Sagrada®

INSTRUKCJA dot. stosowania leczniczego środka farmaceutycznego SAGRADA® (Sagrada)

Skład:

substancja czynna: prasugrel;

1 tabletka zawiera prasugrelu 10 mg;

substancje pomocnicze: crospowidon (typ A); laktoza, monohydrat; sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy; celuloza mikrokryształowa (E 460); stearyna sacharozy.

Mieszanka do powlekania: Opadry II 32K230012 Orange*.

* Sucha mieszanka do powlekania zawiera: hipomelozę (E 464) (hydroksypropylometylocelulozę); laktozę, monohydrat; dwutlenek tytanu (E 171); triacetynę (E 1518); talk; tlenek żelaza żółty (E 172); tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, o kształcie owalnym z powierzchnią dwuwypukłą, z oznaczeniem „F2” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyjątkiem heparyny. Prasugrel.

Kod ATC B01AC22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Prasugrel jest inhibitorem aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez nieodwracalne wiązanie jego aktywnego metabolitu z receptorami ADP typu P2Y12 na płytkach krwi. Ponieważ płytki krwi uczestniczą w powstawaniu i/lub rozwoju powikłań zakrzepowych w przebiegu choroby miażdżycowej, hamowanie funkcji płytek krwi może prowadzić do zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak śmierć, zawał mięśnia serca lub udar mózgu.

Po dawce ładującej prasugrelu 60 mg inhibicja ADP-indukowanej agregacji płytek krwi występuje po 15 minutach przy stężeniu ADP 5 μM i po 30 minutach przy stężeniu ADP 20 μM. Maksymalne hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi przez prasugrel wynosi 83% przy ADP 5 μM i 79% przy ADP 20 μM. W obu przypadkach co najmniej 50% inhibicji agregacji płytek krwi osiągane jest w ciągu 1 godziny u 89% zdrowych podmiotów i pacjentów ze stabilną miażdżycą. Inhibicja agregacji płytek krwi wywołana przez prasugrel charakteryzuje się niską zmiennością międzypodmiotową (9%) i wewnątrzpodmiotową (12%) zarówno przy użyciu ADP 5 μM, jak i 20 μM. Średnie stacjonarne hamowanie agregacji płytek krwi wynosiło odpowiednio 74% i 69% dla ADP 5 μM i ADP 20 μM i osiągane było po 3–5 dniach od rozpoczęcia dawki utrzymującej prasugrelu 10 mg po wcześniejszej dawce ładującej 60 mg. Ponad 98% podmiotów osiągnęło ≥20% hamowanie agregacji płytek krwi podczas terapii utrzymującej.

Agregacja płytek krwi powoli powraca do wartości wyjściowych po zakończeniu leczenia prasugrelem: w ciągu 7–9 dni po jednorazowym przyjęciu dawki ładującej prasugrelu 60 mg oraz w ciągu 5 dni po przerwaniu dawki utrzymującej w stanie równowagi.

Dane dotyczące zmiany leku

Po 10-dniowym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu raz dziennie, 40 zdrowych ochotników przeszło na leczenie prasugrelem 10 mg raz dziennie, z dawką ładującą 60 mg lub bez niej. Obserwowano podobne lub większe hamowanie agregacji płytek krwi przy stosowaniu prasugrelu. Zmiana z zastosowaniem dawki ładującej prasugrelu 60 mg sprzyja szybszemu i silniejszemu hamowaniu płytek krwi. Po dawce ładującej klopidogrelu (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym) 900 mg, 56 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) otrzymywało przez 14 dni prasugrel 10 mg raz dziennie lub klopidogrel 150 mg raz dziennie, a następnie przyjmowano klopidogrel 150 mg lub prasugrel 10 mg przez kolejne 14 dni. Obserwowano silniejsze hamowanie agregacji płytek krwi u pacjentów, którzy przeszli na prasugrel 10 mg, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel 150 mg. W badaniu z udziałem 276 pacjentów z OZW (ostrym zespołem wieńcowym), u których wykonano interwencję wieńcową (PCI), zmiana z początkowej dawki ładującej 600 mg klopidogrelu lub placebo podawanego przy przyjęciu do szpitala przed angiografią wieńcową na dawkę ładującą prasugrelu 60 mg podawaną podczas interwencji wieńcowej prowadziła do podobnego nasilenia hamowania agregacji płytek krwi w ciągu 72 godzin badania.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Ostry zespół wieńcowy (OZW)

W trójfazowym badaniu TRITON porównywano prasugrel z klopidogrelem stosowanym w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi lekami zgodnie ze standardami leczenia. TRITON to wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane, podwójnie ślepe badanie z równoległymi grupami, w którym wzięło udział 13 608 pacjentów z OZW o umiarkowanym lub wysokim ryzyku wystąpienia niestabilnej dławicy piersiowej (NDP) / zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (ZM bez uniesienia ST) oraz zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (ZM z uniesieniem ST), u których wykonano PCI.

Pacjenci z NDP / ZM bez uniesienia ST w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów lub ZM z uniesieniem ST w okresie od 12 godzin do 14 dni od wystąpienia objawów byli losowani po ocenie anatomii tętnic wieńcowych. Pacjenci z ZM z uniesieniem ST w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów, u których planowano pierwotne PCI, mogli być losowani bez wcześniejszej oceny anatomii tętnic wieńcowych. Dawka ładująca była podawana wszystkim pacjentom w dowolnym czasie między randomizacją a upływem 1 godziny od opuszczenia laboratorium po kateteryzacji.

