aumenta il Tmax da 0,5 a 1,5 ore. Nello studio TRITON, il prasugrel è stato assunto indipendentemente dal pasto. Pertanto, il prasugrel può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo, anche se l'assunzione della dose di carico a digiuno può garantire un inizio d'azione più rapido (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il legame del metabolita attivo del prasugrel con l'albumina plasmatica umana è del 98 %.

Metabolismo

Il prasugrel non è rilevabile nel plasma dopo somministrazione orale. Il prasugrel viene rapidamente idrolizzato nell'intestino a un tiolattone, che viene poi trasformato nel metabolita attivo principalmente dagli isoenzimi del citocromo P450, come CYP3A4 e CYP2B6, e in misura minore dagli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19. Il metabolita attivo viene convertito in due metaboliti inattivi attraverso S-metilazione o coniugazione con cisteina.

In volontari sani, pazienti con malattia aterosclerotica stabile e pazienti con SCA trattati con prasugrel, non è stato osservato alcun effetto delle variazioni genetiche degli isoenzimi CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A5 sui parametri farmacocinetici del prasugrel o sull'inibizione dell'aggregazione piastrinica.

Eliminazione

Circa il 68 % del prasugrel viene escreto nelle urine e circa il 27 % nelle feci sotto forma di metaboliti inattivi. L'emivita (T1/2) del metabolita attivo è di circa 7,4 ore (intervallo da 2 a 15 ore).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Uno studio condotto ha mostrato che in volontari sani di età compresa tra 20 e 80 anni, la farmacocinetica del prasugrel o l'inibizione dell'aggregazione piastrinica non dipendono dall'età del paziente. L'AUC del metabolita attivo è del 19 % più alta negli anziani (età ≥ 75 anni) rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni. Il prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa del rischio potenziale di emorragia in questa popolazione (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»). In uno studio su pazienti con malattia aterosclerotica stabile, l'AUC del metabolita attivo nei pazienti di età ≥ 75 anni che assumevano 5 mg di prasugrel era circa la metà rispetto ai pazienti di età ≥ 65 anni che assumevano 10 mg di prasugrel; in questi pazienti che assumevano 5 mg di prasugrel, l'effetto antiaggregante risultava ridotto.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la scala di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione della dose. La farmacocinetica del prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata e nei volontari sani. La farmacocinetica e la farmacodinamica del prasugrel nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh) non sono state studiate. L'uso di prasugrel in questi pazienti è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli con insufficienza renale terminale (ESRD), non è necessaria alcuna correzione della dose. La farmacocinetica del prasugrel e il suo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con insufficienza renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare 30–50 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) e nei volontari sani. L'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da prasugrel è risultata paragonabile anche nei pazienti con ESRD sottoposti a emodialisi e nei volontari sani, nonostante nei pazienti con ESRD la Cmax e l'AUC del metabolita attivo fossero ridotte rispettivamente del 51 % e del 42 %.

Peso corporeo. L'AUC del metabolita attivo del prasugrel è circa il 30–40 % più alta in volontari sani e pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg. Il prasugrel deve essere usato con cautela nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg a causa del rischio potenziale di emorragia in questa popolazione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In uno studio su pazienti con aterosclerosi stabile, l'AUC media del metabolita attivo nei pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg che assumevano 5 mg di prasugrel era inferiore del 38 % rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 60 kg che assumevano 10 mg di prasugrel; tuttavia, l'effetto antiaggregante con la dose di 5 mg di prasugrel era simile a quello con la dose di 10 mg di prasugrel.

Appartenenza etnica. Negli studi clinici di farmacologia, l'AUC del metabolita attivo (aggiustata per peso corporeo) era circa il 19 % più alta nei soggetti di razza mongoloide rispetto ai soggetti di razza caucasica. Non sono state osservate differenze tra soggetti di nazionalità cinese, giapponese e coreana. Nei soggetti di razza negra e di origine latinoamericana, l'esposizione era paragonabile a quella dei soggetti di razza caucasica. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all'appartenenza etnica.

Sesso. Nei volontari sani e nei pazienti, i parametri farmacocinetici del prasugrel non differiscono tra uomini e donne.

Bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. La farmacocinetica e la farmacodinamica del prasugrel nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prasugrel in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) è indicato per la prevenzione delle complicanze aterotrombotiche negli adulti con sindrome coronarica acuta [cioè angina instabile (AI), infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (IM senza ST) o infarto miocardico con elevazione del tratto ST (IM con ST)], sottoposti a intervento coronarico percutaneo primario o differito (ICP).