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do przyjmowania prasugrelu (dawka ładująca 60 mg, następnie 10 mg raz dziennie) lub klopidogrelu (dawka ładująca 300 mg, następnie 75 mg raz dziennie) i leczono przez średni czas 14,5 miesiąca (maksymalnie 15 miesięcy, minimalnie 6 miesięcy). Pacjenci otrzymywali również ASA (75–325 mg raz dziennie). Kryterium wykluczenia była terapia jakimkolwiek tiopyrydyną w ciągu 5 dni przed włączeniem do badania. Inne terapie, takie jak heparyna i inhibitory GPIIb/IIIa, były stosowane według uznania lekarza. Około 40% pacjentów (w każdej z grup leczenia) otrzymywało inhibitory GPIIb/IIIa podczas PCI (brak informacji o typie zastosowanego inhibitora GPIIb/IIIa). Oколо 98% pacjentów (w każdej z grup leczenia) otrzymywało antykoagulanta (heparynę, heparynę o niskiej masie cząsteczkowej, bivalirudynę lub inne środki) bezpośrednio podczas PCI.

Kryterium skuteczności: czas do pierwszego przypadku niezgonnego zawału mięśnia serca (ZM), niezgonnego udaru mózgu lub śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych. Analiza punktu końcowego łącznego w całej populacji pacjentów z OZW (łączonej populacji NDP / ZM bez uniesienia ST i ZM z uniesieniem ST) wykazała istotną statystycznie przewagę prasugrelu nad klopidogrelem w grupie pacjentów z NDP/ZM bez uniesienia ST (p < 0,05).

Cała populacja z OZW

Prasugrel wykazał większą skuteczność niż klopidogrel w zmniejszaniu częstości występowania pierwotnego punktu końcowego łącznego, jak również częstości punktów końcowych wtórnych, w tym trombозy stentu (patrz tabela 1). Korzyści z zastosowania prasugrelu obserwowano już w pierwszych 3 dniach i utrzymywały się do końca badania. Wyższa skuteczność wiązała się ze zwiększoną częstością dużych krwawień (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”). W populacji pacjentów 92% stanowili osoby rasy europejskiej, 26% to kobiety, a 39% to osoby w wieku ≥65 lat. Skuteczność prasugrelu nie zależała od terapii towarzyszącej, w tym heparyny/heparyn o niskiej masie cząsteczkowej, bivalirudyny, doustnych inhibitorów GPIIb/IIIa, leków hipolipidemicznych, beta-blokerów i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Skuteczność prasugrelu nie zależała również od dawki ASA (75–325 mg raz dziennie). W badaniu TRITON nie dopuszczano stosowania doustnych leków przeciwkrzepiących, niebadanych leków przeciwpłytkowych ani niesteroidowych leków przeciwzapalnych (długotrwałe stosowanie). W całej populacji z OZW prasugrel był skojarzony z niższą częstością zgonów sercowo-naczyniowych, niezgonnych ZM i niezgonnych udarów mózgu w porównaniu z klopidogrelem, niezależnie od cech wyjściowych, takich jak wiek, płeć, masa ciała, region geograficzny, stosowanie inhibitorów GPIIb/IIIa oraz typ stentu.

Przewaga była przede wszystkim związana ze znacznym zmniejszeniem liczby przypadków niezgonnego ZM (patrz tabela 1). U pacjentów z cukrzycą obserwowano również istotne zmniejszenie częstości występowania pierwotnego oraz wszystkich wtórnych punktów końcowych łącznych.

Korzyści z terapii prasugrelem są mniej wyraźne u pacjentów w wieku ≥75 lat w porównaniu z pacjentami w wieku <75 lat. Pacjenci w wieku ≥75 lat mieli zwiększone ryzyko krwawień, w tym śmiertelnych (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

U pacjentów w wieku ≥75 lat z cukrzycą, ZM z uniesieniem ST, zwiększonym ryzykiem trombозy stentu lub z nawrotami choroby koronarnej korzyści z zastosowania prasugrelu były bardziej widoczne.

U pacjentów z przejściowym napadem niedokrwiennym lub z udarem niedokrwiennym w wywiadzie, występującym ponad 3 miesiące przed rozpoczęciem terapii prasugrelem, nie zaobserwowano zmniejszenia pierwotnego punktu końcowego łącznego.

Tabela 1

Pacjenci z wynikami w analizie pierwotnej badania TRITON

W całej populacji z zespołem wieńcowym ostry (ZWO) analiza każdej z wtórnych punktów końcowych wykazała istotne korzyści (p < 0,001) prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem. Do nich należą dane dotyczące wystąpienia wyraźnego lub prawdopodobnego trombозu stentu na końcu badania (0,9 % i 1,8 % odpowiednio; współczynnik ryzyka 0,498; CI 0,364, 0,683); zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, przypadków niezakończonych zgonem zawałów serca (ZS) lub potrzeby pilnej rewaskularyzacji naczynia docelowego w ciągu 30 dni (5,9 % i 7,4 % odpowiednio; HR 0,784; CI 0,688, 0,894); wszystkich zgonów, niezakończonych zgonem ZS lub niezakończonych zgonem udarów mózgu do końca badania (10,2 % i 12,1 % odpowiednio; RR [stosunek ryzyka] 0,831; CI 0,751, 0,919); zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem ZS, niezakończonych zgonem udarów mózgu lub ponownej hospitalizacji z powodu epizodu niedokrwienia serca do końca badania (11,7 % i 13,8 % odpowiednio; RR 0,838; CI 0,762, 0,921). Analiza zgonów z dowolnej przyczyny nie wykazała istotnych różnic między prasugrelem a klopidogrelem w całej populacji pacjentów z ZWO (2,76 % i 2,90 % odpowiednio), w populacji pacjentów z NSTEMI/STEMI bez podniesienia odcinka ST (2,58 % i 2,41 % odpowiednio) oraz w populacji pacjentów z STEMI z podniesieniem odcinka ST (3,28 % i 4,31 % odpowiednio).

Stosowanie prasugrelu wiąże się ze zmniejszeniem o 50 % ryzyka wystąpienia trombозu stentu w ciągu 15-miesięcznego okresu obserwacji. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia trombозu stentu podczas stosowania prasugrelu obserwowano zarówno w pierwszych 30 dniach, jak i po tym czasie, zarówno dla stentów metalowych, jak i dla stentów z lekami.

U pacjentów, którzy przeżyli zdarzenia niedokrwienne, przyjmowanie prasugrelu wiązało się ze zmniejszeniem częstości dalszych pierwotnych punktów końcowych (7,8 % dla prasugrelu i 11,9 % dla klopidogrelu).

Chociaż przy stosowaniu prasugrelu zwiększały się krwawienia, analiza połączonego punktu końcowego w postaci zgonu z dowolnej przyczyny, niezakończonego zgonem ZS, niezakończonego zgonem udaru mózgu oraz dużych krwawień niezwiązanych z aortokoronarnym sztucznym przeszczepem (ACVB), według klasyfikacji TIMI (TIMI — Trial of Interventional Myocardial Infarction), wykazała korzyści prasugrelu w porównaniu z klopidogrelem (stosunek ryzyka 0,87, 95 % CI 0,79–0,95, p = 0,004).

W trakcie badania TRITON na każde 1000 pacjentów przyjmujących prasugrela było o 22 pacjentów mniej z zawałem serca i o 5 więcej z dużymi krwawieniami według klasyfikacji TIMI, niezwiązanymi z ACVB, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi klopidogrel.

Wyniki farmakodynamicznego/farmakogenomicznego badania z udziałem 720 pacjentów azjatyckich z chorobą wieńcową (CW) wykazały, że prasugrel osiąga wyższy poziom inhibicji płytek krwi w porównaniu z klopidogrelem i że prasugrel w dawce załadunkowej 60 mg / dawce utrzymaniowej 10 mg jest odpowiednim schematem dawkowania dla podmiotów azjatyckich o masie ciała mniejszej niż 60 kg i wieku poniżej 75 lat (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W trakcie 30-miesięcznego badania (TRILOGY-ACS) u 9326 pacjentów z NSTEMI/STEMI bez podniesienia odcinka ST, którzy otrzymywali leczenie farmakologiczne bez rewaskularyzacji (niezatwierdzone wskazanie), prasugrel istotnie nie zmniejszał częstości połączonego punktu końcowego zgonu sercowo-naczyniowego, ZS lub udaru mózgu w porównaniu z klopidogrelem. Częstość dużych krwawień według klasyfikacji TIMI (w tym krwawień zagrażających życiu, śmiertelnych i wewnątrzczaszkowych) była taka sama u pacjentów przyjmujących prasugrel i klopidogrel. W trakcie badania metodą losowego doboru wybrano pacjentów w wieku powyżej 75 lat lub pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg (N = 3022), którzy przyjmowali 5 mg prasugrelu. Podobnie jak u pacjentów w wieku < 75 lat i o masie ciała ≥ 60 kg, którzy otrzymywali 10 mg prasugrelu, nie stwierdzono żadnej różnicy w częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych między pacjentami przyjmującymi 5 mg prasugrelu a pacjentami przyjmującymi 75 mg klopidogrelu. Częstość dużych krwawień była taka sama u pacjentów przyjmujących 5 mg prasugrelu i u pacjentów przyjmujących 75 mg klopidogrelu. Prasugrel 5 mg wykazywał większy efekt antyagregacyjny niż klopidogrel 75 mg. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku powyżej 75 lat i u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

W 30-dniowym badaniu (ACCOAST) z udziałem 4033 pacjentów z NSTEMI bez podniesienia odcinka ST z podwyższonym poziomem troponiny, którym planowano przeprowadzić koronarografię z późniejszą angioplastyką wieńcową (AW) w ciągu 2–48 godzin po losowaniu, podmioty, które otrzymywały prasugrel w dawce załadunkowej 30 mg średnio 4 godziny przed koronarografią, a następnie dawkę załadunkową 30 mg podczas AW (n = 2037), miały zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia po zabiegu niezwiązanego z ACVB i nie miały dodatkowych korzyści w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali dawkę załadunkową 60 mg podczas AW (n = 1996). W szczególności prasugrel istotnie nie zmniejszał częstości połączonego punktu końcowego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (SS), zawału serca (ZS), udaru mózgu, pilnej rewaskularyzacji lub leczenia inhibitorami glikoproteiny (GP) IIb/IIIa w ciągu 7 dni po losowaniu u podmiotów, którzy otrzymywali prasugrel przed koronarografią, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pełną dawkę załadunkową prasugrelu podczas AW. Stopień osiągnięcia kluczowego celu — bezpieczeństwa w zakresie wszystkich dużych krwawień według klasyfikacji TIMI (ACVB i komplikacje niezwiązane z ACVB) w ciągu 7 dni od momentu losowania wśród wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie — był istotnie wyższy u podmiotów, którzy otrzymywali prasugrel przed koronarografią, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali pełną dawkę załadunkową prasugrelu podczas AW. Dlatego u pacjentów z NSTEMI/STEMI bez podniesienia odcinka ST, u których koronarografię przeprowadza się w ciągu 48 godzin od hospitalizacji, dawkę załadunkową należy podawać podczas AW (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Populacja pediatryczna

W badaniu oceniano stosowanie prasugrelu (n = 171) w porównaniu z placebo (n = 170) u pacjentów w wieku od 2 do 18 lat z anemią sierpowatą w celu zmniejszenia kryzysu wazookluzyjnego w badaniu fazy III. W wyniku badania nie osiągnięto żadnego z pierwotnych ani wtórnych punktów końcowych. Ogólnie rzecz biorąc, nie uzyskano nowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania prasugrelu (jako monoterapii) w tej grupie pacjentów.