Il medicinale Sagrada® 10 mg è indicato negli adulti con peso corporeo superiore a 60 kg e di età inferiore ai 75 anni.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Presenza di emorragia attiva.

Anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio (AIT).

Grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Warfarin. L’associazione di prasugrel con derivati delle cumarine diversi dal warfarin non è stata studiata. Poiché esiste un potenziale aumento del rischio di emorragia, warfarin (o altri derivati delle cumarine) e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’interazione con i FANS (uso prolungato) non è stata studiata. Poiché esiste un potenziale aumento del rischio di emorragia, FANS (uso prolungato), compresi gli inibitori selettivi della COX-2, e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Prasugrel può essere somministrato contemporaneamente a medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (inclusi gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, noti come statine) o a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi P450. Prasugrel può essere somministrato anche contemporaneamente ad AAS, eparina, digossina e farmaci che aumentano il pH gastrico, inclusi inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2. Benché prasugrel non sia stato studiato in studi specifici di interazione, nella fase 3 degli studi clinici è stato somministrato in associazione con eparine a basso peso molecolare, bivalirudina e inibitori del GP IIb/IIIa (non è disponibile informazione sul tipo di inibitore GP IIb/IIIa utilizzato), senza evidenza di interazioni sfavorevoli clinicamente significative.

Effetto di altri medicinali su prasugrel

AAS. Prasugrel deve essere assunto in associazione con AAS. Sebbene un’interazione farmacodinamica con AAS possa aumentare il rischio di emorragia, l’efficacia e la sicurezza di prasugrel sono state dimostrate nei pazienti che assumevano prasugrel in associazione con AAS.

Eparina. Una singola somministrazione endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 UI/kg) non modifica in modo significativo l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Inoltre, prasugrel non altera in modo significativo l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. Pertanto, entrambi i medicinali possono essere utilizzati in associazione. Un aumento del rischio di emorragia è possibile con l’associazione di prasugrel ed eparina.

Statine. L’atorvastatina (80 mg/giorno) non ha modificato la farmacocinetica di prasugrel né l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Di conseguenza, non si prevede che le statine, che sono substrati del CYP3A, influiscano sulla farmacocinetica di prasugrel o sull’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel.

Farmaci che aumentano il pH gastrico. La somministrazione giornaliera concomitante di ranitidina (antagonista del recettore H2) o lansoprazolo (inibitore della pompa protonica) non ha modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto la Cmax rispettivamente del 14% e del 29%. Nella fase 3 dello studio clinico, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2. La somministrazione della dose di carico di prasugrel 60 mg senza contemporanea assunzione di inibitori della pompa protonica può garantire un inizio d’azione più rapido.

Inibitori del CYP3A. Il ketoconazolo (400 mg/giorno), inibitore selettivo e potente del CYP3A4 e del CYP3A5, non ha influenzato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel né l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto la Cmax dal 34% al 46%. Di conseguenza, inibitori del CYP3A come farmaci antifungini derivati dall’azolo, inibitori della proteasi dell’HIV, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina e succo di pompelmo non dovrebbero avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Induttori del citocromo P450. La rifampicina (600 mg/giorno), potente induttore del CYP3A e del CYP2B6 e induttore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP2C8, non modifica in modo significativo la farmacocinetica di prasugrel. Pertanto, gli induttori noti del CYP3A, come la rifampicina, la carbamazepina e altri induttori del citocromo P450, non dovrebbero influire in modo significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo.

Morfina e altri oppioidi. Un ritardo e una riduzione dell’effetto degli inibitori orali del recettore P2Y12, compreso prasugrel e il suo metabolita attivo, sono stati osservati nei pazienti con SCA che hanno ricevuto morfina. Questa interazione può essere legata alla riduzione della motilità gastrointestinale e potrebbe riguardare anche altri oppioidi. L’importanza clinica non è nota, ma i dati disponibili indicano una possibile riduzione dell’efficacia di prasugrel in caso di somministrazione concomitante con morfina. Nei pazienti con SCA che richiedono morfina e nei quali un’inibizione rapida del P2Y12 è considerata critica, si dovrebbe prendere in considerazione l’uso di un inibitore del P2Y12 parenterale.

Effetto di prasugrel su altri medicinali

Digossina. Prasugrel non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C9. Prasugrel non inibisce il CYP2C9, poiché non ha influenzato la farmacocinetica della S-warfarina. A causa del potenziale aumento del rischio di emorragia, warfarin e prasugrel devono essere somministrati con cautela (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci metabolizzati dal CYP2B6. Prasugrel è un debole inibitore del CYP2B6. In volontari sani, prasugrel ha ridotto l’effetto dell’idrossibupropione, metabolita del bupropione mediato dal CYP2B6, del 23%. Questo effetto potrebbe rappresentare un problema clinico solo in caso di somministrazione concomitante di prasugrel con farmaci per i quali il CYP2B6 è l’unico percorso metabolico e che hanno una finestra terapeutica stretta (ad esempio, ciclofosfamide, efavirenz).