Farmakokinetyka.

Prasugrel jest lekiem prodrugowym i szybko metabolizuje się in vivo do metabolitów aktywnych i nieaktywnych. Pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie – czas” (AUC) charakteryzuje się średnią i niską zmiennością w populacji (27 %) i u pojedynczego pacjenta (19 %). Parametry farmakokinetyczne prasugrelu są podobne u zdrowych ochotników, pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego i pacjentów, którzy przeszli AW.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym prasugrel jest szybko wchłaniany i metabolizowany. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmaks) aktywnego metabolitu w osoczu krwi wynosi około 0,5 godziny po podaniu. AUC aktywnego metabolitu wzrasta wprost proporcjonalnie do dawki terapeutycznej leku.

U zdrowych ochotników tłuste i kaloryczne posiłki nie wpływają na AUC aktywnego metabolitu, ale Cmaks zmniejsza się o 49 %, a Tmaks wydłuża się z 0,5 do 1,5 godziny. W trakcie badania TRITON prasugrel podawano niezależnie od przyjmowania posiłków. W związku z tym prasugrel można przyjmować niezależnie od posiłku, jednak przyjmowanie dawki załadunkowej na czczo może zapewnić szybszy początek działania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Wiązanie aktywnego metabolitu prasugrelu z albuminą surowicy ludzkiej wynosi 98 %.

Metabolizm

Prasugrel nie jest wykrywalny w osoczu po podaniu doustnym. Prasugrel jest szybko hydrolizowany w przewodzie pokarmowym do tiolaktonu, który następnie przekształca się w aktywny metabolit głównie przez izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP3A4 i CYP2B6, a w mniejszym stopniu przez izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit przekształca się w dwa nieaktywne metabolity poprzez S-metylowanie lub koniugację z cysteinem.

U zdrowych ochotników, pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego i pacjentów z ZWO przyjmujących prasugrel nie stwierdzono wpływu wariantów genetycznych izoenzymów CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A5 na parametry farmakokinetyczne prasugrelu ani na hamowanie agregacji płytek krwi.

Wydalanie

Około 68 % prasugrelu wydala się z moczem i około 27 % z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów. Okres półtrwania (T1/2) aktywnego metabolitu wynosi około 7,4 godziny (zakres od 2 do 15 godzin).

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Przeprowadzone badanie wykazało, że u zdrowych ochotników w wieku od 20 do 80 lat farmakokinetyka prasugrelu ani hamowanie agregacji płytek krwi nie zależą od wieku pacjentów. AUC aktywnego metabolitu jest o 19 % wyższa u starszych pacjentów (w wieku od 75 lat) w porównaniu z pacjentami do 75 roku życia. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 75 lat z powodu potencjalnego ryzyka krwawienia w tej populacji (patrz sekcje „Ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”). W badaniu z udziałem pacjentów ze stabilnym przebiegiem procesu miażdżycowego wartość AUC aktywnego metabolitu u pacjentów w wieku od 75 lat przyjmujących 5 mg prasugrelu była około dwukrotnie niższa niż u pacjentów w wieku od 65 lat przyjmujących 10 mg prasugrelu, przy czym u pacjentów przyjmujących 5 mg prasugrelu obniżał się jego efekt antyagregacyjny.

Niewydolność wątroby. U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka prasugrelu i jego działanie hamujące agregację płytek krwi są podobne u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby i u zdrowych ochotników. Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu u pacjentów z ciężkim stopniem niewydolności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) nie były badane. Stosowanie prasugrelu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów z terminalną niewydolnością nerek (TNN), nie jest wymagana korekta dawki. Farmakokinetyka prasugrelu i jego działanie hamujące agregację płytek krwi są podobne u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej 30–50 ml/min/1,73 m² powierzchni ciała) i u zdrowych ochotników. Hamowanie agregacji płytek krwi wywołane prasugrelem można również porównać u pacjentów z TNN wymagających przeprowadzenia hemodializy i u zdrowych ochotników, mimo że u pacjentów z TNN Cmaks i AUC aktywnego metabolitu były zmniejszone odpowiednio o 51 % i 42 %.

Masa ciała. AUC aktywnego metabolitu prasugrelu jest o około 30–40 % wyższa u zdrowych ochotników i pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 60 kg. Prasugrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg z powodu potencjalnego ryzyka krwawienia w tej populacji (patrz sekcja „Ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu z udziałem pacjentów ze stabilnym miażdżycą, średnia AUC aktywnego metabolitu u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg przyjmujących 5 mg prasugrelu była o 38 % niższa niż u pacjentów o masie ciała ≥ 60 kg przyjmujących 10 mg prasugrelu, przy czym efekt antyagregacyjny przy dawce 5 mg prasugrelu był analogiczny do efektu przy dawce 10 mg prasugrelu.

Przynależność etniczna. W badaniach klinicznych farmakologicznych AUC aktywnego metabolitu (z uwzględnieniem masy ciała) była o około 19 % wyższa u osób rasy mongolskiej w porównaniu z osobami rasy europejskiej. Nie stwierdzono różnic między osobami chińskimi, japońskimi i koreańskimi. U przedstawicieli rasy negroidalnej i osób pochodzenia latynoamerykańskiego ekspozycja była porównywalna z ekspozycją u osób rasy europejskiej. Korekty dawki z uwzględnieniem przynależności etnicznej nie jest wymagana.

Płeć. U zdrowych ochotników i pacjentów parametry farmakokinetyczne prasugrelu nie różnią się u mężczyzn i kobiet.

Dzieci i młodzież do 18 roku życia. Farmakokinetyka i farmakodynamika prasugrelu u dzieci i młodzieży nie były badane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Prasugrel w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) jest wskazany w profilaktyce powikłań aterotrombotycznych u dorosłych pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym [tj. niestabilna dławica piersiowa (NDP), zawał mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST (ZM bez podniesienia ST) lub zawał mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (ZM z podniesieniem ST)], u których wykonuje się pierwotne lub odroczone wczasywające zabiegi wieńcowe (PCI).

Lek Sagrada® 10 mg stosuje się u dorosłych o masie ciała powyżej 60 kg i w wieku do 75 lat.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Aktywne krwawienie.

Przeszły udar mózgu lub przemijające objawy niedokrwienne (TIA).

Ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Warfaryna. Stosowanie prasugrelu równolegle z pochodnymi kumaryny, oprócz warfaryny, nie było badane. Z uwagi na potencjalnie zwiększony ryzyko krwawienia, warfarynę (lub inne pochodne kumaryny) i prasugrel należy stosować ostrożnie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nieprzeciwwskazane leki przeciwzapalne (NLPZ). Interakcje z NLPZ (długotrwałe stosowanie) nie były badane. Z uwagi na potencjalnie zwiększony ryzyko krwawienia, NLPZ (długotrwałe stosowanie), w tym inhibitory COX-2, i prasugrel należy stosować ostrożnie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Prasugrel można stosować równocześnie z lekami, które są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (w tym statyny), lub z lekami, które są induktorami lub inhibitorami enzymów P450. Prasugrel można również stosować równocześnie z ASA, heparyną, digoksyną i lekami zwiększającymi pH żołądka, w tym inhibitorami pompy protonowej i blokerami receptora H2. Choć interakcje specyficzne nie były badane, w trzeciej fazie badań klinicznych prasugrel stosowano równolegle z heparyną o niskiej cząsteczkowej masie, bivalirudyną i inhibitorami GP IIb/IIIa (brak informacji na temat typu stosowanego inhibitora GP IIb/IIIa) bez dowodów na klinicznie istotne niekorzystne interakcje.

Wpływ innych leków na prasugrel

ASA. Prasugrel należy przyjmować równocześnie z ASA. Choć farmakodynamiczna interakcja z ASA może zwiększać ryzyko krwawienia, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania prasugrelu zostały wykazane u pacjentów przyjmujących prasugrel równolegle z ASA.

Heparyna. Jednorazowe dożylne podanie bolusowe heparyny niefrakcjonowanej (100 j./kg) nie istotnie zmienia opartego na prasugrelu hamowania agregacji płytek. Również prasugrel nie istotnie nie zmienia wpływu heparyny na krzepnięcie. Dlatego oba leki można stosować równocześnie. Jednak jednoczesne stosowanie prasugrelu z heparyną może zwiększać ryzyko krwawienia.

Statyny. Atorwastatyna (80 mg/dobę) nie zmieniała farmakokinetyki prasugrelu ani opartego na prasugrelu hamowania agregacji płytek. Dlatego nie przewiduje się wpływu statyn, które są substratami CYP3A, na farmakokinetykę prasugrelu lub oparte na nim hamowanie agregacji płytek.

Leki zwiększające pH żołądka. Codzienne równoczesne stosowanie ranitydyny (bloker receptora H2) lub lansoprazolu (inhibitor pompy protonowej) nie zmieniało AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszało Cmax odpowiednio o 14% i 29%. W trzeciej fazie badań klinicznych prasugrel stosowano niezależnie od równoczesnego stosowania inhibitora pompy protonowej lub blokera receptora H2. Podanie dawki załadowującej prasugrelu 60 mg bez jednoczesnego stosowania inhibitorów pompy protonowej może zapewnić najszybszy początek działania.

Inhibitory CYP3A. Ketoconazol (400 mg/dobę), selektywny i silny inhibitor CYP3A4 i CYP3A5, nie wpływał na oparte na prasugrelu hamowanie agregacji płytek ani na AUC i Tmax aktywnego metabolitu prasugrelu, ale zmniejszał Cmax o 34–46%. Dlatego inhibitory CYP3A, takie jak leki przeciwgrzybicze pochodne azolu, inhibitory proteazy HIV, klaritromycyna, telitromycyna, werapamil, diltiazem, indynawir, cyprofloksacyna i sok grejpfrutowy, nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Induktory cytochromów P450. Ryfampicyna (600 mg/dobę), silny induktor CYP3A i CYP2B6 oraz induktor CYP2C9, CYP2C19 i CYP2C8, nie istotnie nie zmienia farmakokinetyki prasugrelu. Dlatego znane induktory CYP3A, takie jak ryfampicyna, karbamazepina oraz inne induktory cytochromów P450, nie powinny istotnie wpływać na farmakokinetykę aktywnego metabolitu.