Caratteristiche d'uso.

Rischio di emorragia

Negli studi clinici di fase 3 (TRITON), i criteri chiave di esclusione comprendevano un aumentato rischio di emorragia; anemia; trombocitopenia; lesioni intracraniche patologiche in anamnesi. I pazienti con SCAC che avevano subito un PCI e che assumevano prasugrel e ASA avevano un rischio aumentato di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI. Pertanto, l'uso di prasugrel nei pazienti con aumentato rischio di emorragia deve essere considerato solo quando il beneficio nella prevenzione degli eventi ischemici supera il rischio di emorragie gravi. Ciò riguarda i seguenti gruppi di pazienti:

• di età ≥ 75 anni (vedi sotto);
• con tendenza all’emorragia (ad esempio, a causa di trauma recente, intervento chirurgico recente, emorragia gastrointestinale recente o ricorrente o ulcera attiva);
• con peso corporeo < 60 kg (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»). Per questi pazienti, la dose di mantenimento da 10 mg non è raccomandata: si deve utilizzare una dose di mantenimento da 5 mg;
• che assumono contemporaneamente farmaci che aumentano il rischio di emorragia, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, FANS e fibrinolitici.

Nei pazienti con emorragia attiva in cui sia necessario il ripristino dell’effetto farmacologico del prasugrel, può essere utile la trasfusione di piastrine.

L’uso di prasugrel nei pazienti di età ≥ 75 anni generalmente non è raccomandato e deve essere utilizzato con cautela e solo dopo un’attenta valutazione individuale rischio/beneficio da parte del medico, che dimostri come i vantaggi nella prevenzione degli eventi ischemici superino il rischio di emorragie gravi. Negli studi clinici di fase 3, in questo gruppo di pazienti si è osservato un rischio maggiore di emorragie, inclusi eventi fatali, rispetto ai pazienti di età inferiore a 75 anni. Se necessario, si deve utilizzare una dose di mantenimento più bassa (5 mg): la dose di mantenimento da 10 mg non è raccomandata (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

L’esperienza terapeutica con prasugrel nei pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli in trattamento con emodialisi, e nei pazienti con insufficienza epatica moderata è limitata. Tali pazienti possono avere un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, prasugrel deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

I pazienti devono essere informati che, quando assumono prasugrel (in associazione con ASA), potrebbe essere necessario più tempo del solito per arrestare un’emorragia e che devono informare il medico di qualsiasi emorragia insolita (localizzazione o durata).

Rischio di emorragia legato al momento della somministrazione della dose di carico nei pazienti con IM con sopraslivellamento del tratto ST

In uno studio clinico su pazienti con IM con sopraslivellamento del tratto ST (studio ACCOAST), in cui ai pazienti era programmata un’angiografia coronarica entro 2-48 ore dalla randomizzazione, la dose di carico di prasugrel somministrata in media 4 ore prima dell’angiografia coronarica ha aumentato il rischio di emorragie peri-procedurali maggiori e minori rispetto alla dose di carico di prasugrel somministrata durante il PCI. Pertanto, nei pazienti con SCAC / IM con sopraslivellamento del tratto ST in cui l’angiografia coronarica viene eseguita entro 48 ore dall’ammissione, la dose di carico deve essere somministrata durante il PCI (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Effetti indesiderati»).

Chirurgia

I pazienti devono informare il medico, compreso il dentista, dell’assunzione di prasugrel quando si pianificano interventi chirurgici o si prescrivono nuovi farmaci.

Se a un paziente è necessario un intervento chirurgico elettivo e l’effetto antiaggregante non è desiderato, l’assunzione di prasugrel deve essere sospesa 7 giorni prima dell’intervento chirurgico. Nei pazienti sottoposti a CABG, si può osservare un aumento della frequenza (fino a 3 volte) e della gravità delle emorragie nei 7 giorni successivi all’interruzione di prasugrel.

Il beneficio e il rischio dell’uso di prasugrel devono essere attentamente valutati nei pazienti in cui non è stata definita l’anatomia coronarica e nei quali potrebbe rendersi necessario un CABG d’urgenza.

Ipersensibilità, inclusa angioedema

Sono stati riportati casi di ipersensibilità, inclusi angioedema, in pazienti che assumevano prasugrel, compresi pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità ad altri tienopiridinici.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Sono stati riportati casi di PTT in seguito al trattamento con prasugrel. La PTT è una malattia grave che può portare a esito fatale e richiede un trattamento immediato.