Morfina i inne opioidy. Opóźnienie i osłabienie działania doustnych inhibitorów P2Y12, w tym prasugrelu i jego aktywnego metabolitu, obserwowano u pacjentów z OZW leczonych morfiną. Ta interakcja może być związana z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i może dotyczyć innych opioidów. Znaczenie kliniczne jest nieznane, ale dostępne dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności prasugrelu przy jednoczesnym stosowaniu z morfiną. U pacjentów z OZW, u których konieczne jest podawanie morfiny i szybkie hamowanie P2Y12 jest uznawane za krytyczne, należy rozważyć stosowanie inhibitora P2Y12 podanego dożylne.

Wpływ prasugrelu na inne leki

Digoksyna. Prasugrel nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.

Leki metabolizowane przez CYP2C9. Prasugrel nie hamuje CYP2C9, ponieważ nie wpływał na farmakokinetykę S-warfaryny. Z uwagi na potencjalnie zwiększony ryzyko krwawienia, warfarynę i prasugrel należy stosować ostrożnie (zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki metabolizowane przez CYP2B6. Prasugrel jest słabym inhibitorem CYP2B6. U zdrowych ochotników prasugrel zmniejszał działanie hydroksybutopionu, metabolitu butopionu zależnego od CYP2B6, o 23%. Ten efekt będzie prawdopodobnie stanowił problem kliniczny tylko przy jednoczesnym stosowaniu prasugrelu z lekami, dla których CYP2B6 jest jedyną drogą metaboliczną i które mają wąskie okno terapeutyczne (np. cyklofosfamid, efawirenz).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Ryzyko krwawienia

W badaniach klinicznych III fazy (TRITON) kluczowymi kryteriami wykluczenia były zwiększony ryzyko krwawienia; anemia; trombocytopenia; przewlekłe zmiany wewnątrzczaszkowe w wywiadzie. U pacjentów z ACS, którzy przebyli PCI i stosowali prasugrel w połączeniu z ASA, zaobserwowano zwiększone ryzyko krwawień dużych i małych według klasyfikacji TIMI. W związku z tym stosowanie prasugrelu u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia należy rozważać wyłącznie wtedy, gdy korzyści wynikające z zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym przewyższają ryzyko poważnych krwawień. Dotyczy to następujących grup pacjentów:

• w wieku ≥75 lat (patrz niżej);
• z predyspozycją do krwawienia (np. z powodu niedawnego urazu, niedawnej operacji, niedawnego lub nawracającego krwawienia z przewodu pokarmowego lub aktywnej choroby wrzodowej);
• z masą ciała <60 kg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). U tych pacjentów nie zaleca się dawki utrzymującej 10 mg — należy stosować dawkę utrzymującą 5 mg;
• przyjmujących jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawienia, w tym doustne leki przeciwwijące, klopidogrel, Leki niesteroidowe i leki fibrynolityczne.

U pacjentów z aktywnym krwawieniem, u których konieczne jest odwrócenie działania farmakologicznego prasugrelu, może być wskazane przetaczanie płytek krwi.

Stosowanie prasugrelu u pacjentów w wieku ≥75 lat zazwyczaj nie jest zalecane i należy je stosować z ostrożnością oraz wyłącznie po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, jeśli lekarz uzna, że korzyści wynikające z zapobiegania zdarzeniom niedokrwiennym przeważają nad ryzykiem poważnych krwawień. W badaniach klinicznych III fazy u tej grupie pacjentów zaobserwowano wyższe ryzyko krwawień, w tym krwawień śmiertelnych, w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 75 lat. W razie potrzeby należy stosować niższą dawkę utrzymującą (5 mg) — dawka utrzymująca 10 mg nie jest zalecana (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Doświadczenie terapeutyczne stosowania prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów z TNN, oraz u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby jest ograniczone. Ci pacjenci mogą mieć zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego prasugrel należy stosować u nich z ostrożnością.

Pacjentom należy przekazać informację, że przyjmowanie prasugrelu (w połączeniu z ASA) może wydłużyć czas potrzebny do zatrzymania krwawienia oraz że powinni powiadomić lekarza o wszelkich nietypowych krwawieniach (miejsce lub trwanie).

Ryzyko krwawienia związane z czasem podania dawki załadunkowej u pacjentów z AMI bez uniesienia odcinka ST

W badaniu klinicznym u pacjentów z AMI bez uniesienia odcinka ST (badanie ACCOAST), w którym planowano przeprowadzenie koronarografii w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, dawka załadunkowa prasugrelu podana średnio 4 godziny przed koronarografią zwiększyła ryzyko wystąpienia dużych i małych krwawień okołoproceduralnych w porównaniu z podaniem dawki załadunkowej podczas PCI. W związku z tym u pacjentów z NSTEMI/AMI bez uniesienia odcinka ST, u których koronarografię przeprowadza się w ciągu 48 godzin od przyjęcia, dawkę załadunkową należy podawać podczas PCI (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Chirurgia

Pacjenci powinni informować lekarzy, w tym stomatologa, o stosowaniu prasugrelu, szczególnie w przypadku planowania zabiegów chirurgicznych lub przepisywania nowych leków.

Jeśli pacjent wymaga planowanego zabiegu chirurgicznego i efekt przeciwpłytkowy jest niepożądany, należy przerwać stosowanie prasugrelu 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów poddawanych CABG może dochodzić do zwiększenia częstości (3-krotnie) i nasilenia krwawień w ciągu 7 dni po odstawieniu prasugrelu.

Korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem prasugrelu należy dokładnie ocenić u pacjentów, u których nie ustalono anatomii wieńcowej i istnieje możliwość nagłego CABG.

Podatność na nadwrażliwość, w tym obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano przypadki nadwrażliwości, w tym obrzęku naczynioruchowego, u pacjentów przyjmujących prasugrel, w tym u pacjentów z wcześniejszą reakcją nadwrażliwości na inne tykopyrydyny.

Zwyrodniała purpura trombotyczna (TTP)

Zgłaszano przypadki wystąpienia TTP na tle leczenia prasugrelem. TTP to poważna choroba, która może prowadzić do śmiertelnego skutku i wymaga natychmiastowego leczenia.

Laktoza

Jeśli u pacjenta stwierdzono nietolerancję niektórych cukrów, należy skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Morfina i inne opioidy

Obserwowano obniżenie skuteczności prasugrelu u pacjentów przyjmujących prasugrel w połączeniu z morfiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Nie przeprowadzono badań klinicznych u kobiet w ciąży ani karmiących piersią.

Ciąża. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego negatywnego wpływu na przebieg ciąży, rozwój płodowy lub powielu. Prasugrel można stosować w czasie ciąży wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść dla matki uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy prasugrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały wydzielanie prasugrelu z mlekiem matki. W okresie karmienia piersią stosowanie leku nie jest zalecane.

Plodność. Prasugrel nie wpływa na płodność samców i samic szczurów po doustnym podaniu w dawce 240-krotnie przekraczającej zalecaną dawkę utrzymującą dla człowieka (przeliczoną na mg/m²).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Nie stwierdzono wpływu prasugrelu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli.

Leczenie prasugrelem rozpoczyna się od jednorazowego przyjęcia dawki załadunkowej 60 mg. Następnie codziennie przyjmuje się dawkę utrzymującą 10 mg. Pacjenci z ZSK / OIM z uniesieniem odcinka ST, u których w ciągu 48 godzin od hospitalizacji wykonywana jest koronarografia, powinni przyjmować dawkę załadunkową tylko podczas wykonywania PCI. Pacjenci przyjmujący prasugrel powinni również codziennie przyjmować ASA (75–325 mg na dobę).

U pacjentów z ZSK, u których wykonano PCI, przedwczesne zakończenie terapii jakimikolwiek lekami przeciwpłytkowymi, w tym prasugrelem, może prowadzić do zwiększonego ryzyka trombozy, zawału mięśnia serca lub śmierci z powodu choroby podstawowej. Zaleca się kontynuowanie leczenia do 12 miesięcy, chyba że wystąpią wskazania do odstawienia prasugrelu (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne środki ostrożności”).

Lek w tej dawce nie stosuje się pacjentom powyżej 75. roku życia.

Lek w tej dawce nie stosuje się pacjentom o masie ciała mniejszej niż 60 kg.

Niewydolność nerek.

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z niewydolnością nerek, w tym u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym. Doświadczenie w stosowaniu prasugrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone.

Niewydolność wątroby.

Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby (klasa A i B wg skali Childa-Pugha). Doświadczenie w stosowaniu prasugrelu u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Prasugrel jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Sposób stosowania.

Lek należy przyjmować doustnie, niezależnie od przyjęcia posiłku. Nie wolno łamać tabletek przed zażyciem. Przyjęcie dawki załadunkowej prasugrelu 60 mg na czczo może zapewnić najszybszy początek działania.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania prasugrelu u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy: możliwe wydłużenie czasu krwawienia i powikłania z tym związane.

Leczenie: nie ma informacji na temat odwracalności działania farmakologicznego prasugrelu; jednakże, jeśli konieczne jest pilne skrócenie czasu krwawienia, można przetoczyć masy płytkowe i/lub inne produkty krwi.

Niepożądane działania.

Bezpieczeństwo u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy przeszli PCI, zostało oszacowane w jednym badaniu kontrolowanym klopidogrelem (TRITON), w którym 6741 pacjentów otrzymywało prasugrel (60 mg dawki załadunkowej i 10 mg 1 raz dziennie dawki utrzymania) średnio przez 14,5 miesiąca (5802 pacjentów leczono ponad 6 miesięcy, 4136 pacjentów leczono ponad 1 rok). Częstość odstawienia badanego leku z powodu działań niepożądanych wyniosła 7,2% dla prasugrelu i 6,3% dla klopidogrelu. Krwawienie było najczęstszym niepożądaniem dla obu leków, prowadzącym do przerwania leczenia (2,5% dla prasugrelu i 1,4% dla klopidogrelu).

Krwawienia

Krwawienia niezwiązane z CABG

Częstość krwawień niezwiązanych z CABG przedstawiono w badaniu TRITON (tabela 2). Częstość występowania dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG, w tym krwawień zagrażających życiu i śmiertelnych, oraz małych krwawień według klasyfikacji TIMI była istotnie wyższa u pacjentów leczonych prasugrelem w porównaniu do klopidogrelu u pacjentów z NSTEMI/STEMI oraz w całej populacji z ACS. Istotnej różnicy nie zaobserwowano w populacji pacjentów ze STEMI. Najczęstsze były samoistne krwawienia przewodu pokarmowego (1,7% w grupie prasugrelu i 1,3% w grupie klopidogrelu); najczęściej miejscem spowodowanego krwawienia było miejsce punkcji tętnicy (wskazanie 1,3% w grupie prasugrelu i 1,2% w grupie klopidogrelu).