Lattosio

Se al paziente è stata diagnosticata un’intolleranza ad alcuni zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Morfina e altri oppioidi

È stata osservata una riduzione dell’efficacia di prasugrel nei pazienti che assumevano prasugrel in concomitanza con morfina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Non sono stati condotti studi clinici su donne in gravidanza o in allattamento.

Gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti sul corso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale o postnatale. Prasugrel può essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento. Non è noto se prasugrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di prasugrel nel latte materno. Durante l’allattamento al seno, l’uso del medicinale non è raccomandato.

Fertilità. Prasugrel non ha avuto effetti sulla fertilità di maschi e femmine nei ratti alla dose orale di 240 volte superiore alla dose giornaliera raccomandata per l’uomo (espressa in mg/m²).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non è stato stabilito alcun effetto di prasugrel sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti.

Il trattamento con prasugrel inizia con una dose di carico singola da 60 mg. Successivamente, si assume una dose di mantenimento giornaliera da 10 mg. I pazienti con SC / IM con elevazione del tratto ST, sottoposti ad angiografia coronarica entro 48 ore dal ricovero, devono assumere la dose di carico solo al momento della PCI. I pazienti che assumono prasugrel devono inoltre assumere quotidianamente ASA (75–325 mg/die).

Nei pazienti con SC trattati con PCI, l’interruzione prematura della terapia con qualsiasi antiaggregante, incluso prasugrel, può comportare un aumentato rischio di trombosi, infarto del miocardio o morte dovuta alla malattia di base. Si raccomanda di continuare il trattamento fino a 12 mesi, a meno che non sorgano motivi per interrompere prasugrel (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali»).

Il medicinale in questa formulazione non deve essere somministrato a pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Il medicinale in questa formulazione non deve essere somministrato a pazienti con peso corporeo inferiore a 60 kg.

Insufficienza renale.

Non è necessaria alcuna modifica posologica nei pazienti con insufficienza renale, inclusi quelli in stadio terminale di malattia renale. L’esperienza con l’uso di prasugrel nei pazienti con insufficienza ren游戏副本

Reazioni avverse

La sicurezza nei pazienti con sindrome coronarica acuta che hanno subito un'intervento di angioplastica coronarica primaria è stata valutata in uno studio controllato con clopidogrel (TRITON), in cui 6741 pazienti hanno ricevuto prasugrel (dose di carico da 60 mg e dose di mantenimento da 10 mg una volta al giorno) per un periodo medio di 14,5 mesi (5802 pazienti sono stati trattati per oltre 6 mesi, 4136 pazienti per oltre 1 anno). La frequenza di interruzione del farmaco in esame a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per il prasugrel e del 6,3% per il clopidogrel. L'emorragia è stata la reazione avversa più comune per entrambi i farmaci, che ha portato all'interruzione del trattamento (2,5% per il prasugrel e 1,4% per il clopidogrel).

Emorragie

Emorragie non correlate al CABG

La frequenza di emorragie non correlate al CABG è riportata nello studio TRITON (tabella 2). La frequenza di emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, non correlate al CABG, comprese quelle minacciose per la vita e quelle letali, nonché le emorragie minori secondo la classificazione TIMI, è risultata significativamente più elevata nei pazienti trattati con prasugrel rispetto a quelli trattati con clopidogrel, nei pazienti con NSTEMI/UA e nell'intera popolazione con SCA. Nessuna differenza significativa è stata osservata nella popolazione di pazienti con STEMI. Le emorragie gastrointestinali spontanee sono state le più comuni (1,7% nel gruppo prasugrel e 1,3% nel gruppo clopidogrel); il sito più comune di emorragia indotta è stato il sito di puntura arteriosa (incidenza dell'1,3% nel gruppo prasugrel e dell'1,2% nel gruppo clopidogrel).

Tabella 2

Frequenza di complicanze ed emorragie non correlate al CABG (% di pazienti)

a – Casi segnalati, definiti secondo i criteri di classificazione del gruppo di studio TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction).

b – Se necessario, è stata applicata un’altra terapia standard. Negli studi clinici di fase 3, tutti i pazienti assumevano anche ASA secondo il protocollo.

c – Qualsiasi emorragia intracranica o emorragia con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina ≥ 5 g/dl.

d – Emorragie minaccianti la vita: sottogruppo delle emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, che include tra l'altro i tipi di emorragia riportati di seguito. I pazienti possono essere inclusi in più di un gruppo.

e – Emorragia intracranica (ICH).

f – Emorragie con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina ≥ 3 g/dl ma < 5 g/dl.