Tabela 2

Częstość powikłań i krwawień niezwiązanych z CABG (% pacjentów)

a – Przypadki ustalone, zdefiniowane zgodnie z kryteriami klasyfikacji komisji badawczej TIMI dotyczącej trombolizy w zawałach mięśnia sercowego.

b – W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię. W badaniach klinicznych fazy III wszyscy pacjenci zgodnie z protokołem przyjmowali również ASA.

c – Każde krwawienie wewnątrzczaszkowe lub krwawienie z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi hemoglobiny ≥ 5 g/dl.

d – Krwawienia zagrażające życiu — podgrupa dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, obejmująca między innymi typy krwawień wymienione poniżej. Pacjenci mogą być zaliczeni do więcej niż jednej grupy.

e – Krwawienie wewnątrzczaszkowe (KWC).

f – Krwawienia z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi hemoglobiny o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

U pacjentów powyżej 75. roku życia częstość dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG, była następująca:

Tabela 3

* Badanie TRITON u pacjentów z ZSK, którzy przeszli PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którzy nie przeszli PCI.

a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli masa ciała <60 kg.

Tabela 4

Pacjenci <60 kg. Częstotliwość dużych i małych krwawień według klasyfikacji TIMI, niezwiązanych z CABG

* Badanie TRITON u pacjentów z ACS, którzy przeszli PCI.

** Badanie TRILOGY-ACS u pacjentów, którzy nie przeszli PCI.

a 10 mg prasugrelu; 5 mg prasugrelu, jeśli ≥75 lat.

Pacjenci o masie ciała ≥60 kg i w wieku powyżej 75 lat

U pacjentów ≥60 kg i w wieku do 75 lat częstość dużych lub małych krwawień związanych z CABG według klasyfikacji TIMI wynosiła 3,6% po zastosowaniu prasugrelu i 2,8% po zastosowaniu klopidogrelu; częstość śmiertelnych krwawień wynosiła 0,2% w grupie prasugrelu i 0,1% w grupie klopidogrelu.

Krwawienia związane z CABG

W badaniach klinicznych fazy 3 przeprowadzono CABG u 437 pacjentów. Częstość dużych lub małych krwawień związanych z CABG według klasyfikacji TIMI u tych pacjentów wynosiła 14,1% w grupie prasugrelu i 4,5% w grupie klopidogrelu. Wyższe ryzyko wystąpienia krwawień u pacjentów otrzymujących prasugrel utrzymywało się do 7 dni po podaniu ostatniej dawki badanego leku. U pacjentów, którzy otrzymali tiopirydynę w ciągu 3 dni przed CABG, częstość dużych lub małych krwawień według klasyfikacji TIMI wynosiła 26,7% (12 na 45 pacjentów) w grupie prasugrelu w porównaniu do 5,0% (3 na 60 pacjentów) w grupie klopidogrelu. U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tiopirydyny 4–7 dni przed CABG, częstość spadła do 11,3% (9 na 80 pacjentów) w grupie prasugrelu i 3,4% (3 na 89 pacjentów) w grupie klopidogrelu.

U pacjentów, którzy otrzymali ostatnią dawkę tiopirydyny więcej niż 7 dni przed CABG, częstość krwawień związanych z CABG była porównywalna w obu grupach leczenia.

Krwawienia związane z czasem podania dawki załadunkowej u pacjentów z NSTEMI

W badaniu klinicznym u pacjentów z NSTEMI (badanie ACCOAST), w którym pacjentom przepisano koronarografię w ciągu 2–48 godzin od randomizacji, dawkę załadunkową 30 mg podawano średnio 4 godziny przed koronarografią, a następnie dawkę załadunkową 30 mg podczas PCI. Taki schemat leczenia wiązał się z wyższym ryzykiem krwawień okołoproceduralnych (niezwiązanych z CABG) i nie przyniósł żadnych dodatkowych korzyści w porównaniu do pacjentów, którzy otrzymali dawkę załadunkową 60 mg podczas PCI (patrz punkty «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania» oraz «Sposób i dawki stosowania»).

Częstość krwawień niezwiązanych z CABG po 7 dniach u pacjentów była następująca:

Tabela 5

a W razie potrzeby stosowano inną standardową terapię. We wszystkich badaniach klinicznych fazy 3 zgodnie z protokołem wszyscy pacjenci przyjmowali również ASA.

b Dowolne krwawienie wewnątrzczaszkowe lub dowolne klinicznie wyraźne krwawienie związane ze spadkiem stężenia hemoglobiny ≥ 5 g/dl.

c Krwawienia zagrażające życiu — podgrupa dużych krwawień według klasyfikacji TIMI, która obejmuje m.in. typy krwawień wymienione poniżej. Pacjent może być zakwalifikowany do więcej niż jednej grupy.

d KWC — krwawienie wewnątrzczaszkowe.

e Krwawienia z objawami klinicznymi towarzyszącymi spadkowi stężenia hemoglobiny o ≥ 3 g/dl, ale < 5 g/dl.

Tabela zsumowanych działań niepożądanych

W tabeli 6 przedstawiono informacje dotyczące krwawień i innych działań niepożądanych (badanie TRITON) lub zgłoszonych spontanicznie, sklasyfikowanych według częstości występowania i układu narządów. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 6

Działania niepożądane krwawienia i inne

U pacjentów z przeszłością TIA lub udarem, jak i u tych bez nich, częstość wystąpienia udaru w fazie 3 badania klinicznego była następująca (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”):

*IWK — wewnątrzczaszkowe krwotoki.

Zgłaszanie niepożądanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 3 lata od daty produkcji in bulk.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 14 tabletek w blisterze, 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

SPÓŁKA AKCYJNA „Kijówmedpreparat”.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Ukraina, 01032, miasto Kijów, ul. Saksaganskogo 139.