Nei pazienti di età superiore a 75 anni, la frequenza di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI, non correlate a CABG, è stata la seguente:

Tabella 3

* Studio TRITON in pazienti con SCF sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI.

a 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se peso corporeo <60 kg.

Tabella 4

Pazienti <60 kg. Frequenza di emorragie maggiori e minori secondo la classificazione TIMI, non correlate a CABG

* Studio TRITON in pazienti con SCA sottoposti a PCI.

** Studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI.

a 10 mg di prasugrel; 5 mg di prasugrel se ≥75 anni.

Pazienti con peso corporeo ≥60 kg ed età superiore a 75 anni

Nei pazienti ≥60 kg e di età inferiore a 75 anni, le emorragie maggiori o minori secondo la classificazione TIMI non correlate a CABG sono state del 3,6% con prasugrel e del 2,8% con clopidogrel; l’incidenza di emorragie letali è stata dello 0,2% nel gruppo prasugrel e dello 0,1% nel gruppo clopidogrel.

Emorragie correlate a CABG

Negli studi clinici di fase 3, 437 pazienti sono stati sottoposti a CABG. L’incidenza di emorragie maggiori o minori secondo la classificazione TIMI correlate a CABG in questi pazienti è stata del 14,1% nel gruppo prasugrel e del 4,5% nel gruppo clopidogrel. Il rischio più elevato di emorragia nei pazienti trattati con prasugrel è persistito fino a 7 giorni dopo l’ultima dose del farmaco in studio. Nei pazienti che avevano ricevuto tienopiridini entro 3 giorni prima del CABG, l’incidenza di emorragia maggiore o minore secondo la classificazione TIMI è stata del 26,7% (12 su 45 pazienti) nel gruppo prasugrel, rispetto al 5,0% (3 su 60 pazienti) nel gruppo clopidogrel. Nei pazienti che avevano ricevuto l’ultima dose di tienopiridina da 4 a 7 giorni prima del CABG, l’incidenza si è ridotta al 11,3% (9 su 80 pazienti) nel gruppo prasugrel e al 3,4% (3 su 89 pazienti) nel gruppo clopidogrel.

Nei pazienti che avevano ricevuto l’ultima dose di tienopiridina più di 7 giorni prima del CABG, l’incidenza di emorragie correlate al CABG è stata simile nei gruppi di trattamento.

Emorragie correlate al tempo di somministrazione della dose di carico in pazienti con STEMI

In uno studio clinico su pazienti con STEMI (studio ACCOAST), in cui ai pazienti è stata programmata un’angiografia coronarica entro 2-48 ore dalla randomizzazione, è stata somministrata una dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima dell’angiografia coronarica, seguita da un’ulteriore dose di carico di 30 mg durante la PCI. Questo schema di trattamento ha comportato un rischio aumentato di emorragia peri-procedurale (non correlata a CABG) e non ha mostrato alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che hanno ricevuto una dose di carico di 60 mg durante la PCI (vedere sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’incidenza di emorragie non correlate a CABG a 7 giorni nei pazienti è stata la seguente:

Tabella 5

a Se necessario, è stata applicata una terapia standard aggiuntiva. Negli studi clinici di Fase 3, tutti i pazienti assumevano anche ASA secondo il protocollo.

b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi emorragia clinicamente evidente associata a una riduzione dell'emoglobina ≥ 5 g/dl.

c Emorragie minaccianti la vita — sottogruppo delle emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI, che include tra l'altro i tipi di emorragia riportati di seguito. I pazienti possono essere inclusi in più di un gruppo.

d ECI — emorragia cerebrale intracranica.

e Emorragie con manifestazioni cliniche associate a una riduzione dell'emoglobina di ≥ 3 g/dl ma < 5 g/dl.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Nella Tabella 6 è riportata l'informazione sulle reazioni avverse emorragiche e non emorragiche (studio TRIOTON) oppure su quelle segnalate spontaneamente, classificate per frequenza e per classe di organi e sistemi. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 – < 1/10); non frequente (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 6

Reazioni avverse emorragiche e non emorragiche

Nei pazienti con anamnesi di AIT o ictus, oppure senza, la frequenza di insorgenza di ictus nella fase 3 dello studio clinico è stata la seguente (vedere la sezione «Avvertenze speciali»):

*ICH — emorragia intracranica.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato per la farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 3 anni dalla data di produzione in bulk.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.P. «Kiyvmedpreparat».

Indirizzo del produttore e sede delle sue attività.

Ucraina, 01032, città di Kiev, via Saksaganskogo, 139.